新型抗凝药物的临床应用与研究进展.doc

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1、新型抗凝药物的临床应用与研究进展血栓性疾病严重危害人类的健康，有较高的致残率和致死率。肝素，低分子肝素与华林法降低了血栓性事件的致残率和致死率，也减少了静脉血栓的复发及急性冠脉综合征（ACS）介入治疗后主要不良心脏事件（MACE）的发生率。但这些药物的应用也存在一定的局限性。肝素、低分子肝素作用位点较多，须监测抗凝指标以调整剂量；另一方面，肝素类药物可与血小板因子-4（PF4）结合产生抗原，进而产生肝素诱导的血小板减少症，以致在部分患者中的应用受限。华法林是口服抗凝制剂，虽然性价比较高，但其治疗窗窄，代谢受到

2、饮食及药物的影响较大，增加出血的风险，其治疗过程中需密切监控，因此，亟需研发抗凝效果好、副作用小、经济效益比高的新型抗凝药物。1. 新型抗凝药物概述   凝血过程是一系列凝血因子相继激活的过程，需要多种凝血因子的参与，最终形成不溶性纤维蛋白。目前研发出的多种新型抗凝药物，针对凝血过程的特定环节，具有较高的靶向性，抗凝作用强且安全性高。总体来说，分为凝血激活过程抑制剂，凝血活化过程抑制剂和凝血酶抑制剂（图1）。图1：新型抗凝药物的作用位点2. 凝血激活过程抑制剂   当血管损伤后，TF（组织因子）可以和血液中的

3、Ⅶ和Ⅶa因子结合，通过内源或外源性途径触发凝血级联反应。因此，TF/Ⅶa复合物成为抗凝药物研发的靶点。目前，针对此靶点研发的药物包括重组TFPI（替法可近），线虫抗凝肽（NAPc2）等。   2.1 替法可近（TFPI）：是内皮细胞上发现的生理性TF抑制剂。动物实验已证实，TFPI可以改善凝血功能，提高存活率，提示其预防急性血管内血栓形成的能力。有临床研究表明，与安慰剂相比，替法可近可显著降低败血症患者的全因死亡率，但其出血风险并无增加。但还需要大样本的临床研究来进一步证实其有效性与安全性。   2.2 重组

4、线虫抗凝肽（NAPc2）：是一个由85个氨基酸残基组成的多肽，NAPc2首先与Ⅹ因子及Ⅹa因子结合，然后抑制TF/Ⅶa复合物中的Ⅶa，达到抗凝的作用。既往研究表明，NAPc2可以有效预防关节置换术后深静脉血栓的发生率；ANTHEM–TIMI-32研究显示，与安慰剂对比，NAPc2有较好的耐受性，不会增加阿司匹林、波立维或者联合应用低分子肝素患者出血事件的发生率；这些研究均提示NAPc2有较好的安全性与有效性，但由于NAPc2的半衰期长达50h，不宜用于急诊手术的患者，而且它没有有效的拮抗剂，因此还未广泛应用于

5、临床。3. 凝血活化过程抑制剂   即能够抑制Ⅸa或Ⅹa因子或抑制它们的辅助因子Ⅷa和Ⅴa 的药物。   3.1   Ⅹa因子抑制剂   Ⅹa因子在凝血级联反应中占据共同途径的起始位置，因此，Ⅹa因子抑制剂是抗凝药物开发的一个重要方向。根据抗凝是否需要依赖抗凝血酶，Ⅹa抑制剂分为直接和间接抑制剂。前者直接与Ⅹa因子活化位点结合，起到抗凝作用；后者则需要抗凝血酶复合物作为辅助因子而起到抗凝作用。由于直接Ⅹa抑制剂不仅抑制游离的Ⅹa因子，还抑制被凝血酶原复合物结合的Ⅹa，因此，直接Ⅹa抑制剂较间接抑制剂相比更有临

6、床优势。   3.1.1间接Ⅹa抑制剂：   磺达肝葵钠(fondaparinux)和艾卓肝素(idraparinux)是合成的戊糖，其机制是与抗凝血酶III结合，从而间接抑制Xa因子，但对IIa因子没有作用。在体内仅与抗凝血酶结合，因此有较好的剂量反应。这两种药物均为皮下给药，但两者的半衰期不同，磺达肝葵钠半衰期为17h，每天给药一次，而艾卓肝素的半衰期为80h，只需每周给药一次。相对来说，由于磺达肝葵钠半衰期适中，可控性较好，应用更为广泛。磺达肝葵钠和艾卓肝素主要通过肾脏代谢，因此在肾功能不全的患者中，应

7、慎用。另一方面，两者均能通过胎盘屏障，故在孕妇中禁用。由于磺达肝葵钠和艾卓肝素不影响血小板及PF4，因此也不会导致肝素诱导的血小板减少症，而且由于他们给药方便，起效迅速，已越来越多应用于临床。   磺达肝葵钠广泛应用于冠心病的治疗中。PENTUA是一项大型的II期临床研究，头对头比较磺达肝葵钠与依诺肝素的疗效与安全性，结果发现，两者在主要终点事件（死亡、心梗及再发心绞痛）相似，而且出血事件也相似，提示磺达肝葵钠有较好的安全性与有效性。其后OASIS-5及OASIS-6两项大规模的临床研究表明，磺达肝葵钠在急性

8、冠脉综合征抗凝方面的疗效与普通肝素或低分子肝素相当，虽然单独应用前者导管血栓事件的概率增加，但严重出血的发生率显著降低。OASIS-8研究对磺达肝葵钠的有效性和安全性得到了同样的结论，该研究进一步发现，在PCI过程中联合应用磺达肝葵钠及普通肝素可显著降低导管血栓事件的发生。   3.1.2 直接Ⅹa因子抑制剂   直接抑制Ⅹa因子的药物不通过抗凝血酶而直接抑制Ⅹa，目前已有多种，包括利伐沙班，阿哌沙