药物处方制剂体内评价

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1、药剂制剂处方的体内评价研究军事医学科学院药物代谢与药代动力学重点实验室2011.04.15上海一.制剂评价应适应新释药系统的发展二.药物制剂处方体内评价三.先进、配套、规范的体内药物分析检测技术是制剂处方体内评价的基本手段四.药物制剂设计和体内评价考虑的问题五.研究室基本情况介绍一制剂评价应适应新释药系统的发展1.新制剂和创新药物研究同等重要新化学实体药物（NCE）成本高周期长难度大新释药系统（DDS）投入少见效快投入产出比高切合发展中国家国情，尤其适合我国国情；国外（著名制药企业）愈加重视DDS研发；技术含量高的药物制剂产品也可以象创新化合物一样，成为

2、“重磅炸弹”；有的药物多年后新型制剂的“二次”开发上市，所产生的社会和经济效益不亚于首次普通制剂。药物：化学合成药品、生物技术药品、中药和天然产物用药：口服（po）、静注（iv）、……药剂：只有通过药物制剂处方的设计评筛和制备，才能成为直接用于人体的药品；才能成为直接投放市场的商品。2.药剂研究的使命、责任，主要动力和经济源泉药物制剂可改善药物的理化性质，提高稳定性，改善药物溶解度；改善药物的体内行为，增加药物吸收，优化药物的体内分布特征，延长体内作用时间；提高药物治疗效果，降低药物毒副作用；改善人体用药的顺应性。3.达到实现安全、有效、稳定、可控和用药

3、方便“重大新药创制”科技重大专项“十一五”计划课题申报指南依据《国家中长期科学和技术发展规划纲要（2006－2020年）》的部署，国务院决定组织实施“重大新药创制”科技重大专项（以下简称专项）。4.临床前药物代谢动力学技术平台建设目标（略）建设内容：天然产物活性成分及中药药物代谢动力学研究；天然药物多成分药代动力学行为与血清药理学、血清化学及多成分相互作用的整合评价研究；药物代谢动力学与代谢组学整合研究；细胞分子水平的体外药代动力学高通量筛选与评价技术研究；代谢产物的快速鉴定、活性预测及活性代谢物的药代动力学研究；药物代谢相互作用的整体和离体研究，临床药

4、物相互作用预测；生物技术药物及基因治疗药物的药代动力学研究；难溶（不溶）药物和新型药物释放系统的体内外代谢动力学研究；药代动力学理论模型等方面的研究。4.药物制剂处方体内评价5.新型给药系统（DrugDeliverySystem,DDS）：靶向给药透皮给药粘膜给药口服缓控释速释给药载体给药生物技术给药二药物制剂处方体内评价1.药代动力学性质与制剂体内评价《化学药物制剂研究基本技术指导原则》中：原料药与制剂；药代动力学与制剂原料药生物学性质对制剂研究有重要指导作用：原料药生物学性质包括对生物膜的通透性，在生理环境下的稳定性，原料药的吸收、分布、代谢、消除等

5、药代动力学性质，药物的毒副作用及治疗窗等。对于口服吸收较差的药物，通过选择适当的制剂技术和处方，可能改善药物的吸收。如药代动力学结果提示药物口服吸收极差，可考虑选择注射剂等剂型。缓释、控释制剂对药物的半衰期、治疗指数、吸收部位等均有一定要求，研发中需要特别注意。生物利用度（Bioavailability;BA）：指药物活性成分从制剂释放吸收进入全身循环的程度和速度；是反映药物活性成分吸收进入体内的程度和速度的指标。绝对生物利用度：以静脉制剂为参比获得的药物活性成分吸收进入体内循环的相对量。相对生物利用度：以其他非静脉途径给药的制剂为参比获得的药物活性成分

6、吸收进入体循环的相对量。生物利用度可用下式表示：Fabs%=（D（非静脉）/D（iv））×100%=（KeVdAUC（非静脉）/KeVdAUC（iv））×100%=（AUC（非静脉）/AUC（iv））×100%同样：Frel%=（AUC（非静脉）/AUC（非静脉））×100%认为静脉给药的吸收率为100%；生物利用度是同一药物或不同剂型中相同主药的比较；对同一受试个体来说，可认为消除速率常数（Ke）和分布容积（Vd）不变，所以生物利用度实验最好采用大动物，在同一受试个体进行交叉比较实验。2.药物制剂生物利用度评估：由血浆浓度---时间数据来评定生物利用度

7、通常涉及三个主要的参数，即：CmaxTmaxAUC024680123450816243240485664血药浓度（ug/ml）服药后时间（h）最小毒副反应浓度最小有效浓度CmaxTmaxAUCCmax:血药达峰时的浓度（血药浓度峰值）Tmax:血药浓度达峰时间AUC:药-时曲线下面积由药代动力学参数指导设计预期临床目的的药物制剂某些药物的Tmax是关键参数；某些药物的持续时间是关键参数；血浓度时间生物等效性（Bioequivalence；BE）：生物利用度生物等效性BA和BE两者均是评价制剂质量的重要指标。Cmax：Tmax：AUC：原创药（Innova

8、torProduct）：是指已经过全面的药学、药理学和毒理学研究以及临床研究数据