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分类号：R593.2密级：公开UDC：610学校代码：11065硕士专业学位论文膜性肾病治疗反应影响因素探讨研究孙绍婷指导教师邢广群（教授）学位类别临床医学硕士专业领域内科学（肾病）答辩日期2017年5月12 膜性肾病治疗反应影响因素探讨研究摘要目的：关于膜性肾病的发病机制机及影响膜性肾病的预后因素目前仍在探索中。本研究回顾性分析了青岛大学附属医院黄岛院区经明确诊断并规律门诊随访至少半年时间的71例膜性肾病患者的临床资料，探讨影响膜性肾病治疗反应的相关因素。方法：选取自2011年9月至2016年5月期间青岛大学附属医院黄岛院区经肾穿刺活检明确为膜性肾病患者，我们从中选取接受正规治疗并能够规律门诊随访至少6个月的71例患者，其中包含57例特发性膜性肾病(IMN)和14例继发性膜性肾病(SMN)。收集该71患者的临床与病理资料。分析特发性膜性肾病及继发性膜性肾病患者的一般临床指标差异。根据接受正规治疗后患者24小时尿蛋白定量的结果，将特发性膜性肾病患者分为缓解组和未缓解组，对两组的相关临床指标及病理指标进行分析。结果：IMN患者的年龄明显高于SMN（48.67±16.29vs37.42±19.96,p=0.03），IMN患者的尿红细胞计数明显低于SMN患者（63.31±96.38vs114.35±130.17,p=0.012）。经单因素logistic回归分析发现血清脂蛋白α(OR=1.002,P=0.024)与初发时血清肌酐(OR=1.036,P=0.048)是特发性膜性肾病治疗反应的危险因素，具有统计学意义。多因素logistic回归分析血清脂蛋白α(OR=1.002,P=0.016)与初发时血清肌酐（OR=1.044,P=0.030）是影响膜性肾病治疗反应的独立危险因素，具有统计学意义。结论：特发性膜性肾病的发病年龄较继发性膜性肾病高，尿红细胞计数少；脂蛋白a与初发时肾功能是影响特发性膜性肾病治疗反应的独立危险因素。硕士研究生:孙绍婷（肾病）指导教师:邢广群教授关键词：膜性肾病；脂蛋白α；血清肌酐；治疗反应I AbstractObjective:Thepathogenesisandinfluencefactorsofthemembranousnephropathyareexploring.Thisstudyaimstoanalyzeretrospectivelythedataof71patients,whoarefromNephrologyofHuangdao,affiliatedHospitalofQingdaoUniversity,withmembranousnephropathy(MN)diagnosedbypercutaneousrenalbiopsyandfollowedupahalfyearatleast.TodiscussthefactorswhichinfluencethetreatmentresponseofMN.Methods:Wecollectedtheclinicalandpathologicaldataof71patientswhodiagnosedwithmembranousnephropathybyrenalbiopsyandfollowed-upinoutpatientatleast6monthbetweenSeptember2011andMarch2016.Whichincludes45patientsinidiopathicmembranousnephropathy(IMN)and16patientsinsecondmembranousnephropathy(SMN).Wecollectedtheclinicalandpathologicaldataofthese71patientsandanalyzedthedifferenceinclinicalindexofIMNandSMN.Wedividedidiopathicmembranousnephropathypatientsintotwogroups,namelyremissiongroupandnon-remissiongroup,accordingtothe24-hoururineproteinquantitationafterregulartreatment.Weanalyzedclinicalandpathologicaldataofthistwogroups.Results:TheageofIMNisolderthanSMN(48.67±16.29vs37.42±19.96,p=0.03)，urinaryredbloodcellcountofIMNislowerthanSMN(63.31±96.38vs114.35±130.17,p=0.012).Univariablelogisticregressionanalysisshowedthatserumcreatininelevel(OR=1.036,P=0.048)andlipoproteinα(OR=1.002,P=0.024)areindependentriskfactorsforthetreatmentofidiopathicmembranousnephropathy.Multivariablelogisticregressionanalysisshowedthatserumcreatininelevel(OR=1.044,P=0.030)andlipoproteinα(OR=1.002,P=0.016)wereindependentriskfactorsforthetreatmentofidiopathicmembranousnephropathy.Conclusion:IMNpatientsareolderthanSMN,andurinaryredbloodcellcountarelowerthanSMN.Logisticregressionanalysisshowedthatthelipoproteinαandserumcreatinineonsetwereindependentriskfactorsofidiopathicmembranousnephropathyinresponsetotreatment.Postgraduatestudent:SunShaoting(nephoroology)DirectedbyProf.Guang-qunXingKeyWords:membranousnephropathy;lipoproteinα;serumcreatinine;therapeuticresponseII 