非酒精性脂肪性肝病的发病机制.pdf

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1、诊断学理论与实践2014年第13卷第2期．专家论坛．非酒精性脂肪性肝病的发病机制焦阳，汪娥，陆炎z，李小英，0(1．上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢病科，上海200025；2．上海市内分泌代谢病研究所。上海200025)关键词：非酒精性脂肪肝病；机制：三酰甘油中图分类号：R575．5文献标识码：A文章编号：1671—2870(2014)02．0111-05DOI：10．3969~．issn．1671—2870．2014．02．001随着我国经济的快速发展和人们生活水平的明显正相关[71FAT／CD36是一种将游离脂肪酸转运提高．非酒精性脂肪肝病fnon—alcoholicfattyl

2、iver到肝细胞内的膜蛋白分子。其基因的表达在肥胖伴disease．NAFLD1已成为我国重要的公共卫生问题NAFLD患者的肝脏和肌肉组织中明显增加．而在之一目前．在我国NAFLD已成为仅次于慢性病毒脂肪组织中显著下降_8_91。这一差异性表达降低了脂性肝炎的第二大肝病．患病率达15％左右．且呈持肪组织对游离脂肪酸的摄取．促进了游离脂肪酸在续升高态势[1]上海交通大学附属瑞金医院于2010年肝脏和肌肉组织中的异位沉积。目前研究发现．在上海地区开展的流行病学调查数据显示．40岁CD36主要受核受体PXR、PPAR',／及转录因子以上成年人的脂肪肝患病率已高达30％圈。此外，多KLF2的调控u]

3、肥胖时．肝脏KLF2基因表达显个前瞻性研究均显示NAFLD与2型糖尿病、心血著升高．增加了CD36的表达．进而促进肝细胞对管疾病的发生密切相关游离脂肪酸的摄取。与NAFLD的发生有关i11。NAFLD的实质是肝细胞内三酰甘油的过量堆二、脂肪酸的从头合成增加积．而肝脏的三酰甘油稳态主要由两大来源和两DNL是指肝细胞以乙酰辅酶A为原料．在细大去路来维持。其中，来源包括：①肝细胞摄取循胞质内通过一系列复杂的聚合反应．最终生成棕榈环中的脂肪酸．在肝细胞内进一步合成三酰甘油；酸分子的过程DNL过程的速率受到一系列酶如②从头合成途径(denovolipogenesis，DNL)，即从乙脂肪酸合成酶、乙酰

4、辅酶A羧激酶、酯酰辅酶A脱酰辅酶A合成为三酰甘油。三酰甘油的去路包括：氢酶等的调节研究发现．DNL对于正常人肝脏内①脂肪酸的B．氧化，产生酮体，供机体其他组织利三酰甘油含量的贡献非常有限．VLDL中只有不到用：②三酰甘油可与载脂蛋白ApoB100结合，形成5％脂肪酸来源于DNL[121但在NAFLD患者中．极低密度脂蛋白(verylowdensitylipoproteins，VLDL)，DNL显著增加．通过VLDL输出的脂肪酸中l5％进入血液循环。因此．上述三酰甘油来源与去路中23％来源于DNL[12-131SREBP．1c可正向调节脂肪酸任何一个环节的异常．均可导致三酰甘油在肝脏的合成酶等

5、限速酶的表达．从而成为肝脏脂质生成的大量沉积和脂肪肝的发生【5-6]。最关键的转录因子㈣。SREBP．1c主要受到核受体肝X受体fliverXreceptor，LXR1和法尼醇受体肝脏三酰甘油代谢调控异常ffames0idxreceptor，FXR)的调控[阍。LXR通过与SREBP1．c基因启动子区的LXR反应元件结合．诱一导SREBP．1e的表达．促进三酰甘油的合成与存储、脂肪酸的摄取增加肝脏对游离脂肪酸的摄取速率取决于外周游及VLDL的输出．导致肝脏脂肪沉积和高三酰甘油离脂肪酸向肝脏的输送及肝脏对游离脂肪酸的转血症FXR被其内源性配体胆汁酸激活后。可诱导运能力输送到肝脏的游离脂肪酸主要

6、由皮下脂肪出小二聚伴侣蛋白．后者通过结合并抑制LXR的组织的三酰甘油水解而来。有研究发现，游离脂肪转录活性．降低SREBP．1c的表达。因此，LXR与酸释放到血液循环中的速率．与机体的脂肪含量呈FXR就像一对阴、阳分子．分别促进和抑制三酰甘油的合成．维持肝脏脂质含量的稳态口51。我们的研通讯作者：李小英E—mail：xiaoying_li@hotmail．corn究发现．肥胖状态下体内炎性因子、肿瘤坏死因子·llZ·JDiagnConceptsPract2014，Vo1．13，No．2Ot(tumornecrosisfactorOr．，TNFa)等激活IKK．(未发表数据)。NFKB，上调肝

7、脏阴阳1(YinYangl，YY1)表达，而肝脏YY1又进一步负调控FXR的表达．这是一种细胞因子与NAFLD的发生NAFLD发生新的机制【】61三、脂肪酸的B．氧化下降人体内多个与代谢调控相关的组织器官．如内肝脏的重量只占正常成人体重的2．5％左右．脏脂肪组织、肝脏及肌肉组织，均能产生和分泌一但却消耗了机体静息状态下2o％~t量[171据推算，些特异性的细胞因子．这些细胞因子的作用不仅局肝脏90％fi~,量