左旋多巴的生产

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1、左旋多巴多巴的工业化生产研究                         摘要：左旋多巴是生物体内一种重要的生物活性物质，是从L-酪氨酸到儿茶酚或黑色素的生化代谢途径过程中的重要中间产物，它是治疗帕金森病的有效药物。本文综述了左旋多巴的三种生产方式，即化学合成法、从植物中提取、微生物酶转化，以及左旋多巴的提取，其中利用微生物的酪氨酸分解酶以邻苯二酚、丙酮酸和氨为底物合成L-DOPA被证明是一种最经济且最有前途的方法。在左旋多巴的提取中，向其反应体系中加入晶种使多巴从反应体系中析出，除去菌体和杂质，再进行重结晶可得到纯度较高的多巴是一种很好的方法。关键词：左旋多巴酪

2、氨酸酚解酶微生物酶重结晶 1 前言1.1 帕金森病简介帕金森病（Parkinson'sdisease）又称"震颤麻痹"、巴金森氏症或柏金逊症，多在60岁以后发病。主要表现为患者动作缓慢，手脚或身体其它部分的震颤，身体失去柔软性，变得僵硬 。震颤麻痹的病变原因是大脑和中脑的黑质纹状体变性，引起神经介质多巴胺减少而出现的一系列症状，据统计，普通人群帕金森病的发病率为0.1%，60岁以上老人的发病率为1%，80岁以上老人发病率为2%。而左旋多巴正是治疗帕金森病的常见有效药物。1.2 左旋多巴的性质L-DOPA:化学名L-3,4一二羟基丙氨酸，它是生物体内一种重要的生物活性物

3、质，是从L-酪氨酸到儿茶酚或黑色素的生化代谢途径过程中的重要中间产物。其具有临二酚结构，性质不稳定，极易被空气中的氧气氧化变质。其水溶液久置后，可变黄、红、紫，直至黑色，高温、水、光、碱、重金属可加速其变化。对其鉴定的方法有两种，一种为将其溶于0.1mol/L盐酸溶液中，遇三氯化铁溶液显绿色，将该溶液分两份，一份加稀氨水显紫色，另一份加过量的氢氧化钠溶液显红色，另一种为将其水溶液加1%茚三酮溶液加热显红色。1.3 左旋多巴的国内外研究进展1911年人们首次利用3，4-碳酰二氧苯甲醛为原料化学合成L-DOPA，这些年来国内外尝试用化学合成法合成多巴的途径有很多，到70年

4、代初，国外化学合成多巴的产量已达150吨。虽用化学法合成多巴的途径有许多，但遇到一个主要的困难是合成出来的产品是D-型和L-型的混合物，将二者分开较困难。1990 年, 西北工业大学的孙晓莉用可避免DL 拆旋操作的不对称合成法合成左旋多巴, 但工艺非常复杂。1913年就有人从蚕豆籽苗种豆荚中提取天然L-DOPA，1949年从野生植物藜豆中提取出L-DOPA。国内于1972年从豆科植物藜豆种子中提取L-DOPA获得成功，1974年商品L-DOPA投放市场。从猫豆中提取L-DOPA的得率，从1.5%已提高到3.25%。但是从植物中提取L-DOPA由于受到原料来源的限制，产

5、量小，远不能满足市场需求。60年代末，国外一些学者开始致力于微生物酶法合成L-DOPA的研究。70年代初，日本学者Yamada等对微生物酶法合成L-DOPA进行了深入的研究，通过菌种选育及发酵条件的优化于1993年在味之素公司投入工业化生产。目前国外L-DOPA的产率超过100mg/mL.80年代后期，武汉大学的彭珍荣等在国内首先开展了微生物法合成L-DOPA的研究，但至今国内尚未有工业化的报道。虽然现在国内有多家制药厂生产L-DOPA及其药剂，但大都是从植物中提取的。1.4 左旋多巴的应用前景多巴的衍生物多巴胺是一种重要的神经递质，但多巴胺不能通过血脑屏障而进入脑组

6、织，而L-DOPA可以通过血脑屏障，在脑组织中可脱羧形成多巴胺，可增加多巴胺含量而达到治疗帕金森氏病的功效。L-DOPA还有其他许多用途，可用来治疗腿多动综合症、肝昏迷、CO中毒、锰中毒和精神病、心力衰竭、溃疡病、脱毛症、调节人的性功能等。帕金森病是一种因大脑内多巴胺匮乏引起的神经系统疾病, 其典型症状为震颤、肌强直、运动减少和姿式异常。60 年代以来, 多巴胺的前体—左旋多巴一直是治疗帕金森病的主要药物。随着我国人口老龄化速度的加快，对L-DOPA的需求将迅速增加,据1993年国家对消耗外汇的100种药物的统计，L-DOPA的进口总金额居第17位。而目前国内市场上的

7、L-DOPA来源绝大部分依靠进口，如何能使微生物法合成L-DOPA在国内投入工业化生产是一个急待解决的问题。运用现代生物技术对菌种进行改造，期望获得高效表达酪氨酸酚解酶的菌株对于提高L-DOPA的产率是非常重要的。另外，固定化细胞法的进一步研究，可提高生产的连续性、稳定性、高效性。虽然L-DOPA的提取方法有多种多样，但L-DOPA易于氧化，这样给提取带来许多不便。又由于L-DOPA大都被用作药来治疗帕金森病，因而对此纯度要求很高，这样对下游提取技术提出更高的要求。L-DOPA作为药物被研究开发成为一个世界性的问题，亟待科研工作者的深入研究。2 左旋