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1、药物代谢Drugmetabolism本章要求掌握药物代谢的主要途径、部位熟悉主要药物代谢酶—混合功能氧化酶的性质和代谢条件熟悉影响药物代谢的因素了解运用药物代谢酶性质进行制剂设计的方法Introduction1.概念：DrugmetabolismBiotransformation氯丙嗪体内主要代谢途径异烟肼体内主要代谢途径Drugmetabolismandeffect失活(pharmacologicaldeactivation)或降低活化(pharmacologicalactivation)或增强产生毒性代谢物(toxication)或作用
2、改变一般极性增高，水溶性增加，有利于排出体外糖尿病糖尿病是一种遗传倾向的慢性代谢性紊乱性疾病，主要因胰岛素分泌绝对或相对不足所引起的碳水化合物、脂肪、蛋白质、水及电解质的代谢紊乱。临床表现：糖耐量降低、高血压、糖尿、多尿、多饮、多食、消瘦痛风痛风是与遗传有关的嘌呤代谢紊乱所引起的疾病。痛风的发病原因是血液中的尿酸浓度过高，形成尿酸结晶沉积在组织中。痛风的标志是高尿酸血症。肝脏的功能：（1）代谢功能（2）胆汁生成和排泄功能（3）解毒作用（4）血液凝固功能（5）免疫功能（6）其他功能DrugMetabolismEnzymeandSite肝细胞内
3、质网（endoplasmicreticulum)：（1）粗面内质网：蛋白质合成（2）滑面内质网：肝微粒体(microsome)糖原合成与分解脂肪代谢激素代谢药物代谢胆汁合成DrugMetabolismSiteDrugMetabolismenzyme肝微粒体酶系统与细胞色素P450肝微粒体（microsome）是肝组织匀浆除去细胞核、线粒体后经超速离心沉淀下来的细胞内质网囊泡碎片，属亚细胞成分。几乎所有药物的Ⅰ相反应及Ⅱ相中的葡萄糖醛酸结合、甲基化等药物代谢酶都存在于肝细胞的微粒体中。非微粒体酶系其他部位：胃肠道：CYP450(CYP4503
4、A4在人类小肠壁中有较高水平的表达)、葡萄糖醛酸转移酶、磺基转移酶、N-乙酰基转移酶、谷胱甘肽S-转移酶、酯酶、环氧化物水解酶及乙醇脱氢酶。另外少数代谢反应亦可在血浆、肺、肾、鼻粘膜、脑和其他组织中进行。DrugMetabolismSite微粒体混合功能氧化酶系统（Mixed-functionoxidases,MFOs）:CYP450、CYP450reductase、黄素蛋白、NADPH等DrugMetabolismenzymeCYP催化反应所需辅因子I:线粒体和细菌中II:真核生物内质网中CYPsCPRFAD+FMNNADPH+H+NAD
5、P+R+O2RO++H2OCPR:NADPH-氧化还原酶CYPsCPRFAD或FMNNADPH+H+NADP+R+O2RO++H2O铁氧还蛋白黄素衍生物:黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)黄素单核苷酸(FMN)作为辅酶以烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP)辅酶CYP催化反应所需辅因子FMN和FAD的分子结构NAD+和NADP+的分子结构DrugMetabolismenzymeCYP450：在激活底物与氧结合过程起关键作用CYP450催化羟基化反应：CYP450NADP++H2O+ROHNADPH+H++O2+RHC
6、ATALYTICCYCLEOFCYP450SSSSSSCYP450的命名：目前其成员已发现600多种，分为132个族，根据其氨基酸序列，以及底物专一性和可诱导性，各种同工酶可被分为不同的家族：40%以上相同序列为一族，1，2，3;55%以上相同序列为一亚族，A,B,C,D,E。CYP2D62:家族D:亚家族6:单酶对于外源性物质代谢有重要意义:CYP1、CYP2和CYP3三个族。其中包括一些主要的药物代谢酶如CYP2E1，2C19，2C9，2D6，3A4等，3A4是人体中分布最广的CYP450，2D6和2C19与代谢多态性有关。Cytoch
7、romeP450genefamiliesCYP450Human17Plants22Insects3Fungi11Yeasts2Nematodes3Bacteria18Molluscs123CYPs结构三维结构高度保守不同种属间CYPs的序列差异大,但其三维结构高度保守人类CYP2C9与细菌CYP450BM3晶体结构的重叠图人类CYP3A4晶体结构Williamsetal.SCIENCE2004:305(30),683-6.24人类细胞色素P450家族目前已证实的人CYP家族:CYP1-5,7,8,11,17,19,21,24,26,27,3
8、9,46,51功能:CYP1,2A,2B,2C,2D,2E,3外来物代谢CYP2G1,7,8B1,11,17,19,21,27A1,46,51内源性类固醇激素的代谢CYP2J2,
