阿尔茨海默病.ppt

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1、邓唯慧，戴悦不同聚集状态的Aβ寡聚体在阿尔茨海默病发生中的作用机制研究进展阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease，AD)是一种以智力损害和认知障碍为主要临床表现的神经退行性疾病．AD的发病因素和发病机制十分复杂，国际上对AD多年的研究提出几种假说，其中以β淀粉样蛋白(β-amyloid，Aβ)为AD主要致病因子的Aβ假说一直占据重要地位Aβ可以分为单体、寡聚体和纤维状Aβ，其中寡聚体Aβ是导致AD中认知功能障碍和神经退变的主要因素．Aβ寡聚体又可以细分为不同的聚集状态，不同聚集状态的Aβ寡聚体在AD发生发展过程中起到的作用不同．本次主要综述几种不同聚集

2、状态的寡聚体在AD发病中的作用及机制AD的病因及发病机制尚未阐明，主要病理学特症为神经元丢失、tau蛋白异常磷酸化造成的神经纤维缠结(neurofibrillarytangles，NFT）和β淀粉样蛋白沉积形成的老年斑(senileplaque，SP)．神经原纤维增粗扭曲形成缠结，多见于较大的神经元，尤以海马、杏仁核、颞叶内侧，额叶皮质的锥体细胞最为多见，这一变化是神经元趋于死亡的标志。β-淀粉样蛋白在大脑沉积形成淀粉样斑块，俗称“老年斑”Aβ寡聚体与N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-asparticacidreceptor，NMDAR)结合可以升

3、高神经细胞内Ca2+浓度，导致细胞内氧化应激增加、树突棘缺失，甚至引起神经细胞死亡；Aβ寡聚体与α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑受体(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionicacidreceptor，AMPAR)结合后，使AMPAR活性降低，促进AMPAR的胞吞和酶解，干扰长时程增强(longtermpotentiation，LTP)的诱导和维持，造成认知功能障碍Aβ寡聚体与神经元表面的胰岛素受体(insulinreceptor，InsR)结合，起到类似于胰岛素抑制剂的作用，影响与LTP相关的激酶及磷

4、脂酰基肌醇-3-蛋白激酶(phosphatidylinositol3-kinase，PI3K)的活性，损害PI3K-Akt通路，造成神经元树突棘缺失，干扰LTP的维持，损伤小鼠空间记忆；Aβ寡聚体作用于神经生长因子受体(nervegrowthfactorreceptor，NGFR)受其浓度的影响，当Aβ寡聚体浓度为20nmol/L时，具有与神经生长因子类似的作用，能增强转录因子NF-κB的活性、促进树突的生长，但当Aβ寡聚体浓度为500nmol/L时，则损害PI3K/Akt通路，抑制神经细胞的生长，干扰海马长时程增强，作用与NGFR拮抗剂相似．Aβ寡聚体还能够引起

5、胶质细胞产生肿瘤坏死因子α(tumornecrosisfactor-α，TNF-α)，参与细胞内的炎症反应．如上所述寡聚体Aβ在AD发病中起了重要的作用．随着阿尔茨海默病的研究不断深入，Aβ寡聚体根据分子质量和聚集状态的不同可以进一步的分为：二聚体三聚体Aβ*56Aβ来源的可溶性配体(Aβ-deriveddiffusibleligands，ADDL）球聚体(globulomers)环状原纤维(annularprotofibrils，APFs)然而二聚体的来源问题仍然只是推测。在对脑中淀粉样蛋白斑块染色实验中发现，二聚体和老年斑共定位．采用甲酸提取脑内蛋白的实验发现

6、，二聚体存在于非可溶性蛋白质部分而不是可溶性蛋白质部分，于是推测Aβ二聚体与纤维状Aβ彼此相关，很可能是构成老年斑的最主要成分．二聚体Aβ二聚体可能是目前研究最多的寡聚体种类最新的研究表明，Aβ二聚体是形成Aβ纤维的核心和基础结构．Aβ二聚体在产生认知减退的6月龄Tg2576模型鼠中检测到，说明二聚体可以直接对神经元产生毒害作用从而影响认知能力。Aβ二聚体处理3～5天，导致体外培养的海马神经元树突棘缺失．Aβ二聚体改变神经元突触可塑性，抑制LTP和促进长时程抑制(longtermdepression，LTD)Aβ二聚体引起神经细胞膜上NMDA受体NR2B亚单位含量

7、减少，在神经元中过表达NR2B亚单位可以改善Aβ二聚体引起的突触可塑性和学习记忆损伤Aβ二聚体减少了谷氨酸在突触的再摄取，导致了细胞外谷氨酸含量增加，从而刺激突触外NMDA受体，抑制LTP以及导致神经元死亡Aβ二聚体还能够通过激活糖原合成激酶3β(glycogensynthasekinase-3β，GSK3β)诱发tau蛋白的过度磷酸化以及tau依赖的细胞骨架的畸形．研究表明，Aβ二聚体可以引起tau蛋白在Ser202/Ser205(AT8位点)、Ser262(12E8位点)和Thr181(AT270位点)而不是其他位点的磷酸化显著增加．tau蛋白的过度磷酸化修饰

8、会降低其与