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学校代码：１０２８５学号：２０１４５２３３０１８Ｍ輪美条ＳＯＯＣＨＯＷＵＮＩＶ硕士学位论文学ｍ、巧＾：；編）■ｆＭ帕金森病患者同型半胱氨酸和尿酸水平与认知功—ｈＭＢ功能障碍的相关性研究議Ｓｔｕｄｙｏｎｔｈｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｂｅｔｗｅｅｎｈｏｍｏｉｖｅｐｙｓｔｅｎｅｕｒｉｃａｃｉｄｌｅｌ／ＳＢ，＇ａｎｄｃｏｇｎｉｔｉｖｅｉｍｉｒｍｅｎｔｉｎａｔｐａｐｉｅｎｔｓｗｉｔｉｉｈＰａｒｋｉｎｓｏｎｓｄｉｓｅａｓｅ研究生姓名丁猛猛４指导教师姓名刘春风专业名称神经病学研究方向帕金森病所在院部苏州大学附属第二医院论文提交日期２０１７年５月圓＿議 学校代码：10285学号：20145233018 学位论文使用授权声明本人完全了解苏州大学关于收集、保存和使用学位论文的规定，艮Ｐ：学位论文著作权归属苏州大学。本学位论文电子文档的内容和纸一质论文的内容相致。苏州大学有权向国家图书馆、中国社科院文献信息情报中心、中国科学技术信息研究所（含万方数据电子出版社）、中国学术期刊（光盘版）电子杂志社送交本学位论文的复印件和电子文档，允许论文被查阅和借阅，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存和汇编学位论文，可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索。涉密论文口本学位论文属在年＿月解密后适用本规定。非涉密论文口＿，丨论文作者签名办＇上／：ｊ签施期：７导师签名：：ｒ期．７＾ 帕金森病患者同型半胱氨酸和尿酸水平与认知功能障碍的相关性研究中文摘要研究目的探讨PD患者血浆中同型半胱氨酸、叶酸、维生素B12、尿酸水平与认知功能障碍的关系，并识别其发生的危险因素。研究方法收集2015年3月～2016年3月在苏州大学附属第二医院住院的PD患者84例，正常对照组41例。详细记录患者年龄、教育水平、病程、服药情况等资料，以及同型半胱氨酸、叶酸、维生素B12、尿酸以及肌酐值。采用MoCA将PD患者分为认知障碍组（37例）与认知正常组（47例），对三组基本资料及临床症状比较和分析。研究结果1、一般资料比较：三组之间在年龄、性别上无差异。在PD患者中，正常组与障碍组相比，教育水平、MoCA、病程、UPDRSIII、LED均有显著性差异（P<0.05），H&Y分期无差异。PD认知障碍组与正常对照组相比，教育水平以及MoCA也有差异；PD认知正常组与对照组对比，在教育水平及MoCA上无差异。2、首先三组间肌酐水平未见差异（P>0.05）；其次PD伴认知障碍组分别与PD正常组、对照组对比，HCY、叶酸、UA水平均有差异（P<0.05），而VitB12水平未有统计学意义。PD认知正常组与对照组对比，血浆中HCY、叶酸、VitB12、UA水平均没有意义（P>0.05）。3、PD认知功能与教育水平、病程、LED、UPDRSIII、H&Y、HCY、叶酸、VitB12及UA水平有关，而与性别、年龄、肌酐水平无关；通过对性别、教育水平、年龄、LED、UPDRSIII、H&Y等校正以后，本实验得出PD的认知功能与HCY、叶酸、UA水平呈相关性，与HCY水平呈负相关，与叶酸及UA水平表现为正相关。4、二元Logistic回归分析显示教育水平（OR=1.169,P<0.05）、UPDRSIII评分(OR=0.908,P<0.05)、同型半胱氨酸(OR=0.923,P<0.05)、叶酸(OR=1.168,P<0.05)、尿酸(OR=1.011,P<0.05)是PD患者认知功能障碍的危险因素。而在本实验结果中，I 年龄、患病时间、LED、H&Y分期并非为影响PD认知的危险因素。结论PD患者的认知功能与血浆中叶酸、UA水平呈正相关，与HCY水平呈负相关。教育水平、UPDRSIII评分、血浆中HCY、叶酸、UA水平是PD患者发生认知障碍的危险因素。关键词：帕金森病；认知功能障碍；血液学指标作者：丁猛猛指导老师：刘春风陈静II Studyontherelationshipbetweenhomocysteine,uricacidlevelandcognitiveimpairmentinpatientswithParkinson'sdiseaseAbstractObjectiveToinvestigatetherelationshipbetweenplasmahomocysteine(HCY),folicacid,vitaminB12,uricacid（UA)levelandcognitiveimpairmentinpatientswithParkinson'sdisease(PD)，andfindtheriskfactorsofcognitiveimpairmentinPD.MethodsBetweenMarch2015toMarch2016,weenrolled84patientswithadiagnosisofPDand41normalcontrolsintheSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity.Werecordeddetailedinformationofbasicdemographics,includingages,educationallevel,courseofdiseaseandmedication,andalsoexamedplasmaHCY,folicacid,vitaminB12,UAandcreatinineofallthepatients.AccordingtoMontrealCognitiveAssessment(MoCA),PDpatientsweredividedintotwogroups:cognitiveimpairment(n=37)groupandnon-cognitiveimpairmentgroup(n=47).Wedidthecomparisonandanalysisofbasicdataandclinicalsymptomsinthreegroups.Results1、Comparisonofgeneraldata:Therewerenosignificantdifferencesinageandgenderamongthethreegroups.InPDpatients,thereweresignificantdifferencesineducationlevel,MoCA,courseofdisease,UPDRSIIIandLED(P<0.05)betweencognitiveimpairmentgroupandnon-cognitiveimpairmentgroup,unlessH&Ystage.ThereweresignificantdifferencesineducationallevelandMoCAbetweenPDcognitiveimpairmentgroupandcontrolgroup.However,therewerenosignificantdifferencesintheeducationallevelandMoCAbetweenPDnon-cognitiveimpairmentgroupandcontrolgroup.2、Atfirsttherewasnosignificantdifferenceincreatininelevelamongthethreegroups(P<0.05).ThenthereweresignificantdifferencesinplasmaHCY,folicacidandUAlevelsamongthreegroups(P<0.05),whiletherewasnostatisticallysignificantinVitaminsB12level.MeanwhiletherewerenosignificantdifferencesinplasmalevelsofHCY,folicacid,VitaminsB12andUAbetweenPDnon-impairmentgroupandnormalcontrols(P>0.05).III 