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1、从普通肝素到磺达肝癸钠——肝素类抗凝药物研发历程FibrinPlateletsRBCs血栓的构成RBCs,redbloodcells.血栓是机体维护血管壁结构完整的一种防护性反应正常内皮细胞有强烈抑血作用静脉系统血栓形成静脉TMPGI2预防和治疗静脉系统血栓抗凝治疗为主低流速对血小板依赖程度很低血栓的类型动脉系统血栓形成高度依赖血小板抗血小板+抗凝治疗心腔内血栓形成对血小板依赖介入动静脉之间高危患者抗凝治疗为主，低危患者抗血小板治疗静脉系统血栓形成对血小板依赖较低抗凝治疗为主普通肝素的发现2000万人/年使用肝素1916年McleanTheJohnsHop
2、kinsUniversityfat-solublesubstances,fromlivertissuesthatinhibitedbloodcoagulation.1918年WilliamHenryHowell.肝素的制备Combine5,000lbs.intestines,200gallonswater,10gallons氯仿,and5gallons甲苯.Holdat90°Ffor17hours.Add30gallonsaceticacid,35gallonsammonia,sodiumhydroxidetoadjustpH,and235gallonsw
3、ater.Bringtoaboil;thenfilter.Add200gallonshotwatertofiltrateandallowtostandovernight,thenskimoffthefat.Keeppancreaticextractat100°Fforthreedays,thenbringtoboil.Filtersolidsandassayforheparincontent.CourtesyofNeilKleiman肝素的首次临床应用1938,Dr.Wrightfirsttreatedapatientofthrombophlebitisw
4、ithanexperimentalnaturalanticoagulantcalledheparin,isolatedfromanimalorgans.TheconditionofDr.Wright'spatientimprovedintwoweeks.1960,Dr.Wrightreceived素有“美国诺贝尔奖”之称的美国亚伯雷斯克奖fromtheAmericanHeartAssociationforhisstudyoftheuseofanticoagulants肝素作用机制的研究历程1968-73肝素通过AT发挥作用（肝素纯化凝血瀑布）1976只有部
5、分肝素分子能与AT结合(30-50%)1976抗IIa活性与肝素分子长度有关抗Xa活性与肝素分子长度无关1976低分子量肝素发明1981-82特殊的戊糖序列是肝素与AT的结合位点XIaXIIaIXaVIIa-III抗凝血酶III(AT)IIa纤维蛋白原纤维蛋白XaVIIIaVa接触性血栓途径自身血栓途径肝素通过AT发挥抗凝作用肝素只有部分肝素分子能与AT结合 (30-50%)切碎普通肝素UFHLMWH高亲和力结构物理：过滤化学：解聚酶学：肝素酶不同长度肝素分子的抗Xa与抗IIa活性肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性随着分子量的变化而改变Anti-Xaacti
6、vityAnti-IIaactivity...5,00010,00015,00020,0002001000MWAcivity(U/mg)肝素作用机制的研究历程1968-73肝素通过AT发挥作用1976只有部分肝素与AT结合(30-50%)1976抗IIa活性与肝素分子长度有关抗Xa活性与肝素分子长度无关1976低分子量肝素发明（85年、95年）1981-82特殊的戊糖序列是肝素与AT的结合位点低分子肝素的制备方法低分子肝素制备方法速避凝亚硝酸解聚法达特肝素亚硝酸解聚法依诺肝素苄基化后进行碱解聚Ardeparin(Normiflo)过氧化解聚法Tinzapa
7、rin(Innohep)使用肝素酶进行酶法解聚普通肝素、低分子肝素抗Xa与抗IIa活性普通肝素平均分子量15000有相似的抗Xa与IIa活性低分子肝素平均分子量4500抗Xa大于IIa活性肝素作用机制的研究历程1968-73肝素通过AT发挥作用1976肝素只有部分与AT结合(30-50%)1976抗IIa活性与肝素分子长度有关抗Xa活性与肝素分子长度无关1976低分子量肝素发明（85年95年）1981-82特殊的戊糖序列是肝素与AT的结合位点特殊的戊糖序列是肝素与AT的结合位点六糖五糖八糖人工合成了肝素分子特殊的戊糖序列1983-8475个步骤人工合成戊糖
8、人工改建的戊糖序列--磺达肝癸钠1988年SR90107Aandl
