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1、氧化应激与癌症治疗日本医学介绍2006年第27卷第12期氧化应激与癌症治疗成人每天约消耗500L的氧用来进行大量的ATP代谢维持生命.为了产生能量,体内摄入氧要有百分之几转变成平时不能被完全还原的活性氧和自由基.这些活性物质可与血中蛋白,体内的巯基或核酸等各种机体成分发生反应,在发挥生理功能的同时也有病理作用.活性氧和很多自由基可被体内的抗氧化防御系统巧妙地清除,故通常不会大量聚积.但是,在各种疾病状态下,这些活性氧和自由基就会避开防御系统缓慢地在机体内蓄积而引起机体损伤.蛋白质,糖及脂质等的氧化损伤如果较轻可修复再生.但是,基因的氧化变性和基因变异一旦蓄积
2、就会使机体的稳态发生紊乱.目前研究发现,在癌变与抑癌过程中,活性氧与自由基均发挥着重要作用.一直以来,人们都比较重视正常细胞和癌细胞的差异与氧的关系.在癌细胞和癌组织中ATP产生依赖于需氧的线粒体,同时也有很大部分依赖于无氧糖酵解.事实上,癌细胞和癌组织主要在氧浓度低的机体内环境下生存,这与细胞内pH值偏酸性相一致.而且,癌细胞比正常细胞的抗氧化防御系统脆弱,抗癌剂在机体局部多可产生活性氧和自由基并大量聚集于癌组织局部,这就更容易攻击癌细胞而发挥抗癌作用.增殖能力强的癌细胞其糖代谢系统和线粒体也发达.在任何环境下都能产生能量而且维持于较高状态.大多数抗癌剂主
3、要作用于线粒体引起西川学等其功能损伤从而发挥抗肿瘤作用.另外,以前用于癌症治疗的放射线疗法在于通过物理作用产生?OH和0:一而杀死细胞.通过旋转照射等方法可在癌组织内选择性地产生大量活性氧.最近还发明了通过增加氧分压的化学方法来增加敏感性的疗法.本文对癌治疗中氧化应激的作用作一概述.一,抗癌剂与氧化应激大多数癌细胞过了某一时期就将快速分裂而生长.因此,很多抗癌剂都是针对选择性杀伤快速生长的细胞而设计的.已有报道指出,癌治疗中最有效的现代化学疗法,是第一次世界大战期间使用的芥子气,其长期毒性之一就是对骨髓的抑制.目前,对于癌治疗来说,最多应用的化疗药都是联合用
4、药.作为抗癌剂,虽有长春新碱(vincristin)等植物的生物碱,放线菌素(actinomycin)等抗生素天然毒索,最近又人工合成了许多抗癌药,如环磷酰胺,亚硝基脲类及顺铂等有机金属化合物.这些药物几乎都是通过与DNA结合造成细胞不可修复的损伤而达到治疗癌症效果.还有阻断DNA及前体合成的代谢性拮抗剂.这些化合物的细胞毒性是化学疗法杀死癌细胞的基础.以DNA为靶点的抗癌剂在发挥作用时多会发生氧化应激.这些抗癌剂可在癌局部产生大量活性氧和自由基从而攻击癌细胞发挥抗癌内抗氧化物质容易被氧化.另外,抗氧化物质二甲胺四环素(minocycline)导致的诱导型一
5、氧化氮合酶(NOS2)和通过小胶质细胞的活化抑制,可对ALS模型小鼠的细胞损伤有保护作用.此外,细胞内氧化应激场所线粒体膜上产生的过氧化物,可调控线粒体内MnSOD和线粒体外,细胞质内的Cu/ZnSOD的相互作用,从而可使细胞免受氧化应激损伤.但是,变异的SOD蛋白质可能不能充分调控,由于氧化应激作用引起细胞毒性,因为Zn缺失型Cu/ZnSOD和从正常SOD缺失Zn发生了同样的现象.所以由于环境因子和危险遗传因子,即使来自正常Cu/zTlsOD很少,但若有Zn缺失时,则孤发性ALS也和遗传性ALS一样通过氧化应激机制而发病.秦丽娟译薛一雷审校日本医学介绍2O
6、O6年第27卷第l2期作用.但是,此时产生的大量活性氧族引起的是非特异性氧化损伤,因此不仅癌细胞,连正常组织也会因为强氧化应激而受损.在增殖力较强的癌细胞中糖分解系统和线粒体均发达,能量产生也多.有报道指出,有些抗癌剂是通过损伤线粒体而起到抗癌作用.线粒体的电子传递链一旦受损就会泄漏电子,氧分子会因为得到一个电子而还原成0一.因此,在线粒体产生的活性氧族可增强抗癌剂的细胞毒性.二,抗癌剂的作用有代表性的抗癌剂包括:与DNA结合而阻断其复制的烷化剂,阻断DNA合成所必需前身物质的代谢性拈抗剂,直接阻断DNA合成的抗癌性抗生素,损伤细胞分裂所必需的微小管的植物生
7、物碱,破坏DNA双螺旋结构的拓扑异构酶阻断剂等.另外也有细胞因子,激素及类固醇等用于化学疗法.大部分抗癌剂最终都是以阻断DNA复制和细胞分裂来发挥作用.反复无序的细胞分裂是肿瘤细胞的特点,抗癌剂就是通过抑制其分裂来抑制肿瘤的增殖.很多抗癌剂都是既阻断DNA复制同时也抑制细胞分裂,但抗癌剂不仅能阻断细胞分裂,也能引起各种各样的细胞功能障碍.例如,核DNA是通过修复染色体结构来更好的发挥保护作用,不具有组蛋白的哺乳类线粒体DNA则完全和裸体的一样,其氧化应激能力很弱.综上所述,线粒体是产生活性氧族的主要场所,线粒体一旦损害,就会阻断电子传递链而产生大量活性氧.另
8、方面,很多抗癌剂的抗癌作用与活性氧有关.因此,由于抗