目录引言·······································································································1资料与方法······························································································21研究对象····························································································22纳入及排除标准··················································································33研究方法····························································································43.1治疗方案·······················································································43.2分析指标·······················································································43.3治疗效果评定·················································································44统计学处理······················································································5结果·······································································································61一般临床资料·····················································································61.1膜性肾病发病年龄段分布··································································61.2膜性肾病性别分布···········································································62发性膜性肾病病理分期分布···································································73继发性膜性肾病病因分布·······································································84特发性膜性肾病与继发性膜性肾病一般临床指标比较···································85特发性膜性肾病缓解组与未缓解组一般资料比较·······································106特发性膜性肾病的治疗方案及效果评价···················································107对不同治疗方案之间的治疗效果比较······················································128影响特发性膜性肾病治疗反应的因素····················································128.1多因素logistic回归分析多因素对特发性膜性肾病治疗反应的影响··············141 9继发性膜性肾病的治疗方法与效果·························································14讨论······································································································15参考文献································································································18综述······································································································21综述参考文献··························································································30攻读学位期间的研究成果··········································································38致谢······································································································39学位论文独创性声明、学位论文知识产权权属声明·········································402 引言引言膜性肾病（membranousnephropathy，MN）是肾小球疾病的一种病理类型，典型特点为肾小球毛细血管基底膜（GlomerularBasementMembrane，GBM）弥漫性增厚及上皮侧免疫复合物沉积[1]。根据发病原因不同，将膜性肾病分为特发性膜性肾病（idiopathicmembranousnephropathy，IMN）和继发性膜性肾病（secondarymembranousnephropathy，SMN）两类。膜性肾病的发病可发生在任何年龄段，下至婴儿上至老年人。膜性肾病的发病率逐年上升，发病年龄也越来越年轻化。特发性膜性肾病发病率在人群中为1/100000人，好发于40-50岁的人群，占膜性肾病的80%左右，是原发性肾病综合征的主要发病病因，男女发病之比约为2:1[2]。膜性肾病的主要的临床表现为大量蛋白尿，低蛋白血症，高脂血症及水肿等肾病综合征的表现，也可以仅表现为大量蛋白尿。既往关于特发性膜性肾病的临床的表现的研究表明约80%的患者伴有肾病综合征，30%左右的患者可以出现镜下血尿，一般情况下，患者不出现肉眼血尿的情况[3]。继发性膜性肾病可继发于多种其他疾病，如自身免疫性疾病（类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征、桥本病等），感染（乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎、梅毒、HIV等），恶性肿瘤（肺癌，前列腺癌等），药物及重金属（青酶胺、汞等）。继发性膜性肾病的临床表现多与原发病的病因息息相关。虽然膜性肾病有一定的自发缓解率，但仍有一部分患者因治疗无效而最终会走向终末期肾脏病的阶段。目前统一认为膜性肾病的治疗单用糖皮质激素在诱导疾病缓解及肾功能的保护方面较安慰剂治疗无明显益处，膜性肾病的治疗需应用糖皮质激素联合免疫抑制剂[4]共同作用。免疫抑制剂在膜性肾病的治疗过程中可以诱导缓解，并且能够降低患者终末期肾脏病的发生程度及死亡人数[5]。目前在中国尚未见到关于膜性肾病自发缓解率的大量前瞻性实验的相关数据的报道，在国外有研究已经报道了在特发性膜性肾病患者中，大约1/3的患者可发生自发缓解，1/3的特发性膜性肾病患者经正规治疗后可达到完全缓解或部分缓解，但仍有1/3的患者治疗反应欠佳，在5-15年内将进展为终末期肾脏病[6]。因而关于膜性肾病治疗反应的影响各种因素值得进一步探讨。1 资料与方法资料与方法1.研究对象本研究选取自2011年9月至2016年5月在青岛大学医学院附属医院黄岛院区住院后经肾穿刺活检明确诊断为膜性肾病的患者共140例，根据患者发病原因分为特发性膜性肾病组和继发性膜性肾病组两组，特发性膜性肾病组有108例患者，继发性膜性肾病组共有32例患者。