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1、原料药残留溶剂试验的要求及常见问题分析周立春2011.4前言药物残留溶剂研究对象的确定原则质量标准的制订和修订残留溶剂测定方法包含要素及常见问题主要内容前言残留溶剂定义残留溶剂的分类药物中残留溶剂的特点药物研发中残留溶剂研究存在问题残留溶剂定义：药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及在制剂制备过程中使用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。残留溶剂的分类：类别毒性PED(mg/天）常见残留溶剂第一类为人体致癌物、疑为人体致癌物或环境危害物小于0.1（1，1，1－三氯乙烷除外）苯四氯化碳第二类有非遗传致癌毒性、
2、或其他不可逆毒性、或其他严重的可逆毒性0.5-50乙腈、三氯甲烷、二氯甲烷、甲醇、甲苯、正己烷第三类对人体有低毒50乙醇、丙酮、醋酸乙酯第四类没有足够毒性资料的溶剂三氟乙酸石油醚药物中残留溶剂的特点种类相对固定，中国药典规定了69种，与ICH的要求相同；在样品中具有不确定性；残留量相对较低，一般在痕量或微量范围；同一样品中不同溶剂的残留量相差较大药物研发中残留溶剂研究存在问题：一、测定方法存在问题：表述不全面或不准确。对色谱图中出现的未知峰未进行研究。试验条件未进行考察。方法学验证不全面。二、质量研究存在问题：不进行研究（
3、制剂）或研究不全面三、质量标准的制订和修订中存在问题：不重视数据积累不重视对中试规模、大生产规模产品的研究不重视质量标准的修订药物研发中残留溶剂研究存在问题：药物残留溶剂研究对象的确定原则2010版药典凡例中规定：除正文已明确列有“残留溶剂”检查的品种必须依法进行检查外，其他未在“残留溶剂”项下明确列出的有机溶剂与未在正文中列有此项的品种，如生产过程中引入或产品中残留有机溶剂，均应按附录“残留溶剂测定法”检查并应符合相应溶剂的规定药物中有机溶剂的来源：原料药与辅料中有机溶剂主要来源于合成过程中的引入，包括：作为合成原料或反
4、应溶剂引入作为反应副产物由其他合成原料或其他溶剂带入药物中有机溶剂的来源：制剂中有机溶剂主要来源于:原料药或辅料的带入制剂制备过程中的引入薄膜衣片、透皮贴剂剂、胶囊剂、微囊剂药物残留溶剂研究对象的确定原则：第一类溶剂考虑到其毒性，建议做相应的替代研究，尽量避免使用。如不得不使用，建议严格控制残留量，且无论在任何步骤使用，均需进行检测。药物残留溶剂研究对象的确定原则：第二类溶剂应限制使用，无论在任何步骤使用，均需进行检测。药物残留溶剂研究对象的确定原则：第三类溶剂建议在合成过程的最后三步使用，特别是在产品精制过程中使用时，进
5、行残留量的测定。药物残留溶剂研究对象的确定原则：第四类溶剂因无足够毒性资料，不能评估其使用的安全性，建议尽量不使用。如必须使用，建议注意中间体的处理，尽量除尽；并依据结构和理化性质，参考其他有机溶剂测定方法进行检测和控制。质量标准的制订和修订一般依据临床研究前、临床研究期间及产品上市后等不同阶段对药物的研究结果，制订和修订相应的质量标准。由于不同的生产企业采用不同的生产工艺（使用不同的有机挥发性化合物）生产相同的药品，因合成工艺纷繁复杂，有机溶剂的使用也情况各异。因此，药物研发者应需根据所研究产品的生产工艺确定检测对象，应
6、是具体问题具体分析。头孢泊肟酯中残留溶剂的测定残留溶剂测定方法包含要素及常见问题残留溶剂测定方法包含要素：色谱柱检测器进样方式温度溶媒溶液的配制系统适用性试验色谱柱：填充柱：固定相一般为直径0.25～0.18mm的二乙烯苯－乙烯乙基苯型高分子多孔小球因填充柱口径大，造成溶剂峰扩散，柱效低，检测灵敏度低。毛细管色谱柱：非极性色谱柱弱极性色谱柱中极性色谱柱极性色谱柱毛细管色谱柱常用固定液非极性固定相弱极性固定中极性柱固定相极性柱固定相固定液100％二甲基聚硅氧烷5%苯基-甲基聚硅氧烷14%氰苯基-86%甲基聚硅氧烷6%氰苯基-
7、94%聚二甲基聚硅氧烷聚乙二醇-20M商品名DM-1,DB-1,HP-1,BP-1,SPB-1,ZB-1,SE-30,T-1,CP-Sil5CB，Rtx-1等DM-5,DB-5,HP-5,SPB-5,BP-5,SE-52,Rtx-5,SE-54,等DM-1701,HP-1701,SPB-7,ZB-1701,CP-Sil19CB，Rtx-1701等AT-1301,DB-24,DB-1301,Rtx-624,HP-1301,Rtx-1301等DB-Wax,HP-Wax,HP-INNOWax,BP-20,CBP-20,SUPER
8、OX-2Supelco-Wax等注意问题：一般依据待测溶剂极性选择毛细管色谱柱。实践证明，使用非极性至中等极性色谱柱，配合适当梯度升温程序可分离大部分有机溶剂。当分析溶剂数目较多时，为了使组分得到较好分离建议优选非极性至中等极性色谱柱。增加色谱柱的柱长和膜厚是增加分离的有效手段。注意问题：当待测溶剂仅有
