神经源性肺水肿

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1、神经源性肺水肿(neurogenicpulmonaryedema，NPE)，由Nothnagel[1]于1874年首次报道，是指患者并无原发心、肺、肾疾病，而是由各种中枢神经系统疾病所致的颅内压增高引发急性肺水肿，故又称为中枢性肺水肿。引起NPE的原因众多，如颅脑损伤、脑炎、脑出血等。临床表现起病急，早期出现呼吸困难，伴有大量血性泡沫痰，两肺湿罗音及血压升高。病程进展迅速，治疗困难，病死率高。1发病机制NPE的发病机制尚未完全明确，但目前有血流动力学说、肺毛细血管渗透性学说和冲击伤学说三种。但较为公认是前两种

2、。1.1血流动力学说该学说认为血液在体内转移是主要的。中枢神经系统损伤后颅内压急剧升高，脑血流量减少，造成下丘脑功能紊乱，解除了对视前核水平和下丘脑尾部“水肿中枢”的抑制，引起交感神经系统兴奋，释放大量儿茶酚胺，使周围血管强烈收缩，血流阻力加大，大量血液由阻力较高的体循环转至阻力较低的肺循环，引起肺静脉高压，肺毛细血管压随之升高，跨肺毛细血管Starling力不平衡，液体由血管渗入至肺间质和肺泡内，最终形成急性肺水肿。NPE的发生机制主要是肺循环超载和肺血管收缩[2]。本学说的核心在于：延髓是NPE发生的关键

3、神经中枢，交感神经的激发是产生肺高压及肺水肿的基本因素，而肺高压是NPE发生的重要机制。通过给予交感神经阻断剂和肾上腺素α受体阻断剂均可以降低或避免NPE的发生进一步验证了此学说。1.2肺毛细血管渗透性学说该学说的依据是NPE患者和动物模型中肺水肿液富含蛋白质，而这一现象是无法用血流动力学说来解释的。表明血管通透性增加在NPE发生中扮演主要角色，但是机理不完全清楚。但该学说也认为在NPE的发生过程中交感神经系统起介导作用，在NPE发生过程中,一般认为α1受体介导了肺血管通透性增加。肺血管上的α1受体与激动剂结

4、合以后，一方面介导肺血管收缩，引起肺血管液体静压升高，增加血管滤过压，另一方面引起肺血管内皮细胞内Ca2+浓度增加，作用于细胞骨架的收缩成份，引起细胞收缩，细胞连接间隙扩大。同时通过一系列的病理生理变化，对细胞膜造成损伤，导致内皮细胞连接松弛和脱落，从而引起肺毛细胞管通透性增加。同时肺组织释放内啡肽、组胺、缓激肽等物质均能增加毛细血管通透性。1.31975年，Theodore等提出了著名的冲击伤理论(blasttheory)[3]，认为中枢神经系统损伤后，机体发生过度应激，交感神经过度兴奋引起儿茶酚胺物质大量

5、释放是导致NPE的重要原因。但是，随着实验和临床研究的进一步深入，人们发现，血流动力学说不能完全解释NPE的发生机制，如：在人体和动物模型中，有时NPE的发生不伴有左心房或周围血压的升高，而且肺毛细血管楔压的升高也不足以导致NPE。1.4其它有人认为肺血管微栓塞及血小板聚集会造成血管内血液凝固性增加，使肺毛细血管的通透性增加引发NPE[4]。还有学者认为NPE的发生能与淋巴管循环障碍有关，组织间隙和肺泡间充满淋巴液。由于淋巴管收缩或滤过增加，超过了淋巴系统的代偿能力，导致NPE的发生。总之，NPE的发生可能不

6、是单一因素，而是一个复杂的病理生理过程，是中枢神经系统损伤后神经、体液、生物活性因子等多因素综合改变的结果。如将上述多种学说有机地结合起来，可以概括为：中枢神经系统损伤后，交感神经过度兴奋，引起全身血管收缩，机体血流动力学急剧变化，使大量液体潴留在肺组织，形成肺水肿，同时血流动力变化冲击肺毛细血管内皮，使其破坏，导致通透性增加，并且这种改变在正常肺循环压力下依然存在，并受压力变化影响更大。2与NPE发生相关的几种生物活性物质NPE与内皮素-1、一氧化氮、Ca2+、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、组胺等物质关系

7、密切相关。2.1内皮素-1内皮素具有强烈收缩血管作用的活性物质，它有4个具有代表性的多肽，其中以内皮素-1的活性最强。研究发现，内皮素-1与NPE的发生关系密切。NPE患者血浆中的内皮素-1水平远远高于正常人以及单纯的脑损伤患者[5]。Poulat等给大鼠脊髓鞘内注射内皮素-1后即可引起肺水肿的急性发作。内皮素-1引起NPE发生的机制可能是:①正常情况下，肺对血浆中的内皮素-1具有很强的清除能力，以确保肺循环的低阻力状态;②但是在颅脑损伤后，因为肺内皮细胞和非内皮细胞合成内皮素-1增加;③肺对内皮素-1灭活减

8、少，导致肺组织和血浆中的内皮素-1水平大量升高;④增加的内皮素-1使肺血管内皮和平滑肌收缩，造成血流动力学的改变和肺高压形成;⑤同时内皮素-1引起炎症反应，大量的白细胞在肺间质浸润、坏死、崩解，释放蛋白酶类、氧自由基、磷脂酶A2等活性物质，破坏血管壁，肺毛细血管渗透性增加;⑥此外，内皮素-1也可直接激活细胞膜上的磷脂酶A2，加速花生四烯酸代谢，产生大量自由基，使细胞膜通透性增加;内皮素-1还可促进多