在特发性膜性肾病组中，其中包括男性70例，女性38例，男女性别比例为1.84:1；发病年龄分布在16-77岁之间。其中有2例患者年龄小于18岁（1.85%），18-40岁共有25例患者（23.15%），40-60岁共有45例患者（41.67%），大于60岁的患者有36例（33.33%）。在这108例特发性膜性肾病患者中包括I期膜性肾病患者22例（20.37%），II期膜性肾病患者75例（69.44%），III期膜性肾病患者11例（10.19%），无IV期膜性肾病患者被诊断。在32例继发性膜性肾病组中有男性患者14例，女性患者18例，男女性别比例为1:1.29；患者发病年龄分布在15-82岁之间。在这32例继发性膜性肾病患者中，包括小于18岁的3例患者（9.38%），20-40岁之间共14例患者（43.74%），40-60岁之间共12例患者（37.50%），大于60岁的患者有3例（9.38%）。继发性膜性肾病的病因包括5例患者继发于乙型病毒性肝炎，16例患者继发于系统性红斑狼疮（systemiclupuserythematosus，SLE），1例患者继发于干燥综合征，1例患者继发于甲状腺功能亢进，1例患者继发于重叠综合征（SLE、干燥综合征）,8例患者诊断为不典型膜性肾病。在140例膜性肾病患者中，其中接受规律治疗并随访的患者有71例。包括特发性膜性肾病患者57例和继发性膜性肾病患者14例。在57例特发性膜性肾病患者中，根据其接受正规治疗后的治疗效果分为缓解组及未缓解组。在特发性膜性肾病缓解组中共包括45例患者，其中包括男性患者26例和女性患者19例，发病的年龄段分布在17-72岁之间，平均发病年龄为47.13±15.86岁。特发性膜性肾病未缓解组共有12例患者，其包括男性患者10例和女性患者2例，发病的年龄段分布在23-78岁之间，平均发病年龄为54.41±17.29岁。2 青岛大学硕士学位论文2纳入及排除标准纳入标准：经入院后行肾穿刺活检术明确诊断为膜性肾病患者，包括特发性膜性肾病和继发性膜性肾病。排除标准：排除未能规律门诊随访患者。纳入患者的诊断标准：特发性膜性肾病：病因不明，肾穿刺活检表现为：光镜：在特发性膜性肾病的发病早期可以表现为肾小球未出现异常，肾小球毛细血管攀可以表现为轻度的扩张及其硬化，可以看见有肾小球基底膜的空泡样的改变出现，细小的嗜复红蛋白可以见到沉积在上皮细胞下。当膜性肾病的病理表现较明显时可以出现肾小球基底膜的弥漫性增厚，在嗜银染色下还能见到钉突的形成，有颗粒状的嗜复红蛋白在上皮细胞下及钉突之间沉积。膜性肾病的病变的晚期可以出现肾小球基底膜的增厚明显增加，可呈连环状，毛细血管攀发生闭塞由于受到挤压，系膜基质增多，肾小球出现硬化。此时同时出现的肾小管的病变和肾间质的病变：在肾小管表现为上皮细胞的变性和灶状萎缩，在肾间质多出现浸润的炎症细胞和纤维化的形成。膜性肾病的免疫荧光的特点表现为主要是lgG和C3呈颗粒样沿毛细血管壁沉积，也可伴有其他强度较弱的免疫球蛋白的沉积。特发性膜性肾病的病理分期：根据Ehrenreich-churg分期法将膜性肾病分为4期[7]I期：无明显的肾小球基底膜的增厚，足突广泛融合，有小块的电子致密物沉积在GBM外侧上皮细胞下侧。II期：表现为肾小球基底膜的弥漫性增厚，有较大块的电子致密物在上皮细胞下沉积，在它们之间形成钉突因出现GBM反应性的增生。III期：电子致密物增生的肾小球基底膜包绕，部分开始被吸收而呈现出大小，密度，形状各不一致的电子致密物和透亮区。IV期：出现明显增厚的肾小球基底膜，因为吸收了大量的电子致密物而表现为密度接近。3 青岛大学硕士学位论文膜性狼疮性肾炎：常在年轻的女性人群中发病，表现为系统性红斑狼疮的各个系统的损伤的出现，病理表现为非典型的膜性肾病的增殖性病变的特点。该病的免疫荧光的表现主要是“满堂亮”现象，即各种免疫球蛋白和补体成分均阳性。主要是C1q。乙型肝炎病毒相关性肾炎：当膜性肾病的发病出现在儿童及青少年膜时需考虑是否同时存在乙型病毒性肝炎的感染。该病可出现典型的乙型病毒肝炎的临床表现或乙型肝炎病毒的血清学异常，病理表现为非典型膜性肾病的增殖性病变，免疫荧光多为与系统性红斑狼疮相似的“满堂亮”的现象，在肾组织中能检测出乙型肝炎病毒抗原。3研究方法3.1治疗方案结合2012年KDIGO发布的特发性膜性肾病患者的治疗指南及患者的临床特点选择糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗，同时辅以对症支持治疗。所选择的免疫抑制剂包括静脉应用环磷酰胺、口服吗替麦考酚酯、口服环孢素及口服他克莫司。3.2分析指标一般资料：发病年龄、性别及发病时血压；初始治疗前及规律治疗后定期随访检测的实验室指标：血清肌酐、血清白蛋白、血清总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、脂蛋白α、血浆D-二聚体、尿红细胞计数、24小时尿蛋白定量；病理资料：膜性肾病病理分期及基底膜厚度。3.3治疗效果评定缓解：包括完全缓解及部分缓解。完全缓解（completeremission,CR）：尿蛋白排泄量＜0.3g/24h，伴有正常的血清白蛋白浓度和血清肌酐值；部分缓解（partialremission,PR）：尿蛋白排泄量＜3.5g/d，并且尿蛋白减少超过峰值的50%，伴有血4 青岛大学硕士学位论文清白蛋白浓度和稳定的肌酐的改善或恢复正常；未缓解（noresponse,NR）：尿蛋白定量减少未达到50%或出现肾功能恶化[8]。4统计学处理本研究应用SPSS19.0统计软件进行分析，用均数±标准差来表示定量资料，根据统计的数据是否符合正态分布及方差齐性分析，定量资料两两比较采用t检验或秩和检验。定性资料两组间的比较采用卡方检验。分析单个因素对膜性肾病治疗反应的影响时采用单因素logistic回归分析。采用多因素logistic回归分析影响肾病预后的可能影响因素。P＜0.05认为差异具有统计学意义。5 结果结果1一般临床资料1.1膜性肾病发病年龄段分布特发性膜性肾病组共有有57例患者年龄分布在17-78岁，2例小于18岁（3.51%），18-40岁15例（26.32%），40-60岁27例（47.37%），大于60岁13人（22.80%）。14例继发性膜性肾病组中年龄分布在15-82岁。小于18岁3例（21.43%），20-40岁5例（35.71%），40-60岁5例（35.71%），大于60岁1例（7.15%）。两组患者的年龄分布经分析，无明显的统计学差异，详见图1。图1膜性肾病患者年龄分布1.2膜性肾病患者性别分布在57例特发性膜性肾病患者中，男性36例，女性19例，男：女=1.89:1；在14例继发性膜性肾病中，男性7例，女性7例，男：女=1:1。两组在性别比例差别存在明显统计学意义，特发性膜性肾病多发生在男性患者，而继发性膜性肾病多发生于女性患者。（详见图2）图1注：特发性膜性肾病与不典型膜性肾病年龄分布差异无统计学意义（P=0.061）。6 青岛大学硕士学位论文图2膜性肾病患者性别分布2.特发性膜性肾病病理分期分布在规律随访的57例特发性膜性肾病患者中，包括I期膜性肾病患者9例（15.79%），II期膜性肾病患者43例（75.44%），III期膜性肾病患者5例（8.77%），IV期膜性肾病0例。经统计学分析，II期膜性肾病较其他分型所占比例多，差异具有统计学意义。（详见图3）图3特发性膜性肾病患者病理分期分布图2注释：特发性膜性肾病患者与继发性性膜性肾病患者的性别分布差异有统计学意义（P=0.033）。特发性膜性肾病多发于男性患者，而继发性膜性肾病多发于女性患者。图3注：膜性肾病患者病理分期以II期膜性肾病为主，差异有统计学意义（P＜0.001）。