先导化合物的优化与候选药物的确定.ppt

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1、先导化合物的优化与候选药物的确定药物设计：三个层面分子设计剂型设计剂量设计构建化学结构，以药物化学为中心构建化学结构，药物化学确定药品形式，药剂学设定剂量疗程，药理学基础形式应用安全、有效、稳定、可控是药物的基本属性四种性质寓于药物的化学结构之中新药研究与开发的历程确定候选药物研究阶段开发阶段00.10.20.30.40.50.60.70.80.91候选化合物药代/安全性批准II期临床注册I期临床发现与优化51015价值贡献度时间：年新药研究与开发各个阶段的价值贡献III期临床假定结构优化修饰200个化合物，每个用于制备、确证、和

2、活性评价费用5000元，共100万元假定用于临床前和临床试验费用共900万元候选药物一旦确定，化合物的药学（物理化学）性质、药代动力学性质、药效学和安全性，乃至临床效果，皆成定数10％的投入，其实决定了几乎100％的价值和药物的命运所以，优化先导物和确定候选药物过程，是创新药物的决定性步骤InCerebroInSilicoInVivo优化过程交互使用离体、在体、计算机等方法的评价化合物的品质，起重要作用，而人的干预(incerebro)是决定性的InVitro药物的可开发性药学性质的可开发性药代动力学性质的可开发性药效学的可开发性

3、可开发性的物理化学性质分子量<450水溶解性>10μg/mL分配系数clogP<3.0分布系数logD<3.0极性表面积：<90Å2氢键给体，氢键接受体<10电荷:不多于两个AstraZeneca:BMCL,2003,13:2625举例：PTP1B抑制剂Ki=1.7×10-8mol/LLiuGetal.JMedChem.2003,46:2093为满足形成氢键网络(Ser216,Ala217,Ile219,Gly220,Arg221,Gln266),过多的负电荷影响过膜吸收，停止于临床前研究。同时优化药效/药代的策略氨丁苯酞失于P4

4、50的诱导作用抗癫痫药物ABP的研制诱导P450活化为控制发作，患者服药量增加不适合于长期用药结构优化找到药效与药代的交集活性空间选择性空间ADME空间有可能成为候选药物的空间活性空间ADME空间选择性空间药代只与活性空间有交集－得到非选择性药物活性空间ADME空间选择性空间药代与活性空间无交集－达不到候选药物的要求吸收分布代谢排泄强度选择性药效、药代和分子结构的关系浓度时间浓度效应效应时间药代动力学(PK)药效学(PD)机体对药物的作用药物对机体的作用药代/药效模型给药方案=药代＋药效作用持续时间最低有效浓度最大耐受浓度治疗窗口

5、血药浓度(ng/mL)时间毒性药代、药效和给药方案的关系作用强度2002-2004畅销的药物均为一天一次用药,提示：药效和药代的合理配置是患者的最佳选择阿伐他汀辛伐他汀氯吡格雷氟地松氨氯地平奥氮平帕洛西丁艾美拉唑舍曲林塞来昔布文拉法辛兰索拉唑缬沙坦阿伦膦酸利哌酮化学结构体外性质生物功能共性物化性质ADME个性靶标结合细胞功能小分子化合物小肽和肽模拟物天然产物蛋白质药代动力学剂型,剂量给药频度药效学药效不良反应新药创制的内涵结构性质功能新药创制是在多维空间中的分子操作安全性／毒性治疗窗口　潜在毒性药效学作用强度选择性代谢稳定性　药物

6、代谢／药动学生物转化　特异分布药学性质类药性　过膜性水溶性　离解性分配系数／分布系数极性表面积化学稳定性抗炎药物COX-2抑制剂的研制两种环氧合酶：COX-2和COX-1扩张血管收缩血管TXA2正常机体处于平衡状态PGI2收缩血管，诱导血栓形成舒张血管，抑制血栓形成长时间大剂量服用高选择性COX-2抑制剂造成血液中PGI2的匮乏，高水平血栓素A2导致心血管事件罗非昔布是高选择性抑制剂(>100)塞来昔布为中等强度的抑制剂(50)适度选择性是非常重要的环氧合酶1和2处于平衡状态正常状态下无炎症发作、无消化道损伤、也不影响血栓形成和血

7、管变化引起心肌梗塞或卒中引起胃肠道损伤过分抑制作用的后果理想的抗炎药物--适度抑制概念本品适度抑制药学学报，2005，40:967佐证：非甾体抗炎药的选择性对白细胞COX1/COX-2抑制IC80的比值酮咯酸(ketorolac)0.0034非诺洛芬(fenoprofen)1.0氟比洛芬(flubiprofen)0.02吡洛昔康(piroxicam)2.13酮基布洛芬(ketoprofen)0.17双氯芬酸(diclofenac)4.3吲哚美辛(indomethacin)0.23塞来昔布(celecoxib)9.1萘普生(napr

8、oxen)0.33美洛昔康(meloxicam)11.0布洛芬(ibuprofen)0.38依托度酸(etodolac)>20托美丁(tolmetin)0.38罗非昔布(rofecoxib)>20有消化道毒性的药物对COX-1有强选择性抑制对COX