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1、急性肝损伤动物模型研究进展目前，国内外対肝损伤的防治仍是一个严峻课题。选择合适的肝损伤模型是做好防治肝损伤研究的前提。通过建立实验性肝损伤动物模型，研究肝病的发生机制，筛选保肝药物,探索保肝作用原理，具有「分重要的现实意义。木综述将目前应用较多的模型做一列举分析。一、化学性肝损伤1.四氯化碳肝损伤CC14是一•种常用的诱发化学性肝损伤模型的剧毒类化学药物之一，因其接触后发病率高。易在动物实验中复制，能准确反映肝细胞的形态学变化，在研究保肝降酣药的实验中经常使用⑴。CC14引起肝损害的主要机制是CC14经肝微粒体细胞色素P450(CytlP450)活化后
2、生成三氯甲基白由基(CC13)，在其启动的过氧化连锁反应中，生毒性作用更强的二氯甲基口由基(CC12)及过氧化甲基自山基COOCCh),这些自山基攻击肝细胞膜的多不饱和脂肪酸(polyunsaturatedfattyacid,PUFA)引发脂质过氧化⑵。CCb溶于植物油,配制0.1%・0.2%浓度,按10ml/kg小鼠腹腔注射,或灌胃0.1%〜0.2%,或皮下注射0.5%,12〜24h内处死动物。测定血清谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)等反应肝功能的指标；肝匀浆超氧化物歧化卿(SOD),脂质过氧化物(LPD)或丙二酶(MDA)等反映脂质过氧化
3、的指标，肝脏取同一部位进行组织病理学检查。此模型是肝损伤的经典模型，应用最多，能准确反映肝细胞的功能、代谢及形态学变化,重复性好。但缺点是CC14还同时损害动物的其他多种脏器，此外，CC14挥发性较人，可经人体多种途径吸收，故对实验人员具有一定的中壽危险性。2.D■半乳糖胺肝损伤D・半乳糖胺(D-GalN),又名D・氨基半乳糖，是一种肝细胞磷酸尿唏噪核莒干扰剂，可造成肝弥漫性坏死和炎症，与临床病毒性肝炎的肝脏病理变化相似。D•氨基半乳糖(D・galactosaminc,GalN)通过消耗肝脏尿喀唳三磷酸核昔酸，抑制肝细胞RNA合成。GalN与微量细菌脂
4、多糖(lipopolysaccharide,LPS)共处理后,小鼠对LPS敏感性明显增强，引起小鼠急性肝脏损伤，伴有严重肝脏充血和坏死，甚至出现死广⑶。另外D-GalN还可以引起肝细胞内Ca?•增多，Mg?+减少，Mg2+/Ca2+的比例失调⑷，这可能也是D-GalN导致肝细胞不可逆损害的因索之一。用无菌生理盐水配制成100g/L的D•氨基半乳糖溶液，并用1mol/LNaOH调节其pH值至7.0。大鼠或小鼠腹腔注射600-900mg/kg和LPS10pg/kg,造成急性肝损伤模型，染毒24-48h内处死动物，检查肝功能、脂质过氧化指标及组织病理学。该模
5、型肝脏组织病理学改变和生物化学的变化均与人类病毒性肝炎极为相似，也能发展为肝性脑病，其可逆性和重复性均鮫好而且D-GalN肝毒性的专一性较其他肝毒物较好，对实验人员也无危险。因此，D-GalN性肝损伤模型是目前公认的比较好的研究病毒性肝炎的发病机制及冇效治疗药物的实验动物模型。3.对乙酰氨基酚肝损伤对乙酰氨基酚亦名醋氨酚、扌卜热息痛(acetaminophenparacetamol,AP,APAP),是替代阿司匹林的解热镇痛药，大剂量或长期服用时，可导致严重毒性效应，尤以肝脏小叶屮央型坏死为常见。AP造成的肝损伤是目前国际上常用的模型。AP致肝损伤机理
6、主要是其代谢过程中产生N■乙酰■对苯醍亚氨(NAPQI),耗竭肝细胞还原型谷胱LT肽，降低肝细胞抗氧化能力，继而便肝细胞产生氧化应激性损伤。NAPQI还可以与生物大分子共价结合，导致蛋白质疏基被氧化和芳基化而影响它们的功能。此外，对AP在肝内代谢过程屮产生自由基可引起肝细胞膜脂质过氧化，并通过破坏钙稳态而产生细胞毒性。虽然在AP诱导的肝损伤模型小氧化损伤是导致肝细胞亚显微结构破坏而引起肝细胞坏死是肝损伤的主要原因，但细胞凋亡也参与肝损伤过程⑸。加热下溶于生理盐水，给小鼠300-500mg/kg一次性腹腔注射⑹，也可配成质量浓度为2.5%的混悬液经口灌胃
7、，制成急性肝损伤模型，染毒24h后处死动物，眼眶取血，检查肝功、病理及脂质过氧化等冇关指标。王宪龄［7】等通过该模型比较柴胡和黄苓不同剂量比例配伍对小鼠肝损伤的保护作川。模型组灌胃给予扑热息痛混悬液(500mg/kg,l%CMC・Na配成2.5%的混悬液)20ml/kg,24h后脱颈椎处死小鼠，测定各种指标。结果显示模型组的ALT、AST含量均较空口组有明显升高，血清和肝匀浆中GSH明显下降。AP为临床常用的解热镇痛药，每U25mg治疗剂量下较安全，AP所致肝损伤，主要导致肝脏对AP代谢能力受限，最终导致肝细胞变性坏死，过最或长期使用可使肝脏产生不同程
8、度的损害，故AP制备的肝损伤模型不及前两模型常用。1.具他化学损伤雷公藤多昔片、异烟H井、四环