7 青岛大学硕士学位论文3继发性膜性肾病病因分布在规律随访的14例继发性性肾病患者中，6例患者继发于系统性红斑狼疮（43%），6例患者诊断为不典型膜性肾病（43%），1例患者继发于甲状腺功能亢（7%），1例患者继发于重叠综合征（SLE、干燥综合征）（7%）。（详见图4）图4不典型膜性肾病患者病因分布4特发性膜性肾病与继发性膜性肾病一般临床指标比较两组患者的一般临床指标结果分析提示特发性膜性肾病患者的发病年龄较继发性膜性肾病患者的发病年龄高（48.67±16.29岁VS37.42±19.96岁，P=0.030），继发性膜性肾病患者的尿红细胞计数较特发性膜性肾病患者组高（114.35±130.17VS63.31±96.38，P=0.012）。两组患者在性别，发病时高血压，血清白蛋白浓度，GFR，24小时尿蛋白定量，甘油三酯，低密度脂蛋白，脂蛋白a，总胆固醇，血清肌酐，GBM厚度及治疗缓解率的差异无明显的统计学意义。（详见表1）图4注：继发性膜性肾病中，系统性红斑狼疮患者分布较多，甲亢及重叠综合征分布较少，差异有统计学意义（P=0.001）。8 青岛大学硕士学位论文表1特发性膜性肾病患者与继发性膜性肾病患者的一般临床指标比较特发性膜性肾病继发性膜性肾病(n=14)P值(n=57)年龄48.67±16.2937.42±19.960.030*男/女36/217/70.550高血压/正常血压15/342/120.316GFR(ml/mim/1.73m²)95.46±22.9091.62±36.070.817血清白蛋白(g/L)24.36±5.8123.96±7.260.82824尿蛋白定量(g/24h)6.26±2.845.47±3.160.362血清甘油三酯3.18±1.882.44±2.260.208(mmol/L)低密度脂蛋白(mmol/L)4.98±2.183.93±1.520.093血清脂蛋白α562.64±403.50484.61±368.880.526(mmol/L)血清总胆固醇7.96±2.926.40±2.320.067(mmol/L)血浆D-二聚体(ng/ml)310.07±409.99237.96±149.680.521血清肌酐(umol/L)77.82±19.6591.80±30.500.1289 青岛大学硕士学位论文尿红细胞计数（/ul）63.31±96.38114.35±130.170.012*GBM厚度（nm）1206.52±483.32960.25±305.920.245治疗后缓解/未缓解45/1214/00.1065特发性膜性肾病缓解组与未缓解组一般数据比较（见表2）表2特发性膜性肾病缓解组与未缓解组一般数据比较指标缓解组（n＝45）未缓解组（n＝12）性别（男/女）26/1910/2年龄（岁）47.13±15.8754.42±17.29清蛋白（g/L）24.71±6.0923.07±4.6224h尿蛋白（g/24h）5.93±2.887.53±2.37总胆固醇(mmol/L)7.88±2.648.31±3.93甘油三酯(mmol/L)3.06±1.823.66±2.15低密度脂蛋白(mmol/L)4.88±2.105.38±2.52脂蛋白α(mmol/L)495.50±390.72808.83±364.89*肌酐(μmol/L)74.94±15.7088.63±28.59*表1注：*表示继发性膜性肾病患者发病年龄小于特发性膜性肾病患者的发病年龄，且差异具有统计学意义（P=0.030）；继发性膜性肾病患者尿红细胞计数大于特发性膜性肾病患者的尿红细胞计数，且差异具有统计学意义（P=0.012）。肾小球滤过率（GFR）应用CKD-EPI公式计算。表2注：与缓解组相比，脂蛋白a与血清肌酐存在统计学差异，P＜0.05。10 青岛大学硕士学位论文6特发性膜性肾病患者的治疗方案及效果评价在规律门诊随访至少6个月的57例特发性膜性肾病中，仅有1例女性患者单独应用激素治疗5个月后达到完全缓解，56例患者应用激素联合免疫抑制剂治疗后有45例患者达到缓解（78.95%），其中完全缓解有26例患者（45.62%），部分缓解有19例患者（33.33%）；仍然有11例（21.05%）患者未达到缓解。在56患者的治疗过程中应用的免疫抑制剂包括：静脉应用环磷酰胺（CTX）、口服环孢霉素A（CsA）、口服他克莫司（FK506）及口服吗替麦考酚酯（MMF）。16例（28.07%）患者应用激素联合CTX治疗，其中达到完全缓解有2例（12.5%）患者，部分缓解有10例（62.5%）患者，未缓解的患者有4例（25%）；13例（22.81%）患者应用激素联合吗替麦考酚酯治疗，其中达到完全缓解的患者共7例（53.85%），部分缓解的患者共4例（30.77%），未达到临床缓解的患者有2例（15.38%）；在56例患者中有18例（31.57%）患者应用激素联合环孢素（CsA）治疗，其中达到完全缓解的患者共9例（50.00%），达到部分缓解的患者有5例（27.78%），未达到临床缓解的患者有4例（22.22%）；还有9例（15.79%）患者选择应用激素联合他克莫司（FK506）治疗，其中达到完全缓解的患者有2例（22.22%），达到部分缓解的患者有3例（33.33%），4例（44.45%）患者未达到临床缓解。57例患者达到临床缓解的时间及缓解时药物浓度/累积量。（表3）表3特发性膜性肾病治疗方案及治疗效果（57例）激素（mg）激素+CTX(g)激素+MMF激素＋CsA激素+FK506时间时间/CTX剂量时间时间/CsA浓度时间/FK506浓度完全缓解组6.23±3.13/6.67±2.00/6.00±1.41/55.28±3.59（n=26）9.10±1.5678.61±27.535.50±1.13部分缓解4.18±1.16/4.80±1.30/5.67±2.08/无4.75±0.95（n=19）8.32±2.5363.13±26.345.74±0.43未缓解组3.75±0.57/5.00±2.82/4.00±2.70/无3.50±2.12（n=12）8.00±1.3488.80±33.965.86±1.1311 青岛大学硕士学位论文7对不同治疗方案之间的治疗效果比较在57例特发性膜性肾病患者中，应用激素联合环磷酰胺治疗治疗的患者有16例，其中治疗达到临床缓解的患者有12例，未达到临床患者的效患者4例；应用激素联合吗替麦考酚酯治疗的患者总共13例，其中达到临床缓解的患者有11例，未达到临床缓解的患者有2例；应用激素联合他克莫司治疗患者共9例，其中达到临床缓解的患者有5例，未达到临床缓解的患者有4例；应用激素联合环孢素治疗的患者有18例，其中达到临床缓解的患者有14例，未达到临床缓解的患者有14例。四种治疗不同的方案的治疗效果的对比提示在本研究中无统计学差异。详见表4。表4特发性膜性肾病不同方案之间的比较有效（人）无效（人）P值激素+CTX124激素+MMF112激素+FK50654激素+CsA1440.502#8影响特发性膜性肾病患者治疗反应的因素57例特发性膜性肾病患者据治疗效果分为缓解组（包括完全缓解和部分缓解）及未缓解组。其中缓解组包括45例患者，未缓解组包括12例患者。对特发性膜性肾病缓解组及未缓解组在性别、发病年龄、白蛋白浓度、24小时尿蛋白定量、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、脂蛋白α及初发时血清肌酐进行单因素logistic回归分析。结果提示血清脂蛋白α（OR=1.002，P=0.024,95%CI=1.0011.004）及初发时血表4：以上4种治疗方案对治疗反应进行统计学分析，P＞0.05，无统计学差异。12 青岛大学硕士学位论文清肌酐（OR=1.036，P=0.048，95%CI=1.0001.078）为影响膜性肾病的危险因素。