非小细胞肺癌的抗血管生成靶向治疗

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1、非小细胞肺癌的抗血管生成靶向治疗——在共识与争议中的进步与发展非小细胞肺癌的抗血管生成靶向治疗的共识与争议作用机制与疗效共识：抗血管生成是抑制肿瘤生长的重要途径争议：是否为患者带来OS生存获益？治疗时机共识：一线、二线、三线均可以应用争议：是否可以跨线使用获益人群共识：东亚人群获益更多争议：是否有明确的biomarker？用药方式共识：联合化疗可获益争议：单药、靶靶联合、免疫治疗联合是否获益？共识：抗血管生成是抑制肿瘤生长的重要途径争议：是否为患者带来OS生存获益？共识与争议一：作用机制与疗效肿瘤十大特征：诱导血管生成是重要环节之一逃避生长抑制逃避免疫攻击无

2、限的复制能力肿瘤促进的炎症激活浸润和转移基因组不稳定和突变抵抗细胞死亡异常细胞能量持续的增殖信号诱导血管生成HanahanD,WeinbergRA.Cell2011;144:646-674.VEGF-VEGFR传导系统是肿瘤血管生成中主要的信号通路VEGFR1主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控，可激活肿瘤的进展和转移。VEGFR2在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖，迁移，可促进原有血管基础上的有丝分裂，增加血管通透性和生存，在血管发生和血管生成中起首要作用。VEGFR3主要与淋巴管的生成相关。VEGF与VEGFR-2相结合通过激活RAS-RAF-MEK

3、-ERK和PI3K激酶途径，使转录因子激活或降解其mRNA使蛋白失活，从而表达其活性。Anna-KarinOlssonetal.NatureReviewsMolecularCellBiology 7, 359-371 (May2006)以VEGF/VEGFR通路为靶点的药物——贝伐单抗、雷莫芦单抗、尼达尼布已经获得NSCLC适应症卡博替尼Cabozantinib（多靶点）VasudevNS,ReynoldsAR.Angiogenesis(2014)17:471–494抗血管生成药物的各种预期疗效抗血管治疗效果显著，灌注血管明显减少，且肿瘤明显缩小治疗后灌注血

4、管明显减少，肿瘤大小保持稳定治疗后血管无减少，肿瘤稳定或进展全球、亚洲及中国数据：均证实抗血管生成治疗能使晚期NSCLC患者疗效提升，但是PFS疗效的提升更加显著，OS是否获益尚存在争议2014年前，除贝伐单抗外，其他的抗血管生成药物3期研究大都遭遇失败，在部分研究中，达到次要终点PFS，而未达到主要终点OS抗血管生成药物在NSCLC治疗探索中的失败研究研究药物治疗组对照组主要终点是否达到延长PFS延长OS联合化疗一线治疗ESCAPE1索拉非尼Sora+CPCPOS否否否BR242西地尼布Ced+CPCPOS否否否联合化疗二线治疗ZODIAC3凡德他尼Van

5、+DocDocPFS是是否ZEAL4凡德他尼Van+PemPemPFS否否否Afilbercept5阿柏昔普Afil+DocDocOS否是否二线单药治疗ZEST6凡德他尼VanEPFS否否否ZEPHYR7凡德他尼VANBSCOS否是否三线单药治疗MISSION8索拉非尼SorBSCOS否是否1.JClinOncol.2010Apr10;28(11):1835-42;2.Clin.Oncol.28,49–55(2010);3.ESMO),2009,Abstract;4.ESMO,2009,AbstractO-9004;5.JClinOncol.2012Oct1

6、0;30(29):3640-7;6.ESMO,2009,AbstractO-9005;7.ClinOncol2012Apr1;30(10):1114-218..JThoracOncol.2015;10:1745–1753治疗线数越前移，对OS的把握度越低，后续治疗可能干扰OS的相关因素越多抗血管生成药物在NSCLC获得成功的3期研究——OS与PFS均显著延长贝伐单抗一线治疗贝伐单抗一线治疗雷莫芦单抗二线治疗尼达尼布二线治疗JournalofThoracicOncology,inPress结论：1.以上研究中除雷莫芦单抗将鳞癌患者纳入研究外，其它研究均以非鳞癌

7、患者为研究对象2.抗血管生成靶向药物联合化疗的成功可能性高于单药治疗即使已经上市的抗血管生成药物，也并非所有3期研究均有OS获益贝伐单抗尼达尼布贝伐单抗的AVAiL研究与LUME-Lung2研究均未显著延长患者的OSJournalofThoracicOncology,inPress结论：吉西他滨或培美曲塞这类化疗药物，在NSCLC治疗的临床获益显著，可能影响到联合抗血管生成药物组的疗效提高空间。国产药物相关研究：抗血管生成药物在NSCLC的探索研究药物开发公司主要研究者已完成研究是否达到研究终点重组人血管内皮抑制素先声制药孙燕院士I期/II期/III期是安罗

8、替尼正大天晴韩宝惠教授I期/II期是阿帕替尼恒瑞医药