基因多态性与氯吡格雷的个体化应用.ppt

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1、基因多态性与氯吡格雷的个体化应用新疆医科大学第一附属医院马依彤MD,PhD,FACC血栓的形成过程及机制血栓的形成过程及机制-血小板活化血小板聚集形成血栓血流中的正常血小板血小板粘附于损伤的内皮表面并被激活血小板内皮细胞内皮下腔血小板粘附到内皮下腔血小板血栓血栓的形成基于两个重要的步骤:血小板的活化凝血系统的启动血栓的形成过程及机制-凝血启动阿司匹林不同种类抗血小板药物的作用机制花生四烯酸CollagenvWFThrombinEpinephrineADPTxA2GPIIb/IIIa激活氯吡格雷，噻氯吡啶血小板聚集血栓形成GPIIb/IIIa受体拮抗剂PGs氯吡格雷作

2、用机制：选择性地与血小板表面ADP受体P2Y12结合，而不可逆地抑制由胶原和凝血酶诱导的血小板聚集。CYP2C19氯吡格雷氯吡格雷氯吡格雷抵抗随着氯吡格雷的广泛使用，人们发现并不是所有规则用药的患者都能获得一致的临床疗效。近年研究表明：长期应用氯吡格雷导致约50%患者疗效降低或无效。氯吡格雷抵抗定义：（不统一）在5~20μmol/LADP诱导下，氯吡格雷给药后的血小板聚集与基线时相比增长幅度≤10%。以流式细胞仪检测血管舒张因子刺激的磷酸蛋白（VASP），以VASP指数≥50%定义为氯吡格雷抵抗。与阿司匹林抵抗相似，临床上不能避免血栓事件的发生。氯吡格雷抵抗？氯吡格

3、雷治疗失败？氯吡格雷抵抗增加剂量减少抵抗氯吡格雷抵抗的影响因素1、药物剂量及其代谢的影响2、与血小板生物学特征有关的因素（1）环氧化酶（COX）异常（2）ADP释放的增加及P2Y12受体数目的上调（3）血小板激活途径的改变3、遗传因素（1）血小板糖蛋白(GP)及其受体基因多态性（2）环氧合酶基因多态性（3）ADP受体基因多态性（4）细胞色素P450家族基因多态性研究热点四、基因多态性与抗血小板药物-氯吡格雷敏感性氯吡格雷代谢分为两个步骤，在该过程中，细胞色素P4502C19,1A2,2B6和3A4/5参与其中，但是CYP2C19是决定氯吡格雷代谢最重要的酶。氯吡格雷

4、代谢CYP2C19基因型和氯吡格雷代谢CYP2C19基因型决定氯吡格雷的代谢速度；临床分型方法并不统一，但一般分为三种代谢表型。正常代谢型（*1/*1型）中间代谢型（*1/*2,*1/*3）慢代谢型（*2/*2,*3/*3,*2/*3）不同代谢表型和氯吡格雷的临床疗效有关临床研究一（GDRClCE研究）2208例急性心肌梗死患者氯吡格雷治疗ABCB1CYP3A5CYP2C19ITGB3P2RY12评价不同基因型之间氯吡格雷的疗效基因分型TabassomeSimon，NEnglJMed2009;360:363-75.临床研究一（GDRClCE研究）对于急性心肌梗死服用

5、氯吡格雷的患者，仅CYP2C19基因型和氯吡格雷的疗效之间存在差异---携带慢代谢等位基因的患者心血管事件的发生率显著增高（21.5%vs13.3%）TabassomeSimon，NEnglJMed2009;360:363-75.ABCB1CYP3A5CYP2C19ITGB3P2RY12基因型之间疗效无差异慢代谢型快代谢型21.5%心血管事件13.3%临床研究一（GDRClCE研究）随访1年，CYP2C19慢代谢等位基因携带者死亡、急性心肌梗死和中风的发生率均显著高于无携带者；在调整了其它干扰因素后，差异仍具有统计学意义（P=0.003）TabassomeSimon

6、，NEnglJMed2009;360:363-75.死亡、心梗、脑卒中（%）临床研究二（TRITON-TIMI38研究）1477例ACS患者常规服用氯吡格雷测定CYP基因型测定活性代谢产物NEnglJMed2009;360:354-62.随访450天临床研究二（TRITON-TIMI38研究）NEnglJMed2009;360:354-62.该研究根据药代动力学分为四种代谢型：超代谢、快代谢、中代谢和慢代谢型。超代谢中代谢慢代谢快代谢临床研究二（TRITON-TIMI38研究）活性代谢产物慢代谢等位基因携带者非慢代谢等位基因携带者P<0.001慢代谢等位基因携带者和

7、非携带者相比，活性代谢产物减少了32.4%心血管复合转归慢代谢等位基因携带者非慢代谢等位基因携带者P<0.001慢代谢等位基因携带者和非携带者相比，心血管复合转归增加了53%NEnglJMed2009;360:354-62.临床研究二（TRITON-TIMI38研究）P=0.02随访450天，慢代谢等位基因携带者和非携带者相比，PCI术后支架内血栓的发生率增加了2倍。支架内血栓慢代谢等位基因携带者非慢代谢等位基因携带者%NEnglJMed2009;360:354-62.支架内血栓临床研究三Circulation.2010;121(4):512-81524例PCI