（详见表5）表5不同因素对特发性膜性肾病治疗反应影响因素OR95%可信区间P值下限上限性别，男1.000.02050.3971.000发病年龄1.030.9871.0760.173白蛋白（g/L）0.9490.8431.0680.384尿蛋白定量（g/24h）1.2150.9681.5250.092甘油三酯(mmol/L)1.1740.8501.6210.330总胆固醇(mmol/L)1.0510.8471.3040.651低密度脂蛋白(mmol/L)1.1080.8361.4680.477脂蛋白α(mmol/L)1.0021.0011.0040.024*肌酐(umol/L)1.0361.0001.0780.048*表5注：单因素logistic回归分析脂蛋白α与初发时血清肌酐是影响膜性肾病患者治疗反应的危险因素（OR＞1，P＜0.05），具有统计学意义。13 青岛大学硕士学位论文8.1多因素logistic回归分析多因素对特发性膜性肾病治疗反应的影响。（见表6）表6多因素logistic回归分析多因素对特发性膜性肾病治疗反应的影响95%可信区间项目ORP下限上限血清肌酐1.0441.0041.0860.030血清脂蛋白α1.0021.0001.0040.0169继发性膜性肾病的治疗方法与效果在14例继发性膜性肾病患者中包括6例患者继发于系统性红斑狼疮，其中3例患者经治疗后达到完全缓解，3例患者达到部分缓解。3例完全缓解的患者中有2例患者应用糖皮质激素联合口服CsA治疗，治疗时间为9.5±0.75月，达到缓解时CsA浓度为60.13±13.14ng/ml，1例患者应用激素联合MMF经治疗10月后达到完全缓解，3例部分缓解的患者中，1例患者应用激素联合FK506经治疗10个月后达到部分缓解，另有2例患者应用FK506联合MMF多靶点治疗9±2.82个月达到部分缓解，他克莫司浓度为4.16±2.64ng/ml。在6例不典型膜性肾病患者中有3例患者经治疗后达到完全缓解，3例患者达到部分缓解。3例完全缓解的患者均应用激素联合CTX治疗，CTX累积量为8.33±2.44g，治疗为时间为4.0±1.41月；3例达到部分缓解的患者中有2例应用激素联合CTX治疗，CTX累积量为8.6±0.56g，治疗时间为5.0±1.41月，1例患者应用激素联合FK506治疗6月后达到部分缓解。1例患者继发于甲状腺功能亢，应用激素联合MMF治疗8月后达到部分缓解。1例患者继发于重叠综合征（SLE、干燥综合征）应用激素联合MMF治疗13月后达到完全缓解。表6注：多因素logistic回归分析脂蛋白α与初发时血清肌酐是膜性肾病治疗反应的独立危险因素（OR＞1，P＜0.05），具有统计学意义。14 讨论讨论在中国，引起慢性肾功能不全的最主要的原因是慢性肾小球疾病，而膜性肾病是慢性肾小球疾病发病的重要发病原因，膜性肾病的发病率也在逐年升高，最近有报道称在中国膜性肾病发的发病率已超过lgA肾病，成为慢性肾小球肾炎发病的最主要原因[9]。国外有报道33%的肾病综合征是由膜性肾病引起的[10]，在国内南方医院最新报道国内膜性肾病占肾小球疾病的30.2%，是肾病综合征在年龄大于40岁的人群中发病的最主要的病因[11]。目前关于特发性膜性肾病的发病原因仍未十分清楚，国内有研究称长期的环境污染导致的高水平PM2.5是引起膜性肾病发病的高位因素[11]。目前广泛认为是特发性膜性肾病是免疫性疾病，能引起特发性膜性肾病的致病抗原主要包括磷脂酶受体A2抗体（PLA2R）[12]，1型血小板反应蛋白-7A域（THSD7A）[13]，中性肽链内切酶（NEP）[14-16]及超氧化物歧化酶（SOD2）[17]等。关于膜性肾病的治疗，目前尚无统一规范，研究表明约2/3的膜性肾病患者不能自发缓解[6]，这部分患者需要应用激素联合免疫抑制剂治疗。相关指南指出，膜性肾病的治疗为糖皮质激素（隔月交替静脉/口服应用）联合烷化剂（推荐环磷酰胺），一般坚持应用半年后评估用药效果，根据患者的病情考虑给予调整用药方案[18]。对于不能耐受环磷酰胺副作用的患者，可选用口服环孢素或他克莫司等钙调磷酸酶抑制剂进行治疗。关于钙调磷酸酶抑制剂的治疗效果，有报道称钙调磷酸酶抑制剂在治疗膜性肾病过程中发挥较大的作用，它是一种有效的干预性药物，在膜性肾病的治疗中临床缓解率可达80%[19]。在本研究中患者因为经济等因素，在初始治疗时很多患者并未直接选用口服钙调磷酸酶抑制剂（如：他克莫司、环孢素等）治疗，多数患者选用激素联合静脉应用环磷酰胺进行治疗。RuggenentiP等人提出利妥昔单抗是治疗膜性肾病的有效药物，即使在难治性膜性肾病患者中仍能到达56%的缓解率[20]，目前由于价钱昂贵等多种因素利妥昔单抗在治疗膜性肾病中并未广泛展开，在以后膜性肾病患者的治疗过程中可能会发挥较大的作用，尤其是对难治性膜性肾病患者的治疗过程。本研究的数据提示在特发性膜性肾病患者中的II期病变所占比例最高，膜性肾病的病理分期是疾病的进展过程，II期膜性肾病患者占较多的比例这可能是与大多15 青岛大学硕士学位论文数患者所在疾病进展至II期时就诊有关。本中心特发性膜性肾病患者中有78.94%经正规治疗后获得临床缓解，仍有21.06%的患者经正规治疗后未获得临床缓解。我们对影响特发性膜性肾病治疗反应的临床因素及病理因素进行了相关性分析，发现治疗初期血清脂蛋白α及血清肌酐值是影响特发性膜性肾病治疗反应的独立因素。血清脂蛋白α由二硫键将ApoB100与Apo(a)连接后形成的,当脂蛋白α结合到低密度脂蛋白的受体时会影响机体对低密度脂蛋白的摄取[21]。有报道指出在肾病综合征患者体内的脂蛋白α的浓度与组织型纤溶酶原激活剂抑制物（inhibitorplasminogenactivator,PAI）的活性呈显著正相关,而与组织型纤溶酶原激活剂（tissue-typeplasminogenactivator,tPA）的活性显著负相关性[22],这就提示高浓度的脂蛋白α可以导致肾病综合征患者的血液的高凝状态。膜性肾病的发生是患有蛋白尿的患者发生血栓栓塞事件的独立危险因素[23]。南京军区总医院的一篇关于膜性肾病的前瞻性研究表明，在100例特发性膜性肾病中，均表现为临床综合征，其深静脉血栓的发病率可以高达36%[24]。最近已有研究证实高水平的血清脂蛋白α浓度可以增加发生心血管事件的风险[25]。在膜性肾病患者中，血栓形成是严重的并发症，最近有研究报道[26]动脉血栓形成（心血管事件的发生）同样是膜性肾病较常见的并发症之一。关于脂蛋白α与血栓形成的关系尚未有系统的研究。有研究提示在肾脏疾病的患者中，脂蛋白的紊乱程度可以用脂蛋白α衡量,其血清浓度与肾脏损害的程度呈正相关[27]。我们的研究发现血清脂蛋白α水平影响膜性肾病治疗反应，成为独立危险因素，与既往研究发现脂蛋白α在肾脏病中增加血栓形成的作用有无直接关系或者有其他的致病途径仍待进一步研究。此项发现具有创新性。目前大多数学者认为初发时血清肌酐越高，膜性肾病治疗反应越差[28]，这与我们在本研究中的发现也一致。本研究还分析了特发性膜性肾病患者与继发性膜性肾病患者的一般表现、实验室指标及缓解率，结果提示继发性膜性肾病患者的发病年龄更年轻（P＜0.05），尿红细胞计数更高（P＜0.05）。特发性膜性肾病多在男性患者中发病，而继发性膜性肾病在女性人群中发病较高（P＜0.05）。关于继发性膜性肾病患者的尿红细胞计数较高的原因与继发性膜性肾病病理损害有关，在继发性膜性肾病患者中免疫复合物沉积于系膜区，此处无肾小球基底膜包绕，损害时容易出现血尿。在本中心，继发16 青岛大学硕士学位论文性膜性肾病患者均得到缓解，在继发性膜性肾病中，较多患者继发于系统性红斑狼疮，有研究表明狼疮性膜性肾病患者临床预后较特发性膜性肾病患者预后好[29]。综上所述，本研究发现血清脂蛋白α与初发时肾功能影响膜性肾病治疗反应。17 参考文献参考文献[1]王海燕.