ACEI-在糖尿病肾病中的应用.ppt

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1、世界各国糖尿病患病率预测预测患病率(百万)01020304050607080非洲美洲东地中海欧洲东南亚西太平洋年份199520002025WorldHealthOrganization,1997.欧洲：糖尿病致ESRD的发病率RaineAEG.Diabetologia1993;36:1099-1104.新病人数5000400030002000100001970197219741976197819801982198419861990年内容糖尿病肾病发病机制和ACEI的作用机制为什么用？ACEI在防治糖尿病肾病中的临床研究怎样用？存在的问题及对策积极

2、降压安全吗？GFR下降、SCr上升？高钾血症？肾功能不全患者怎样使用？内容糖尿病肾病发病机制和ACEI的作用机制为什么用？ACEI在防治糖尿病肾病中的临床研究怎样用？存在的问题及对策积极降压安全吗？GFR下降、SCr上升？高钾血症？肾功能不全患者怎样使用？糖尿病肾病病理改变(1)糖尿病肾病病理改变(2)糖尿病肾病病理改变(3)糖尿病肾病病理改变(3)糖尿病肾病发病机制（1）血流动力学改变高糖、高胰岛素血症等肾血流量GFR肾小球滤过屏障的改变GBM中硫酸蛋白聚糖电荷屏障受损高糖导致肾小球硬化的分子机制Highglucose-inducedtissu

3、einjuryHGAGE-RMAPKECMAccumulationapoptosisproliferationNucleusAlteredGeneTranscriptionROScytoplasmTGF-b1ECMModifiedfromHaH&LeeHB:KI58,Suppl77:S19-S25,2000GDPPKCAGENF-kBAP-1?SP1ARGFATAGEProteinsROSHGECM降解ECM合成MMPs/TIMPsuPA,tPA/PAI纤维蛋白原胶元蛋白层粘蛋白HG/TGF-B1/AGEMMP2MMP9TIMP2TIMP1MMP

4、s/TIMPs在db/db鼠肾脏中的表达和活性db/mdb/dbdb/mdb/dbMMP2MMP9db/mdb/dbPAI-1uPAtPAGAPDHCHGTGF-B130mM2ng/mlHG/TGF-B1对PA系统mRNA表达的影响ACEI肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)心血管系统:血管收缩心肌肥厚重塑肾脏:肾素水钠潴留肾上腺素:醛固酮儿茶酚胺脑:交感兴奋ADH血管紧张素原乳糜酶、组织蛋白酶血管紧张素Ⅰ血管紧张素ⅡAT-1AT-2AT-4血管收缩PAI-1EDHF内皮素氧应切力无活性肽缓激肽血管舒张t-PANO前列环素氧应切力ACE

5、TabibiazarR,2001ValentinoVAetal.ArchInternMed1991;151:2367-2372.主要扩张出球小动脉肾小球肾小球囊入球小动脉出球小动脉肾小球囊内压白蛋白排出率ACEI对肾小球出、入球小动脉的扩张ACEI的其他作用：1.改善肾小球滤过膜选择通透性AⅡ能改变肾小球滤过膜孔径屏障，增加大孔物质通透性。ACEI阻断了AⅡ生成，故能减少尿蛋白、尤其大分子蛋白滤过2.减少肾小球内细胞外基质(ECM）蓄积AⅡ刺激肾小球系膜细胞增生ECM产生过多AⅡ刺激纤溶酶原激活剂抑制物（PAI）生成纤溶酶原激活

6、剂tPA被抑制纤溶酶及基质金属蛋白酶（MMP）产生减少ECM降解减少ACEI阻断了AⅡ的上述作用，减少ECM蓄积糖尿病肾损害的临床与病理联系分期GFRUAE血压主要病理改变Ⅰ期肾小球高滤过期正常正常---肾小球肥大Ⅱ期间断白蛋白尿期或休息正常肾小球系膜基质正常运动后正常增宽，GBM增厚Ⅲ期早期糖尿病肾病期大致持续正常上述病变加重正常尿蛋白(-)或Ⅳ期临床糖尿病肾病期渐尿蛋白(+)上述病变更重大量蛋白尿部分肾小球硬化Ⅴ期肾功能衰竭期大量蛋白尿肾小球硬化荒废逐渐肾小球毛细血管高压↑肾小球对大分子物质通透性蛋白质在近端曲

7、管被浓缩大量蛋白质被肾小管重吸收内溶酶体与内浆网大量蛋白堆积刺激炎症和血管活性基因成纤维细胞增殖间质炎症反应合成细胞外基质肾疤痕化图.蛋白尿促进肾损害的机理高血压蛋白尿肾小球损伤肾小管损伤GFR降低高血压、蛋白尿与GFR降低之间的关系蛋白尿与糖尿病肾病蛋白尿与肾衰发病率关系1008060402000123452型糖尿病1型糖尿病肾衰发生率(%)蛋白尿发生后(年)SchmitzA,VaethM.DiabMed1988;5:126-134.0.00.51.0510确诊后时间(年)生存率尿白蛋白浓度(g/mL)1516-4041-200微量白蛋白尿

8、是2型糖尿病患者死亡的危险因子2型糖尿病中高血压/蛋白尿与死亡率关系死亡率1,0005000P-H-P-H+P+H-P+H+P-H-P-