顺铂耐药的分子机制-论文.pdf

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1、中国科学：化学2014年第44卷第4期：410—422《中国科学》杂志社SCIENTIASINlCAChimica1^n^，＼^f．scichina．comchem．scichina．comSCIENCECHINAPRESS麓鞠庆祝计亮年院士80华诞专刊顺铂耐药的分子机制郗照勇，刘扬中中国科学院强磁场中心；中国科学技术大学化学系，合肥230026通讯作者，E—mail：liuyz@ustc．edu．cn收稿日期：2013．10—10；接受日期：2013—11-11：网络版发表日期：2014．02—20doi：10．1360／032013—305摘要顺铂被广泛用于多种类型的实体

2、肿瘤的临床治疗．DNA是顺铂的主要靶点，顺铂结合会关键词导致DNA损伤并诱发细胞凋亡．然而，顺铂化疗常常受到内在的和获得性的耐药性的限制．在过顺铂耐药性去30多年里，大量的研究致力于对顺铂耐药性的理解，并且提出了几种导致顺铂耐药性的分子机分子机制制．这些机制显示顺铂的耐药性具有多因素特征．本文系统描述和讨论了顺铂的耐药性机制，包括细胞内药物积累的减少，药物去活作用的增强，DNA修复作用，DNA损伤反应和凋亡通路的变化以及一些间接信号通路的调控影响．1引言联为主，也有少部分交联物为链间交联[．Pt—DNA加合物的形成能够抑制细胞的转录和复制过程，从而白1978年被美国食品和药物

3、管理局(FDA)批准诱导细胞凋亡【8】．由于顺铂与细胞内组分作用的非特使用以来，顺铂被广泛用于多种肿瘤的治疗，包括头异性以及铂损伤DNA诱导凋亡的机制多样性，癌细颈癌、卵巢癌、睾丸癌、膀胱癌、肺癌及结肠直肠癌胞对顺铂的耐药性可以来自多种途径，任何影响顺等【1，21．病人在顺铂化疗初期通常可以获得良好的疗铂与DNA的结合以及干扰细胞凋亡的因素都可能导效，但是耐药性往往严重限制了顺铂的进一步治疗．致耐药性的产生．一些病人对顺铂具有内在的耐药性，而更普遍的情况是，很多早期对顺铂敏感的肿瘤在治疗过程中逐2胞内药物积累与失活渐产生耐药性【3，．尽管肾毒性等毒副作用也一定程度影响顺铂的使

4、用I5]，高发性的耐药性是限制顺铂临2．1减少药物积累是耐药性产生的重要原因床治疗的最重要因素．研究表明，只有一1％的细胞内Jirwin能够与核内由于细胞内的氯离子浓度较低，顺铂进入细胞DNA结合[9】．对很多具有获得性顺铂耐药性的肿瘤后，其氯配体会被水分子取代I6]．由此形成的带正电细胞而言，最显著的一个特征是顺铂细胞内积累量的分子能够与细胞内的亲核分子作用，包括DNA、的减少l1U’¨]．另一方面，细胞内大量含巯基分子能够RNA和蛋白质等．通常认为DNA是顺铂的主要靶点与顺铂紧密结合，导致药物失活【l2，(图1)．在很长顺铂倾向于与嘌呤碱基的N7位点结合，形成不同类一段时

5、间内，顺铂被认为是通过被动扩散的方式通型的加合物【．在与DNA结合时，与顺铂配位的一过细胞膜进入细胞的．目前更多的实验证据表明，细个水分子首先会被取代形成单功能DNA加合物，超胞膜上的铜转运蛋白Ctrl对顺铂的摄取具有重要作过90％的单功能加合物会转化形成交联加合物．交用『1引．在小鼠的胚胎成纤维细胞中敲除Ctrl基因会联加合物绝大多数为链内交联，其中以1，2一d(GpG)交导致顺铂的细胞积累量大大降低，同时耐药性增加郗照勇等：顺铂耐药的分子机制顺铂耐药性肿瘤模型中显现，并且在临床研究中得的耐药性相关的I，J．但对生殖细胞肿瘤和卵巢癌到了进一步的证实【4引．目前GSH代谢体系

6、在顺铂而言，并没有发现金属硫蛋白的表达与顺铂耐药性耐药性中的作用已经在细胞和肿瘤组织层次上得到有所关联【561．另外，有研究报道细胞核内金属硫蛋H3H3了广泛的研究．GSH除了能够直接与顺铂共价结合之白的表达与卵巢癌较差的顺铂疗效特异性相关，而NN外，这种作用还能够被谷胱甘肽一s一转移酶(GST)所催细胞质内的金属硫蛋白的表达则与临床疗效的变化＼／P化I46．．在顺铂耐药肿瘤细胞中，GST表达水平的提无关引．细胞核内的金属硫蛋白表达可能会导致一／＼OO高以及GSH浓度的增加表明，酶催化导致的顺铂失些实体肿瘤的顺铂耐药，但仍然缺乏足够的证据．总2司活对临床表现的耐药显型有着重要

7、的作用『1．在使的来说，金属硫蛋白的表达可能并不是肿瘤细胞+顺用顺铂有效治疗的头颈癌病人中，82％的病人表现出铂耐药性产生的主要因素．此外，细胞内含硫的分子GST的低水平表达；而具有高表达GST的患者的存可能对铂化合物与DNA的作用产生直接的影响，而活率降低两倍[481．7-谷氨酰转移酶(1，一GT)能够催化这一影响取决于铂配合物的配位结构【5．GSH的合成，7-GT的过量表达同样被发现与细胞的顺铂耐药相关【4．值得指出的是，GSH与顺铂结合形3DNA损伤修复成的复合物很容易被MRP1和MRP2泵出细胞