肾脏病学[M].3版.北京：人民卫生出版社，2008.9：1032[2]Rychlı´kI,Jancova´E,TesarV,KolskyA,La´chaJ,StejskalJ,etal.TheCzechregistryofrenalbiopsies.Occurrenceofrenaldiseasesintheyears1994-2000.NephrolDialTransplant.2004;19:3040-3049.[3]陆再英,终南山,谢毅,胡品津等.内科学(第七版).北京:人民卫生出版社,2011:513-522.[4]CattranDC,DelmoreT,RoscoeJ,etal.Arandomizedcontrolledtrialofprednisoneinpatientswithidiopathicmembranous.NEnglJMed,1989,320:210-215.[5]HofstraJM,WetzelsJF.Managementofpatientswithmembranousnephropathy[J].NephrolDialTransplant.2012,27:6–9[6]BeckLHJr,BonegioRG,LambeauG,BeckDM,PowellDW,CumminsTD,KleinJB,SalantDJ.M-typephospholipaseA2receptorastargetantigeninidiopathicmembranousnephropathy[J].NEnglJMed,2009,361:11–21.[7]EhrenreichT,ChurgJ.Pathologyofmembranousnephropathy.Pathologyannual.1968,3:145-154[8]赵杰,杨洁,孙脊峰.特发性膜性肾病-KDIGO临床实践指南解读.临床肾脏病杂志.2013.03.002:1671-1690.[9]LijunTang,JingYao,Xiangleikongetal.Increasingprevalenceofmembranousnephropathyinpatientswithprimaryglomerulardiseases:Across-sectionalstudyinChina.Nephrology(Carlton).2017，2;22(2):168-173[10]RichardPH,DavidJG.Nephroticsyndromeinadults[J].BMJ,2008,336:1185-1189.[11]XinXu,GuobaoWang,NanChen,etal.Long-TermExposuretoAirPollutionandIncreasedRiskofMembranousNephropathyinChina[J].JAmSocNephrol,2016[12]BeckLHJr,BonegioRG,LambeauG,BeckDM,PowellDW,CumminsTD,etal.M-typephospholipaseA2receptorastargetantigeninidiopathicmembranousnephropathy.NEnglJMed.2009;361:11–21[13]TomasNM,BeckLHJr,Meyer-SchwesingerC,Seitz-PolskiB,MaH,ZahnerG,etal.Thrombospondintype-1domain-containing7Ainidiopathicmembranousnephropathy.NEnglJMed.18 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综述膜性肾病的研究进展综述膜性肾病的研究进展膜性肾病（membranousnephropathy，MN）是引起成人出现肾病综合征的一个主要原因。然而，约75%的膜性肾病的原因是由特发性膜性肾病引起的，继发性的膜性肾病多是因为自身免疫性疾病，感染，药物以及肿瘤等引起。膜性肾病的发病机制包括上皮下免疫复合物的形成，但是确切的发病机制目前尚不清楚。目前关于免疫复合物的形成机制有三种猜测：预成型的免疫复合物，原位免疫复合物的形成及抗足细胞的自身免疫复合物的形成。免疫复合物的形成后会激活补体反应途径，进而导致肾小球的损害。最近，发现抗磷脂酶A2受体的抗体与特发性膜性肾病的发病机制相关。这一发现对特发性膜性肾病的诊断及预后有很大的帮助。最近的关于膜性肾病的治疗方法有支持治疗，其中包括应用血管紧张素酶抑制剂/血管紧张素II受体阻断剂、降脂药物及降压药。免疫抑制剂多用于膜性肾病出现难治性的蛋白尿以及出现肾病综合征相关并发症的患者，目前多采用激素联合免疫抑制剂治疗。这篇文章主要回顾膜性肾病的流行病学，发病机制，诊断以及治疗。介绍膜性肾病是引起成人肾病综合征的常见的原因，膜性肾病的患者常表现出大量的蛋白尿、水肿、低蛋白血症及高血脂等肾病综合征的表现。膜性肾病的组织病理的特点是上皮下免疫复合物的沉积继而引起基底膜的增厚。约75%的膜性肾病病因的特发性膜性肾病。尽管有1/3的膜性肾病的患者可发生自发缓解，但仍有30%-40%的患者在5-10年内可发展至慢性肾脏病的终末阶段。所有的膜性肾病的患者均应该得到极好的支持治疗。免疫抑制剂对膜性肾病的治疗极为重要，应该根据患者自身条件给予利弊评估，根据年龄，并发症的出现等情况考虑是否给予免疫抑制剂治疗。该文章的主要目的是讨论膜性肾病研究的进展及临床治疗。流行病学原发性膜性肾病的发病率为1/10000000[1]，主要的发病年龄为40-50岁[2]，膜性肾病患者的性别比例为男：女=2：1[3]。约75%的膜性肾病患者的病因为原发性膜性21 青岛大学硕士学位论文肾病。[4]剩余患者的为继发性膜性肾病，多与自身免疫性疾病（如，系统性红斑狼疮），感染（如，乙型病毒性肝炎，丙型病毒性肝炎），药物（如，青酶胺，汞）及恶性肿瘤（如，结肠癌，肺癌）相关。在年龄大于60岁的老年患者中，约20%-30%的膜性肾病的发生与恶性肿瘤相关。法国的一项队列研究表明，癌症发生在膜性肾病患者中的比例明显较普通人群高（标准发生率为男性9.8，女性12.3%）。最常见的恶性肿瘤为肺癌和前列腺癌，恶性肿瘤的发生率随年龄的增加而升高[1].尽管1/3的肾病综合征患者可以自发缓解，但仍有30%-40%的患者在5-15年内进展为慢性肾功能衰竭终末期[5]。发病机制膜性肾病主要的病理为上皮下免疫复合物的形成，但沉积物形成的机制目前尚未完全清楚，目前主要有3种理论。第一种理论主要是预成型的免疫复合物的被动诱捕。由于较高的球内压力及毛细血管带阴离子电荷，大部分蛋白质可被迫穿过肾小球毛细血管。狼疮性肾炎是预成型免疫复合物相关的人肾脏疾病的典型的例子。抗双链DNA抗体主要的预成型的免疫复合物，还包括核糖核蛋白抗体等[6]。而且抗体的水平与疾病的严重程度相关[7]。在狼疮性肾炎的患者的肾小球洗涤物质中可以发现DNA与抗DNA抗体的存在。因此猜测狼疮性肾炎患者免疫复合物的沉积与预成型的免疫复合物相关。第二种猜测为致病的循环抗原在肾小球上皮下侧沉积或种植，随之发生抗原抗体反应，即形成抗原抗体原位免疫复合物的形成。乙型病毒性肝炎与肾小球肾炎的发生有很强的相关性，尤其是膜性肾病。关于乙肝相关性肾小球肾炎的发病机制的发现，在肾小球毛细血管壁均匀的分布着HBeAg，检测到成簇的病毒相似物的免疫沉积。猜测HBV抗原作为循环抗原沉积在肾小球上，进而与抗体相互作用，形成HBV相关性的肾小球肾炎的免疫复合物的沉积。[8-10]另外，丙型肝炎病毒抗原[11-15]，幽门螺旋杆菌抗原[14,15]，肿瘤抗原[16-20]以及甲状腺抗原[21-24]均在继发性膜性肾病中发现。