神经科学研究

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1、中国科学院上海生命科学研究院神经科学研究所丁玉强教授领导的研究组与美国乔治亚庾学院熊文诚教授的实验室通过合作研究，发现了神经导向蛋ANetrin发挥作用的新途径。研究成果近FI在线发表在《自然・细胞生物学》（^NatureCellBiolo®gy»）杂志上。在神经系统发育过程中，新生神经元的轴突要经过漫长的历程才能到达预定的脑区，然后与靶区神经元建立突触联系，进而形成神经系统复杂的网络系统。因此，发冇屮轴突的生长和导向是形成正常神经系统功能的前提和保证，而轴突发育异常就会导致多种神经系统疾病,包括智力障碍和癫痫发作等。Netri

2、n是存在于发育屮神经系统内的一种分泌蛋白，具有刺激轴突生长和在特定的区域诱导牛•长中轴突转向的作用。丁玉强研究组与熊文诚实验室通过合作研究发现了Netrin发挥作用的新途径种被称为MyosinX的肌凝蛋口可与Netrin受体DCC的胞内段结合，并将DCC牵引至生长屮神经轴突的尖端，进而感受Nwin的作用。在体和离体的试验证据均表明，破坏这种结合可导致Netrin诱导的轴突生长和投射障碍。一提到药物毒理学，不少人立刻就和GLP联系起来，认为它仅是新药临床前研究的主要内容和手段。然而，近年來随着新药研发模式的巨大改变，药物毒理学研究

3、的思路也在悄然发定着变化。屮国毒理学会副理事长、屮国药理学会药物毒理专业委员会主任委员、军事医学科学院毒物药物研究所国家北京药物安全评价研究中心廖明阳教授在日询仔开的全国药物毒理学会议上强调，药物毒理学研究不应仅限于临床前研究、临床研究两个阶段,还应贯穿于早期的新药发现、临床前研究、临床研究、上市后监督再评价四个阶段，形成全程式新药安全性研究评价的新模式。会后,记者就这种研发思路対丿寥明阳教授进行了专访。新约研发的要求使然新药研发是一项耗资大、周期长的系统工程，安全性和有效性是决定新药研发成功与否的关键性因素。廖教授强调，安全性

4、又居首要地位。据美国食品药品管理局（FDA）估计，约冇30%的新药就是因安全性不过关而导致研发火败的。蝕初，药物毒理学家仅在新药开发的中后期参为到药物的临床前毒性评价工作中，而不能积极主动地指导和协调新药开发的前期工作，导致许多有很好开发前景的药物山于毒性或其他安全性因素而中途夭折；即使经过结构改造后最终上市，也不可避免地造成人力资源的巨大浪费。因此，为了提高新药早期毒性的科学预测性，将过去的临床前和临床安全性评价的药物毒理学早期研究模式转变为在新药发现阶段即对新化学实体（NCEs）进行壽理学与药理学、药效学、药动学相结合的筛选

5、和优化,从屮筛选出毒性小的候选新药进行后续研究,已经成为西方各大制药公司的研发新思路，也就是将药物毒理学研究贯穿于新药发现、临床前安全性评价、临床试验和上市后监督与跟踪的整个过程屮。同时，丿寥教授强调，这种研发新思路也是适合当前我国的实际情况的。我国药物研发目前正在由仿制向创新转变，仿制药物因冇许多可借鉴的背景资料，不盂要提供过多的毒理学实验数据；而对于一个全新的化合物，评价其安全性成为首要因素，因此在早期发现阶段就进行药物毒理学硏究就显得至关重要。新模式具备三个突岀特点全程式新药安全性研究评价新模式的首要特征是重视发现毒理学在

6、新药开发屮的作用。廖教授对此解释说，发现毒理学是指在创新药物的研发早期，即对所合成的系列新化合物实体进行毒性筛选，从而发现和淘汰因毒性问题而不适于继续研发的化合物，指导合成更安全的同类化合物。在化学家合成出一系列新化学实体后，％理学家和毒理学家同时采用快速、低耗、高通最的筛选系统，进行NCEs的药理活性和毒性的同步筛选，找出真正有苗头的候选化合物；在此基础上确定NCEs的临床前毒性作用机制和定量构效关系（QSAR）,以此指导化学家合成毒性较低的系列化合物；最后毒理学家再按照该类化合物的毒性机制选出合适的体内动物实验模型，对有茁头

7、的化合物做体内毒性评价。这样，就可以尽快得到药物的安全性资料，这些资料与后期临床试验的相关性也更为紧密。全程式新药安全性研究评价新模式的第二个突出特点是，强调新药上市后的监督再评价。膠教授进一步阐述说，近年來，有多种药物因特界质药物反应而撤出市场或被迫标识“黑框”警告，如抗糖丿呆病药曲格列酮、抗肝炎药非阿丿來昔等。因此，FDA在批准某些药物上市时，明确要求进行上市后的IV期临床试验，以便发现那些因发生率过低、在III期临床试验屮无法发现的毒性反应。强调新药上市后的监督再评价，还可以进一步进行新药上市前未能进行或未完善的研究，如对

8、特殊人群（老年人、儿童、肝肾功能界常者等）的安全性研究；药品间相互作用的研究；长期用药（甚至终身用药）研究等。此外，还可以提供某些老品种药继续使用、减量生产或淘汰的科学依据；并在进行新老品种药物的对照研究时，根据其优缺点差别，提出合理用药方案，指导临床合理用药。