溶瘤单纯疱疹病毒治疗肿瘤的研究进展

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1、《癌症进展》2016年8月第14卷8期*综述*730ONCOLOGYPROGRESS,Aug2016,Vol.14,No.8溶瘤单纯疱疹病毒治疗肿瘤的研究进展胡箫1张文1刘滨磊2刘尚梅1#1国家癌症中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院，北京1000212湖北工业大学生物医药研究院，湖北武汉4300680摘要：肿瘤的生物治疗已成为继手术、化疗、放疗之后的第四种肿瘤治疗手段。溶瘤病毒是一种大有发展潜力的生物治疗手段，它能选择性感染肿瘤细胞并在肿瘤细胞中复制，最终裂解、杀死肿瘤细胞，并释放出子代病毒颗粒进一步感染周围的肿瘤细胞，此过程还有助于肿瘤相关抗原的释放。近年来研究人员对单纯疱疹病毒

2、的研究越来越广泛，尤其是Ⅰ型单纯疱疹病毒，美国FDA已批准了其中的一种（T-VEC）在黑色素瘤患者中的临床应用。目前，Ⅱ型单纯疱疹病毒也逐步显示出其自身的优势，部分研究初步揭示了该病毒的潜在价值，使其有望成为病毒疗法中更为重要的一员，本文就溶瘤单纯疱疹病毒在肿瘤治疗中的应用进行综述。关键词：肿瘤；生物治疗；溶瘤病毒；单纯疱疹病毒中图分类号：R730.5文献标志码：Adoi：10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.08.05恶性肿瘤严重威胁人类健康。2012年，全球癌生免疫原性，同时还可以调节免疫抑制性肿瘤微[1][6]症新发患者1410万例，死亡患者820万例。

3、2015环境，有利于打破免疫耐受。肿瘤细胞的裂解导年，我国癌症新发患者和死亡患者分别为429万例致肿瘤相关抗原（tumor-associatedantigen，TAA）的[2][7]和281万例。一直以来，由于肿瘤被认为是局部释放，诱导体内系统性的抗肿瘤免疫反应。机体组织异常生长的疾病，所以，临床治疗的措施多是针对呈现在肿瘤细胞表面的病毒抗原的免疫反针对癌症局部病灶。事实上，肿瘤是一种全身性病应，可以直接转变成为针对肿瘤抗原的反应，并以变，它具有复杂性、异质性，其逃避检测和抵抗各种此增强抗肿瘤作用。此外，肿瘤细胞被感染裂解治疗方法的能力意味着它是一个移动的靶点，因此的过程可以演变为一种炎性

4、反应过程，释放一系[3]对它的攻击变得越来越困难，传统治疗方法已经列细胞因子，并募集多种免疫细胞，如细胞毒性T难以完全杀灭体内残存的肿瘤细胞。肿瘤的生物淋巴细胞、自然杀伤细胞及树突细胞，进而长期提治疗已成为继手术、化疗、放疗之后的第四种肿瘤升人体内的抗肿瘤免疫水平。另外，病毒释放入治疗手段。生物治疗可利用和激发天然免疫系统血后，加上固有免疫和适应性免疫的上调，可以感[8]保护机体免受感染、肿瘤以及其他疾病，或通过给染并清除转移性肿瘤。溶瘤疗法与其他方法联予天然产生的针对性、靶向性很强的物质，来干扰合应用，也是未来的主要应用方向，比如与放化疗肿瘤的生物学行为和调节患者机体抗肿瘤免疫反相结合，

5、可以增强肿瘤细胞对放化疗的敏感性；与应，实现对肿瘤的治疗。今后大有发展潜力的生物检查点抑制剂相结合，可以提高机体免疫力及病治疗手段主要有溶瘤病毒、基因治疗、细胞因子治毒自身疗效；与免疫调节因子、过继回输治疗方法[4][9-15]疗、过继免疫细胞治疗、抗体治疗等。本文就溶瘤相结合，都可以达到协同作用。单纯疱疹病毒在肿瘤治疗中的应用进行综述。研究者除了发掘病毒的天然感染能力及其免1溶瘤病毒及其抗肿瘤机制疫原性，还通过对病毒载体进行基因剔除、插入以二十世纪90年代以来，由于分子生物学、微生及替换等方式对病毒进行改造，使它们失去原有物学、免疫学及基因工程技术的不断发展，使利用溶的致病性，同时确保它

6、们能够优先在肿瘤组织中瘤病毒治疗肿瘤再次成为研究的热点。所谓溶瘤病进行复制并繁殖。那些被删除或修改的基因是病毒并不是特定的一种病毒，而是指一类倾向于感染毒在正常细胞内复制繁殖所必须的基因，但这些肿瘤细胞，同时在肿瘤细胞里面能够大量增殖，最终被删除或修改的基因并不影响病毒在肿瘤细胞中[16]让肿瘤细胞裂解、破碎、死亡的病毒，其释放出的子的复制繁殖。另外，还可以在病毒载体上加入一[5]些治疗性基因，比如，对病毒载体进行基于细胞因代病毒颗粒再进一步感染周围的肿瘤细胞。溶瘤病毒的抗肿瘤效应不仅表现在病毒的增子（IL-8、IL-12或GM-CSF等）的转基因设计，来刺[17-19]殖直接杀伤肿瘤细胞

7、或病毒蛋白的直接毒性作激并提升机体的抗肿瘤免疫。用，最近越来越多的证据表明溶瘤病毒激发了一2溶瘤病毒的肿瘤靶向性种机体自身的抗肿瘤免疫反应，使肿瘤微环境产一种溶瘤病毒，不论是自然存在的或经过基因#通信作者（correspondingauthor），邮箱：liu_shangmei@sina.comONCOLOGYPROGRESS,Aug2016Vol.14No.8731重组改造的，并不能感染并杀伤所有种类的肿瘤疗组小鼠的生