22 青岛大学硕士学位论文第三种理论为抗足细胞膜抗原的自身抗体的产生，继而形成上皮下免疫复合物的沉积。在少数的同种免疫性新生儿膜性肾病患者中发现中性肽链内切酶（NEP）沉积[25]。一个中性肽链内切酶缺陷的母亲在怀第一胎的时候会产生中性肽链内切酶的抗体，并传递给下一个胎儿。异源免疫是因为MME基因的7号外显子的截断，该基因编码中性肽链内切酶沉积[25].2009年，Becketal[38]等人识别了一种新型的抗原,该抗原主要是M-型的横跨膜磷脂酶A2受体（PLA2R）。在膜性肾病患者的血清中成功检测到了PLA2R的特异性抗体。PLA2R与lgG4共同在上皮下沉积。抗PLA2R在膜性肾病中的敏感性检测大约为70%，特异性将近100%。抗PLA2R抗体有希望成为区分原发性膜性肾病与继发性膜性肾病的生物学标志。[27-30]在别的原因引起的肾病综合征及健康个体中并未检测到PLA2R抗体，在继发性膜性肾病患者中只有检测到极低浓度的该抗体[31,32]。2014年11月1型血小板反应蛋白7A域（THSD7A）首次被报道与肾脏疾病相关,被证实为IMN的新致病抗原[33]，THSD7A大约为250KD的分子量，是在人类肾脏的足细胞胞膜表面表达的一种组成性跨膜的蛋白质。1型血小板反应蛋白7A域的组成部分主要包括：由11个凝血酶敏感蛋白1型重复片段及1个精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸元件组成的细胞胞外部分、跨膜区域及在细胞内的尾部结构。lgG4亚型是针对该抗原所产生的特异性自身抗体,该抗体特异性识别THSD7A抗原的过程只发生在非还原状态下。在对欧洲队列272名膜性肾病的患者和398名波士顿队列患者的血清进行免疫印迹法,在约3-5%的原发性膜性肾病的患者的血清中检测到抗THSD7A抗体。另外在日本队列研究中抗THSD7A抗体的检出率为9.8%[34]，而在不典型膜性肾病、非膜性肾病的其他肾小球疾病患者血清中未检测到该特异性抗体。另外，其他的抗原，有研究已经发现a-烯醇化酶，醛糖还原酶以及超氧化物歧化酶2等致病抗原的存在也与膜性肾病的发病机制相关。[35,36]尽管膜性肾病的发病机制的研究已取得进展，但关于膜性肾病的自身免疫基础目前尚未完全清楚。最近基因组相关的研究利用单核苷酸多样性（SNP）工具分辨出两种有意义的等位基因。染色体2q24包含编码M-PLA2的基因。以前认为是自身免疫应答的靶点。最近染色体6p21包含编码人类白细胞抗原（HLA）复合物II型HLA-DQa链1，该基因也与膜性肾病有很强的相关性。HLA-DQA1与来自法国、23 青岛大学硕士学位论文荷兰和英国的所有人群有重要的相关性。特发性膜性肾病与纯合的比值比对于这两个风险等位基因是78.5。猜测疾病的发生是触发体（免疫系统的基因变异蛋白），子弹（PLA2R自身抗体）与目标（肾小球抗原）的相互作用，但他们之间的因果关系尚不清楚[37]。西班牙的一篇队列研究报道，HLA-DQA1和PLA2R1的多态性可以预测膜性肾病对免疫抑制剂的反应效果及疾病的进展[38].在中国人群的队列研究中，携带两个危险等位基因的个体中，73%有抗-PLA2R自身抗体，75%在肾脏中表达PLA2R，携带危险等位基因的个体有易患原发性膜性肾病的倾向[39]。别的非HLA的等位基因的多态性，如肿瘤坏死因子（TNF）a等位基因G308A,TNFA2以及TNFd2都与膜性肾病的发生相关[40,41]。在台湾人群中，NPHS1，PAI1，IL-6，STAT4和TLR9基因的多样性与膜性肾病的发生和进展有关[42-47]。在足细胞的损伤及蛋白尿的生成中补体系统起着重要的作用，上皮下免疫复合物的形成启发补体反应系统，导致补体C3的激活，转化为C5，继而在足细胞形成C5-9免疫复合物[58-63]，C5-9复合物的攻击导致在细胞内形成活性氧的产物[64]，蛋白酶[48]，内质网应激反应以及细胞骨架的改变[49-51]。这些反应诱导细胞的凋亡[52]，细胞从肾小球基底膜上分离[53]，基底膜的降解及裂孔隔膜蛋白的转位，导致了蛋白尿和肾衰竭。在膜性肾病中关于哪种不提旁路途经占优势目前尚不清楚，lgG4是在膜性肾病中主要沉积的免疫球蛋白[54]，这一发现就反对经典补体激活途径占优势，因为在经典途径中无lgG4的激活。经典途径主要激活的是C1q，但在多个研究中原发性膜性肾病中无C1q的激活[55]。C4在多个原发性膜性肾病中都有激活[55,56]，这表明补体激活的替代途径不占优势，应为该途径无C4的激活。甘露糖结合凝集素（MBL）途径可能在参与膜性肾病的发生[57].基于相关免疫球蛋白的发现而猜测，MBL直接捆绑到领带硫酸半乳糖分子lgG分子，从而活化了凝集素补体旁路途径[58].这种发现解释了在原发性膜性肾病在肾小球中出现C4的原因。Segawaetal等人认为替代途径及凝集素途径均参与膜性肾病患者的补体的激活途径[57].24 青岛大学硕士学位论文膜性肾病的诊断膜性肾病诊断的金标准仍然是肾穿刺活检术，电镜下观察到病理出现上皮下免疫复合物的沉积是诊断膜性肾病的必要条件[81].Churg和Ehrenreich[82]将膜性肾病分为4个阶段：第一阶段是在上皮下沉积微小的散在的或相对均匀的高密度免疫沉积物。第二个阶段是致密物沿着基底膜沉积，第三个阶段是围绕沉积物出现新型基底膜，第四个阶段是电子致密物的消失，这将导致不规则的基底膜增厚。免疫荧光可见沉积物多为lgG,也常见到C3的沉积。光学显微镜下可见膜性肾病的免疫组织学异常出现全球的基底膜增厚，不出现细胞的增多。在诊断原发性的膜性肾病时，排除继发性的膜性肾病是首当其冲的。继发性膜性肾病75%发生在儿童，25%发生在成人。自身免疫疾病（系统性红斑狼疮，风湿性关节炎等），感染（乙型肝炎，丙型肝炎），肿瘤（肺癌，前列腺癌及血液系统的恶性肿瘤）以及药物都是继发性膜性肾病的发病因素[59]。PLA2R抗体用来区分膜性肾病已讲述，PLA2R抗体在70%的原发性膜性肾病的患者中出现，在继发性膜性肾病中很少出现[30]。上皮下沉积的lgG亚型有助于区别原发性膜性肾病和继发性膜性肾病，富含lgG4，少量lgG1多提示为原发性膜性肾病[54,60]，相反，在继发性膜性肾病中多富含lgG1,lgG2,以及lgG3[61,62]。而且出现lgG,lgA，lgM,C3和C1q的“满堂亮”的现象多特异性出现在继发性膜性肾病患者中[63]。膜性肾病的临床特点蛋白尿的出现是膜性肾病典型的临床特点，70%-80%的患者出现肾病综合征[63]。许多患者在诊断的时候有时会出现正常或稍下降的肾功能。如果出现慢性肾功能不全的进展，多是相对无痛的。如果出现肾功能的恶化，多需要快速的判断是否有其他叠加疾病的出现，像新月体性肾小球肾炎，双侧肾血管的血栓，以及药物的毒性。来自西班牙团队的多中心的肾小球的研究测试原发性膜性肾病的过程（n=328）。血管紧张素转化酶抑制剂剂/血管紧张素受体阻断剂（ACEI/ARB）治疗219例患者（66.7%）。总共有104例（31.7%）患者自发缓解。50%的自发缓解的病号到达完全缓解，达到完全部分缓解和完全缓解的时间分别是14.7个月和38.5个月。自发缓解的患者长期预后好，相反，没有发到自发缓解的患者增加了透析的风险（18.7%）和死亡（10.7%）的风险[65]。在这篇研究中，基线的血肌酐水平，基线蛋白尿的总量，25 青岛大学硕士学位论文ACEI/ARE的治疗以及在第一年的随访总尿蛋白总量减少50%都是独立的预测膜性肾病可以自发缓解的因素。在亚洲国家中，膜性肾病的自然过程及自发缓解的比例仍需要较大数据的报道。而且高水平的PLA2R抗体与膜性肾病的病程进展有一定的相关性[66]。预后的预测传统上，多伦多风险评估表是预测原发性膜性肾病预后的常用工具。