β受体阻滞剂在心律失常治疗中的应用课件

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1、受体阻滞剂在心律失常治疗中的应用北京大学人民医院“……自200年前发现洋地黄以来，-受体阻滞剂是药物防治心脏疾病最伟大的突破……”临床第一个-受体阻滞剂Pronethalol于1962年问世，对心绞痛有效，因在动物体表现的副作用而未被推广，但其发明者JamesWBlack1988年因提出-受体阻滞剂的概念而获诺贝尔医学奖受体阻滞剂治疗心律失常的机制b受体阻滞剂对心血管病的治疗，包括降压、抗心肌缺血、抗心律失常的多重作用，降低了多种严重疾病（AMI，心衰）的心血管事件，降低猝死和死亡率。受体阻滞剂治疗心律失常的机制近年来，b受体阻滞剂在治疗心律失

2、常的作用受到极大重视。CAST试验结果使I类药物应用受到质疑，其亚组分析显示了b受体阻滞剂的优越，涌现出性能更佳的b受体阻滞剂。交感神经的激活对心衰患者猝死及急诊心律失常都很重要，阻断其不利作用后，对心脏多种不利情况有治疗和逆转作用。因此，作用谱广，致心律失常作用小的b受体阻滞剂已成为理想的一类抗心律失常药物。受体阻滞剂治疗心律失常的机制自主神经(交感及迷走神经)通过神经末稍释放神经递质,作用于相应受体，进而调节细胞膜离子通道的通透性，改变细胞内外的离子分布，影响动作电位的时程和幅度心脏的受体是参与心脏功能活动最重要的受体，其亚型1和2受体共存于心肌组

3、织中，其中1受体占75%，遍布整个心脏，2受体占25%，主要存在于心室和心房,心房中在窦房结的密度比右心房高出2.5倍，这决定了2受体更多地参与心率和心律的调节受体阻滞剂治疗心律失常的机制1及2受体作用的比较1受体2受体心脏兴奋(正性变时、变力)骨骼肌血管扩张肠管抑制支气管扩张脂肪分解糖酵解受体阻滞剂治疗心律失常的机制器官主要受体生理学效应心肌窦房结房室结心房心室1>2(75:25)1111心率加快传导加快收缩力增强,传导加快收缩力增强,传导加快,自律性提高支气管平滑肌2支气管扩张冠状动脉血管收缩1血管扩张脑血管血管收缩腹

4、腔内脏血管血管收缩血管扩张肾上腺素能受体亚型的分布与效应受体阻滞剂治疗心律失常的机制1、受体阻滞剂抗心律失常作用机制1）阻滞受体主要甚至唯一电生理：抑制兴奋性、传导性预防缺血：降低自律性、抑折返机制2）膜稳定作用局部麻醉奎尼丁样作用：抑制兴奋性延长不应期延迟传导3）特殊药理作用1选择性：内在拟交感作用（似乎不是抗心律失常作用）受体阻滞剂治疗心律失常的机制Gs腺苷酸环化酶+PacemakerChannel(HCN4)OutInATPcAMP激动剂NacAMP-受体2、受体激动后对离子通道的作用受体和起搏通道（Na+）受体阻滞剂治疗心

5、律失常的机制受体和Ca2+通道Gs腺苷酸环化酶+L-型Ca2+通道Ca2+外膜内膜ATPcAMPPKA++-受体激动剂受体阻滞剂治疗心律失常的机制受体和K＋通道Gs腺苷酸环化酶+IKS通道(KCNQ1+KCNE1)外膜内膜ATPcAMPPKA+-受体激动剂K+受体阻滞剂治疗心律失常的机制(+)(+)(+)其他作用G蛋白cAMP(+)K+Ca2+β－ARCa2+Na+β－AR激动剂儿茶酚胺蛋白激酶A受体阻滞剂治疗心律失常的机制受体被激动后与G蛋白耦联，激活腺苷酸环化酶，促进cAMP生成，cAMP增加后，使蛋白激酶A磷酸化K+外流↑Na

6、+内流↑Ca++内流↑交感激活对心室肌动作电位的影响受体阻滞剂治疗心律失常的机制心室肌膜电位(mV)0-50200msec钙电流增加钾通道更快激活钠通道内流增多促进细胞外钙内流及肌浆网内钙释放，可使动作电位2相缩短促进细胞外钠离子快速内流，加快0相除极速率促进细胞内钾离子外流，增加了其他离子流的跨膜流动：If(起搏电流)β－AR阻滞剂(-)(-)其他作用G蛋白cAMP(-)K+Ca2+β－ARCa2+Na+β－AR激动剂儿茶酚胺蛋白激酶A(-)(-)β－AR阻滞剂阻断了β－AR激动剂对信号转导通路及离子通道的作用Na+内流↓K+外流↓Ca++内流↓↓↓受体

7、阻滞剂治疗心律失常的机制类似IV类药类似I类药类似III类药受体阻滞剂治疗心律失常的机制受体阻滞剂通过竞争性抑制与受体结合的儿茶酚胺起作用窦房结自律性下降（大剂量时正常者下降，病窦者更显著）传导时间延长房室结前向传导减慢有效不应期延长心房组织不同药物作用不同心室肌对心室有效不应期不同：或延长，或不变，或缩短（对QT间期大多延长，但使QTc缩短）旁路对旁路前向和逆向传导的不应期和传导时间不影响3、受体阻滞剂对不同心肌组织的电生理作用受体阻滞剂治疗心律失常的机制阻断b受体几乎是其唯一的抗心律失常直接机制，作用强弱受到心脏不同部位肾上腺素能受体分布多少的影

8、响，因此对交感神经末梢分布丰富的窦房结