转化生长因子-β.doc

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1、转化生长因子-β(transforminggrowthfactor-β，TGF-β)是一类多功能的多肽类生长因子，对细胞的增殖与分化、细胞外基质的产生、血管的生成、细胞凋亡及机体免疫系统起着重要的作用。TGF-β是由2个结构相同或相近，分子量为12．5kDa的亚单位借二硫键连接的双体，其结构和功能高度保守，约有40种相关蛋白。近年来发现TGF-β对细胞的生长、分化和免疫功能都有重要的调节作用，一般来说，TGF-β对间充质起源的细胞起刺激作用，而对上皮或神经外胚层来源的细胞起抑制作用。1.TGF-β的产生（1）机体多

2、种细胞均可分泌非活性状态的TGF-β。在体外，非活性状态的TGF-β又称为latencyassociatedpeptide（LAP），通过酸外一时可被活化。在体内，酸性环境可存在于骨折附近和正在愈合的伤口。蛋白本身的裂解作用可使TGF-β复合体变为活化TGF-β。一般在细胞分化活跃的组织常含有较高水平的TGF-β，如成骨细胞、肾脏、骨髓和胎肝的造血细胞。TGF-β1在人血小板和哺乳动物骨中含量最高；TGF-β2在猪血小板和哺乳动物骨中含量最高；TGF-β3以间充质起源的细胞产生为主。（2）活化后T细胞或B细胞产生T

3、GF-β水平比静止细胞明显为高。（3）几乎所有肿瘤细胞内可检测到TGF-βmRNA。神经胶质细胞瘤在体内可分泌较高水平的TGF-β。2.TGF-β的分子结构和基因1985年TGF-β的基因克隆成功，并在大肠杆菌内得到表达。在哺乳动物至少发现有TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3、TGF-β1β2四个亚型。在鸟类和两栖类动物还分别存在着TGF-β4和TGF-β5，对后两者的生物学作用所知甚少。TGF-β是由两个结构相同或相近的、分子量的12.5kDa亚单位借二硫键连接的双体。人TGF-βcDNA序列研究表明，单体

4、的TGF-β112氨基酸残基是由含400氨基酸残基的前体份子（per-pro-TGF-β)从羧基端裂解而来。pre-pro-TGF-βN端含有一个信号肽，在分泌前被裂解掉，成为非活性状态的多肽链前体（pro-TGF-β)，通过改变离子强度、酸化或蛋白酶水解切除掉，成为非活性状态的多肽链前体（pro-TGF-β)，通过改变离子强度、酸化或蛋白酶水解切除N端部分氨基酸残基，所剩余的羧基端部分形成有活性的TGF-β。TGF-β1与TGF-β2有71%氨基酸同源性，TGF-β1与TGF-β3有77%同源性，TGF-β2与T

5、GF-β3有80%同源性。TGF-β与TGF-β超家族其化成员有30～40%同源性。人TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3的基因分别定位于染色体19q3、1q41和14q24，均含有7个外显子，核苷酸序列有高度同源性，所编码的前体分子C端者有9个保守的Cys，提示TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3基因可能来自一个共同的祖先基因。人和小鼠TGF-β1的同源性高达99%，表明在不同种属中TGF-β都具有重要的生物学功能。对其人TGF-β1基因调控区进行了研究，发现该基因5`端序列包含5个明显的调控区：一个类增

6、强子（enhancer-like)活性区，二个负调控区和二个启动子区。3.TGF-β受体许多细胞表面都有TGF-β受体。大鼠成纤维细胞系NRK-49F和BALB/c3T3细胞表面TGF-β受体亲和力Kd值为5.6～14*101M，每个细胞TGF-β结合点约1.6～1.9*104。在淋巴细胞表面，TGF-βRKd值1～5.1*10-12M。T细胞、B细胞每个细胞TGF-βR数约250，活化后受体数量可增加5～6倍，但Kd值无明显变化。造血细胞表面TGF-βR对TGF-β1亲和力要比TGF-β2明显为高，这可能解释了造

7、血细胞对TGF-β1反应要比TGF-β2更为敏感。TGF-β1、β2和β3结合细胞表面相同的受体。最近发现TGF-βR存在着Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型三种形式，分子量分别为53kDa、70～85kDa和250～350kDa，。Ⅰ、Ⅱ型TGF-βR均为糖蛋白，它们和TGF-β1的亲和力要比和TGF-β2的亲和力大10～80倍；Ⅲ型受体是一种蛋白聚糖（proteoglycan)，它与TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3的亲和力近似，是为TGF-β主要的受体，可能在TGF-β发挥生物学功能中起着主要作用。TGF-βRⅢ又名Endo

8、glin，CD105，TGF-β1和TGF-β3为其主要配体。Ⅱ型TGF-βR胞浆区具有丝氨酸/苏氨酸激酶区。这种结构也见于活化受体Ⅱ（ActRⅡ）和ActRⅡB。Ⅲ型TGF-β受体本身缺乏蛋白激酶活性，对于其如何参与信号的传递还不清楚。当TGF-β诱导增殖时G蛋白可能参与诱导过程，此外，TGF-β促进Ca2+内流和胞内IP3水平的升高，激活PKC。4.TG