第3章+机体对药物的作用-药动学

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1、第三章机体对药物的作用-药动学第三章药物代谢动力学(pharmacokinetics)研究药物的体内过程（吸收、分布、转化、排泄）及体内药物浓度随时间变化的规律.术语机体对药物的处置:吸收、分布、代谢、排泄(ADME)转运:吸收、分布、排泄(ADE)消除:代谢排泄（ME）第一节药物的体内过程药物的跨膜转运：药物在体内通过各种生物膜的运动过程生物膜:细胞外表的质膜胞内细胞器膜跨膜转运被动转运不耗ATP顺浓度差简单扩散（脂溶扩散）脂/水分配系数扩散常数、膜面积、浓度梯度；膜厚度解离度（KapHpKa)滤过（水溶扩散）直径小于膜

2、孔易化扩散（载体转运）通透酶可饱和离子通道蛋白电压依赖性化学依赖性主动转运(逆流转运）耗ATP可饱和膜动转运胞饮胞吐1简单扩散属被动转运(passivetransport)顺浓差、不耗能、不需载体、无饱和性、无竞争性。大多数药物通过此种方式转运。离子障(iontrapping)非离子型药物可以自由穿透生物膜，离子型药物则被限制在膜的一侧.弱酸性药物HA=H++A–解离常数Ka=[H+][A–]/[HA]pKa=pH–log[A–]/[HA]pH–pKa=log[A–]/[HA]10pH–pKa=[A–]/[HA]当pH=pK

3、a时，[A–]=[HA]pKa：药物50%解离时溶液的pH值。弱碱性药物BH+=H++BKa=[H+][B]/[BH+]10pKa–pH=[BH+]/[B]弱酸、弱碱易受生理pH变化的影响。强酸、强碱、极弱的酸、碱不易受生理pH变化的影响。弱碱性药物在碱性环境中非解离型多，易扩散。在酸性环境中解离型多，不易扩散。易由碱侧入酸侧，平衡时酸侧药物浓度大于碱侧。弱酸性药物在酸性中非解离型多，易扩散。在碱性中解离型多，不易扩散。易由酸侧入碱侧，平衡时碱侧药物浓度大于酸侧。举例：(1)水杨酸(弱酸性)pKa=3.4,胃液pH=1.4血

4、浆pH=7.4。药物经口服用：根据10pH–pKa=[A–]/[HA]胃中101.4–3.4=[A–]/[HA][A–]/[HA]=10-2=1/100血中107.4–3.4=[A–]/[HA][A–]/[HA]=104=10000/1胃中:在胃中酸性药物，[A–]少，[HA]多,药物易于从胃向血液转运。血中:在血中酸性药物，[A–]多，[HA]少,药物不易于从血液向胃中转运，所以吸收多。(2)苯巴比妥(弱酸性)pKa=7.4根据10pH–pKa=[A–]/[HA],当尿液为碱性时，pH值大于pKa,[A-]增多，即[解离型

5、]多，重吸收减少，药物排泄加快,中毒时碱化尿液。易化扩散(facilitateddiffusion)为顺浓度扩散、不耗能、需载体（通透酶)、具饱和性、选择性和竞争性作用葡萄糖甲氨蝶呤主动转运(activetransport)可逆浓度差进行、耗能、需载体、具饱和性、选择性和竞争性酸泵碘泵吸收和影响因素吸收药物经用药部位进入血循环（静注无）消化道分子量小脂溶性大解离度小易吸收（胃、小肠、口腔、直肠结肠）(面积、pH、血流、肝脏）注射部位血流量、剂型（皮下、肌肉）呼吸道气雾剂（鼻咽、支气管、肺泡）（颗粒直径）皮肤和粘膜外用、透皮（

6、粘膜）吸收剂型有机磷等中毒防护影响因素药品理化性质pH水溶脂溶（硫酸钡氯化钡硫酸镁等）首关效应肠粘膜和肝脏对药物的代谢灭活（硝酸甘油等,P28）吸收环境胃肠蠕动排空内容的量及质（快慢、纤维、脂类等）分布和影响因素分布通过生理屏障经血转运到组织器官与血浆蛋白结合白蛋白可逆动态平衡结合型⇔游离型竞争性置换局部器官血流量肝肾脑心≫脂肪皮肤脂溶性组织亲和力碘、钙，重金属作用和中毒体液pH和药物理化性质转运（吸收、排泄）体内屏障血脑胎盘（维持特定环境相对稳定）分布相关知识点:蛋白置换/体液pH/再分布/BBB细胞内pH=7.0细胞外p

7、H=7.4故弱碱性药物在细胞内浓度略高。改变血液pH可改变药物在细胞内外的分布，可指导临床合理用药及药物中毒时的解救。再分布(redistribution)如硫喷妥钠a血脑屏障(bloodbrainbarrier)分子量大、极性高、与血浆蛋白结合的药物不易通过BBB新生儿、脑膜炎症时BBB通透性增加胎盘屏障(placentabarrier)几乎所有药物都可通过胎盘屏障孕妇用药谨慎代谢在肝脏及其它组织内经酶催化进行化学变化.药酶（药物代谢酶多功能氧化酶）灭活和活化极化或解离加大水溶性促排代谢第一相反应：氧化、还原、水解氧化：羟

8、化、醇醛脱氢、脱胺氧化微粒体酶系催化（见表3-1）非微粒体酶系催化醇、醛脱氢；单胺氧化酶；黄嘌呤氧化酶还原：氯霉素、卤代化合物水解：酯键、酰胺键、酰肼类、苷类酯键普鲁卡印酰胺键普鲁卡因胺、利多卡因酰肼类和苷类异烟肼、强心苷、蒽醌类泻药代谢第二相反应：结合反应药物极性基团与内源性结合剂结合葡