风险得分基于蛋白尿的平均时间（最高维持6个月的蛋白尿），诊断时的肌酐以及治疗6个月后肌酐的变化程度[67]。多伦多风险评估病人疾病进展的精确度为85%-90%[67]。然而，延长的观察对于评估多伦多风险得分是有必要的。有些标志物可以预后膜性肾病的预后。用于膜性肾病预后的预测的因子还有尿排泄的B2-微球蛋白和尿排泄的a1微球蛋白[68,69]。尿排泄的B2-微球蛋白预测肾衰竭的特异性和准确性分别为91%和88%，在0.5ug/min的截点。尿排泄的a1微球蛋白预测肾功能衰竭的的敏感性和特异性分别为84%和94%，在同一个研究中的阈值为40ug/min。当将多伦多风险得分的精确度和这些鸟排泄的B2-微球蛋白或尿排泄的a1微球蛋白进行对比，为发现明显的不同[70]。一项前瞻性的多中心研究表明，抗PLA2R抗体的浓度的高低具有预测患者预后的价值。到达蛋白尿缓解的患者后的12个月，抗PLA2R抗体的水平维持在相对低的范围，抗PLA2R抗体的水平是蛋白尿缓解的独立危险因素[71]。原发性膜性肾病的治疗膜性肾病的患者多数都应该接受积极的支持治疗，包括：ACEI/ARB的治疗，降脂药物的治疗以及充分的控制血压[72]。根据最新的KDIGO指南，在出现以下情况的膜性肾病的患者中应该给予免疫抑制剂的治疗：1，尿蛋白排泄量持续大于4g/天，在6个月的观察期，蛋白尿均大于基础排泄量的50%。2，严重的，威胁生命的肾病综合征相关的症状出现。3.自诊断始，肌酐的水平增加大于基线肌酐值的30%。对血肌酐大于3.5mg/dl（或者估算肾小球滤过率小于30ml/min）及肾脏减小（超声下的长度小于8厘米）或者是伴有严重的坑威胁生命的感染的病人，免疫抑制剂不建议应用[59]。26 青岛大学硕士学位论文免疫抑制剂：激素目前尚存在争议对于糖皮质激素的单独治疗膜性肾病的效果。在西方国家的随机对照实验表明，单独口服激素治疗对原发病膜性肾病的治疗的症状并无改善，[84]然而，一项来自日本的研究，激素单独应用（口服激素40-60mg/天，然后在4周后逐渐减量）与支持治疗相对比，肾脏的存活性明显好[73]。免疫抑制剂：烷化剂联合激素Ponticelli等人用6个月的治疗时期包括每月交替应用口服苯丁酸氮芥（0.2mg/kg）或环磷酰胺（2-2.5mg/kg）联合糖皮质激素（1g/天静脉滴注加强龙连续3天，后改为口服的强的松龙0.4-0.5mg/kg/d），治疗原发性膜性肾病。对存在肾病范围的蛋白尿和正常/接近正常的肾功能，发现每月交替应用糖皮质激素及烷化剂的治疗效果较支持治疗的尿蛋白缓解率及肾功能保留效果好。虽然烷化剂的应用可得到良好的效果，鉴于存在骨髓抑制，出血性膀胱炎、不孕以及肿瘤的风险增加[72]等长期或短期的副作用的发生，内科大夫一般不愿意应用。因此用根据个体化来衡量用药的利与弊。最近的研究分析原发性膜性肾病的治疗方案免疫抑制剂仅用于肾功能恶化，顽固的低蛋白血症或肾病综合征严重的并发症，如感染，血栓形成[74].这种策略防止使用潜在的有害半数患者免疫抑制药物，但远期结果仍然有利。免疫抑制剂：钙调磷酸酶抑制剂钙调磷酸酶抑制剂（CNIs）是一种有效的可选择治疗药物，缓解率可达80%。环孢素（3.5mg/kg/d，浓度达到125-200mcg/L达6-12个月，然后逐渐减至最低剂量用于维持治疗）和他克莫司（0.05mg/kg/d，药物浓度在7-9msg/L6-12个月，然后逐渐减量）应用于临床试验[75-78]。CNIs的在对其他免疫抑制剂，包括烷化剂，应用无反应的患者身上可有较好的效果[75,76,79,80]。抗蛋白尿的效果明显早。然而，如果在用药的前3个月的治疗效果欠佳，那么在之后的应用过程中，一般不会再出现好的效果[72]。而然，CNIs治疗的公认的问题仍然是治疗后的复发，多发生在15%-50%的停药1年的患者身上[78]。27 青岛大学硕士学位论文肾功能损害的患者的免疫抑制剂的应用对于在接受治疗的患者中出现肾功能损害，可能出现较好的效果在应用交替的强的松龙和苯丁酸氮芥。在一项随机对照试验中，对于肾功能损害的患者，交替应用强的松龙和苯丁酸氮芥产生最好的效果，环孢素与支持疗法无明显的差异，虽然肾功能得到较好的改善，但在这组患者中出现较多的血液系统及代谢的不良反应[81]。其他免疫抑制剂及新型药物在对原发性膜性肾病的治疗的探索中，利妥昔单抗可能成为免疫抑制剂药物的应用药物的候选者，目前还在随机对照实验中，仍然缺少纵向数据[72]。不同的治疗方法应用于治疗原发性膜性肾病，蛋白尿会逐渐的减少，但缓解可能出现在治疗2年以后[82]。霉酚酸酯可被用于原发性膜性肾病的初始治疗[83-85]。霉酚酸酯联合激素的治疗方案较苯丁酸氮芥联合激素的治疗效果好，但由于霉酚酸酯联合激素的治疗方案容易复发，因此临床较少应用[83,86]。促肾上腺皮质激素（ACTH）也被证实可以被用于原发性膜性肾病的治疗，但目前尚不清楚ACTH用于治疗抗蛋白尿的具体的作用机制[72]。可能与激素相关的抗炎作用和激素受体与ACTH的相互作用有关，这可以起到免疫调节及抗炎作用[87]。在一篇研究中，患者应用ACTH（40U或80U，1周2次），在接受治疗了的1年的患者中，10%的患者获得到了完全缓解，50%的患者得到部分缓解，累计剂量至少80U/周持续3-6个月，药物耐受性良好[87]。己酮可可碱是也被证实也有用于膜性肾病的治疗，它是一种磷酸二指酶抑制剂，因为它在膜性肾病伴有肾功能不全的患者中具有抗炎作用及减少尿蛋白的作用[88-90]。一个小型的研究报道，加用己酮可可碱可以减少非糖尿病的膜性肾病的蛋白尿[91]。来氟米特是二氢乳清酸脱氢酶的抑制剂，该酶是嘧啶合成的关键酶，因为具有抗增值的作用，用于治疗类风湿性关节炎[92].在一篇包含32例患者的回顾性研究中，应用来氟米特联合激素治疗得到较好的治疗效果，31.3%患者出现完全缓解，28 青岛大学硕士学位论文40.6%的患者到达部分缓解，多在8个月后出现缓解，年轻患者的缓解率较高。大多数患者应用来氟米特可以耐受，在21.3%的患者中，停药1年后出现复发[93].结论膜性肾病是成人发生肾病综合征的主要原因，膜性肾病的发病机制为上皮下免疫复合物的形成。最近发现PLA2R抗体及THSD7A域抗体与原发性膜性肾病的发生高度相关。蛋白尿是由于补体介导过程引起的，目前膜性肾病的诊断仍然依靠病理，但PLA2R的发现对膜性肾病的诊断结果的预测都有帮助。能自发缓解的患者预后较好。免疫抑制剂的应用可以帮助出现持续蛋白尿、肾功能损伤及严重的并发症的患者得到缓解。多个实验表明激素联合烷化剂的应用目前基于证据最有效的治疗方案，在不同种族之间，新型的免疫抑制剂仍需证实疗效及最佳剂量的应用。29 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攻读学位期间的研究成果攻读学位期间的研究成果在学期间发表的论文孙绍婷，邢广群，栾军军.脂蛋白a与初发时血清肌酐影响膜性肾病的治疗反应.齐鲁医学杂志.已收录。38 致谢致谢首先，衷心的感谢我的导师邢广群教授三年来的悉心培育和谆谆教诲。老师渊博的知识，严谨的治学态度，精湛的医术，对科研、对医术精益求精的态度深深感染着我。这篇论文是在邢老师不辞辛苦，反复指导下完成的。邢老师平日工作繁忙，但在我做本课题的过程中，邢老师从论文的选题到结构安排，从内容到文字润饰，每一步都凝聚了她大量的心血。在此，请允许我向尊敬的邢老师表示真挚的谢意！感谢青岛大学附属医院黄岛院区肾病科全体医护人员在学习、生活方面给我的帮助，感谢他们在我收集标本过程中给予的帮助与支持。感谢我的对象徐亦鹏先生给我的生活及学习上的督促。感谢我的家人们对我学习和生活上的全力支持。最后感谢在我学习、生活及论文完成过程中给予过我关心和帮助的所有老师和同学。向来参加研究生毕业论文答辩的各位专家表示诚挚的感谢。39 40
