固体脂质纳米粒在提高长春西丁口服生物利用度的应用研究

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1、固体脂质纳米粒在提高长春西丁口服生物利用度的应用研究摘要：目的：以单硬脂酸甘油脂为载体，采用超声溶解蜉L化技术制备具有狭窄粒径分布的长春西丁纳米分散制剂。方法：采用超声溶解蜉L化技术制备出纳米粒，操作在50摄氏度下进行以增加脂质的载药能力。分别对长春西丁固体脂质纳米粒的平均粒径分布、平均小滴分布、载药量、包封率、zeta电位、长期物理稳定性进行了细致的研究。利用透析袋对两种长春西丁固体脂质纳米粒的体外释药进行研究。药动学研究采用小白鼠进行操作，分别给小白鼠以10mg/kg口服不同剂型的长春西丁制剂，结果发现长春西丁固

2、体脂质纳米粒的相对生物利用度明显高于长春西丁溶液。表面活性剂的比例对长春西丁固体脂质纳米粒的口服吸收有显著的影响。我们对长春四丁固体脂质纳米粒的口服吸收机制进行了讨论。结果：利用固体脂质纳米粒能显著提高长春西丁的吸收。结论：固体脂质纳米粒可以提高水难溶药物的口服生物利用度。1.背景介绍：研究报道⑴，相对于传统的聚合纳米粒，固体脂质纳米粒是一种新型的药物给药系统。I古I体脂质纳米粒比聚合纳米粒有一个明显的优点，那就是：固体脂质纳米粒的脂质骨架采用生理和容性的脂质材料，这种脂质材料降低了急性和慢性毒性的可能⑵。在室温下，

3、固体脂质纳米粒以固体状态存在卩7〕。固体脂质纳米粒集聚和纳米粒、乳剂、脂质体的优点于一身⑸。采用高压乳匀技术可以对固体脂质纳米粒进行大规模生产⑹。像微乳和脂质体一样，固体脂质纳米粒具有低毒性的优点；和聚合纳米粒相似，固体脂质纳米粒由于具有脂质骨架而能持续释放药物。另外，固体脂质纳米粒经胃肠道给药还有很好的组织靶向性作用〔7〜叽溶剂蒸发法制备固体脂质纳米粒依靠水不溶性溶剂，在水中快速形成水包油乳剂，由于有机溶剂从小滴到连续相的扩散，溶解在有机溶剂中的药物迅速固化而成纳米粒。但是，溶剂蒸发法制备的固体脂质纳米粒时常粒径大

4、并且分布范围宽。本文的研究目的就在于用单硬脂酸甘油脂和不同的乳化剂采用超声溶解技术去研究溶剂蒸发法制备粒径分布范围窄并且小于1OOnm的载药固休脂质纳米粒的可行性。长春西丁［⑴的化学结构如图1所示，它因具有提高脑循环和新陈代谢的作用而被用来治疗各种类型的脑血管循环紊乱疾病。比如：脑梗死、脑出血后遗症、脑动脉硕化等。由于它水溶性差和首过效应，口服吸收后生物利用度很低，临床应用很受限制。因此，解决它水难溶的问题提高口服生物利用度就变得非常必要。制备具有高度口服吸收的长春西丁口服制剂是非常有意义的。本研究采用超声溶解■乳化

5、技术成功制备出长春西丁固体脂质纳米粒，并口对它的物化性质进行了研究。采用透析带对长春西丁固体脂质纳米粒和长春西丁水溶液的体外释放进行对比，通过研究长春四丁固体脂质纳米粒的口服生物利用度证明固体脂质纳米粒能够提高水难溶性药物的口服生物利用度。另外，本论文对表面活性剂对长春西丁口服吸收的影响进行了研究，并且对长春西丁的吸收行为和吸收机制进行了讨论。2.材料和方法2.1仪器与释药长春西丁（东北制药公司，中国沈阳），单硬脂酸廿油脂（长沙试剂公司，中国湖南），大豆磷脂（上海太伟制药公司，中国上海），聚氧乙烯萬麻油（BASF公司

6、，德国），土温80（沈阳化学试剂工厂，中国沈阳），二氯甲烷（沈阳化学试剂工厂，中国沈阳)。其它化学药品均为分析纯，应用前没有进一步纯化。2.2长春西丁固体脂质纳米粒的制备长春西丁固体脂质纳米粒的制备采用超声溶解蜉L化法。称取处方量的长春西丁和单硬脂酸甘油脂，用少量二氯甲烷溶解，加热至50摄氏度作为油相。乳化剂采用大豆磷脂和土温80或者采用大豆磷脂和聚氧乙烯匏麻油，50摄氏度在磁力搅拌下均匀分散在10ml蒸憾水中，分散均匀后作为水相。当油相中的二氯甲烷蒸发殆尽的时候，将水和逐滴加入50摄氏度的油和中，磁力搅拌十分钟，得

7、到粗乳。除乳用高强度探头超声仪在0摄氏度水浴中以600w超声5分钟，分散液立即分散在大量蒸憾水中，之后磁力搅拌驱除残留溶剂。当二氯甲烷几乎彻底蒸发后，长春西丁固体脂质纳米粒混悬液过0.45微米滤膜以除去超声过程屮引入的杂质。之后4摄氏度储存。O:CH.Fig.1.Thestructureofvinjx)cetinc.表1制剂各组分的组成IngredientSLNASLNBSLNCSLNDSLNESLNFVIN0」0」0.10」0」0.1GMS3.03.03.03.03.03.0Tween802.01.51.0Poly

8、oxyethylene2.01.51.0hydrogenatedcastoroilSoyalecithin2.02.02.02.02.02.0DichloromethaneTraceTraceTraceTraceTraceTraceWater92.993.493.992.993.493.92.3载药量和包封率取lml长春西丁固体脂质纳米粒，id