钙通道阻滞药

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1、钙通道阻滞药calciumchannelblockers概述定义一类能在通道水平上选择性地阻滞Ca2+经细胞膜上的钙离子通道进入细胞内，从而降低细胞内Ca2+浓度的药物钙离子的生理病理意义及钙通道阻滞药的效应生理状态（见P245表21-1）参与多项生理、生化反应，作为第二信使病理状态钙超载再灌注损伤、心律失常、高血压、动脉硬化、心肌肥大钙通道—是细胞膜中蛋白质小孔,易通透Ca2+受体门控高电压激活Ca2+通道：L(longlasting)，N，P，Q及R型低电压激活Ca2+通道：T型电压依赖钙通道类型及分子结构钙通道阻滞药主要作用

2、于L型各亚型钙通道激活电压、开放持续时间、失活快慢不一样，分布组织及功能不一样L型钙通道的分子结构是由1、2、、和等多个亚基所组成L型钙通道的1单位是基本功能单位，构成通道本身，有静息、开放、失活三种状态至少含有三种不同类型的阻滞药结合位点1.苯烷胺类药物（PAAs）结合位点2.二氢吡啶类药物（DHPs）结合位点3.地尔硫卓类（BTZs）结合位点L型钙通道由1、2、、和等多个亚基所组成，其中1构成通道本身,，IIIIIIIV6PAA苯烷胺类药物（PAA）结合位点二氢吡啶类药物（DHP）结合位点钙通道1亚单

3、位的分子结构5DHP地尔硫卓类（BTZ）结合位点BTZ细胞膜钙通道阻滞药分类选择性钙通道阻滞药（L型通道）I类苯烷胺类（PAAs）维拉帕米(verapamil，Ver)II类二氢吡啶类（DHPs）硝苯地平(nifedipine，Nif)III类地尔硫卓类（BTZs）地尔硫卓(diltiazem，Dil)非选择性钙拮抗药IV类氟桂利嗪类氟桂利嗪(flunarizine)V类普尼拉明类普尼拉明(prenylamine)VI类其他哌克昔林(perhexiline)(A=0,I=1)(A=1,I=1)(A=1,I=0)AIA:激活门，I：

4、失活门NifVerDil复极化电压依赖性钙通道的三种状态及双重门控系统钙通道阻滞药作用机制及作用特点不同的钙通道阻滞药对不同功能态的钙通道亲和力不一样调制受体模型与激活态结合，使通道向失活态转化与失活态、静息态结合，阻滞向激活态转化钙通道阻滞药与钙通道的结合方式1.阻滞作用与通道的状态和药物的理化性质有关疏水性DHPs对三种状态通道都有亲和力；亲水性PAAs、BTZs对开放、失活态通道有亲和力（进入细胞内）2.频率依赖性（PAAs、BTZs）通道开放的频率与药物的阻滞作用呈正相关，故治疗频率较高的室上性心动过速作用强于频率较低的室

5、上性心动过速3.组织选择性：PAAs动脉≤心脏；DHPs动脉>心脏；BTZs动脉＝心脏4.受体间存在相互影响DHPs受体/BTZs受体各被药物占领后，提高另一方对药物的亲和力。PAAs受体被占领后，减弱另二类受体对药物的亲和力，反之，另二类受体被占领，也将减弱PAAs受体对药的亲和力。钙通道阻滞药对钙通道的作用特点阻滞L型钙通道→Ca2+内流↓→细胞内Ca2+↓1.对心肌的作用(1)负性肌力作用兴奋-收缩脱偶联--心肌收缩力↓--耗氧量↓；（整体与离体的区别）扩血管—交感N活性↑--收缩力↑抵消维拉帕米>地尔硫卓类>硝苯地平neg

6、ativeinotropicaction钙通道阻滞药药理作用negativechronotropicandconductiveactions—4相自发除极速率↓,窦房结自律性↓,心率↓—0相除极↓--房室结传导↓,ERP↑:用于室上性心动过速（整体与离体的区别）扩血管—交感N活性↑--心率和传递↑抵消维拉帕米>地尔硫卓类>硝苯地平(2)负性频率、负性传导Ca2+拮抗药保护心肌机制：负性肌力、频率：→心肌耗02↓外周血管扩张→后负荷↓→耗02↓扩张冠脉，增加血氧供应减少细胞内钙量→避免细胞坏死但有资料不支持，提出有↑心梗的危

7、险心肌缺血缺氧胞内Ca2+（钙超载）激活磷脂酶、蛋白酶、ATP酶等心肌细胞坏死(3)保护心肌缺血(4)抗心肌肥厚细胞内Ca2+内流↑↓内源性生长因子释放↑（AgⅡ，内皮素-1，儿茶酚胺）↓↓促c-fos表达↓↓↓心肌组织增生↓左室肥厚钙通道阻滞药↓↓2.对平滑肌的作用（1）松弛血管平滑肌，舒张血管兴奋-收缩脱偶联—血管平滑肌收缩力↓--血管扩张特点：舒张小动脉>静脉；对痉挛血管作用更强；对冠脉较敏感，对脑血管也敏感。硝苯地平>维拉帕米>地尔硫卓类(2)松弛其他平滑肌：支气管、胃肠道、输尿管及子宫平滑肌。3.抗动脉粥样硬化的

8、作用减轻Ca2+超载引起的动脉壁损害抑制平滑肌增殖和动脉基质蛋白质合成，增加血管顺应性，抑制脂质过氧化，保护内皮细胞。硝苯地平降低细胞内胆固醇4.对红细胞和血小板的作用对RBC膜有稳定作用：RBC变形能力，↓血液粘滞度降低肾血管阻力，增加肾血流量