3、ThecognitiveimpairmentofPDpatientswascorrelatedwiththelevelofeducation,courseofdisease,LED,UPDRSIII,H&Ystage,HCY,folicacid,VitB12andUAlevels,butnotwithgender,ageandcreatininelevel.Correctionthroughgender,educationlevel,age,duration,LED,UPDRSIII,H&Ystage,wefoundthatthecognitiveimpairmentofPDpatientswascorrelatedwiththelevelsofHCY,folicacidandUAinplasma,negativelycorrelatedwithHCYlevel,andpositivelycorrelatedwithfolicacidandUAlevels.4、Binarylogisticregressionanalysisshowedthatthelevelofeducation(OR=1.169,P<0.05),UPDRSIIIscore(OR=0.908,P<0.05),HCY(OR=0.923,P<0.05),folicacid(OR=1.168,P<0.05),UA(OR=1.011,P<0.05)wereriskfactorsforcognitiveimpairmentinpatientswithPD.Inthisstudy,age,duration,LED,H&YstagewerenotriskfactorsforPDcognitiveimpairment.ConclusionThecognitivefunctionofPDpatientswaspositivelycorrelatedwiththelevelsoffolicacidandUAinplasma,andnegativelycorrelatedwithHCYlevel.Educationlevel,UPDRSIIIscore,plasmaHCY,folicacid,UAlevelswereriskfactorsforPDcognitiveimpairment.【Keywords】Parkinson'sdisease;cognitiveimpairment;theplasmaindicesWrittenby：Meng-mengDingSupervisedby：Chun-fengLiuJingChenIV 目录前言....................................................................................................................................1资料与方法............................................................................................................................32.1研究对象......................................................................................................................32.2分组.............................................................................................................................32.3方法...........................................................................................................................32.4统计分析.....................................................................................................................4结果....................................................................................................................................53.1PD组与正常对照组一般资料比较（见表1）.........................................................53.2三组间肌酐水平比较（见图1）..............................................................................63.3三组间血浆中HCY、叶酸、VitB12、UA水平的相比（见表2）.......................63.4PD患者认知功能与影响因素的相关性分析（见表3）.......................................73.5PD患者认知功能与影响因素的逻辑分析（见表4）.............................................8讨论....................................................................................................................................9结论..................................................................................................................................13参考文献..............................................................................................................................14综述..................................................................................................................................18参考文献..........................................................................................................................26攻读硕士学位期间发表的论文..........................................................................................32中英文对照缩略词表..........................................................................................................33致谢..................................................................................................................................34 帕金森病患者同型半胱氨酸和尿酸水平与认知功能障碍的相关性研究前言前言帕金森病（PD）是较常见的神经系统变性疾病，其主要病理变化为黑质多巴胺能（dopamine，DA）神经元的变性、坏死以及错误折叠的α-synuclein蛋白形成，临床上表现为行动迟缓、静止性震颤、肌强直、姿势步态障碍等典型运动症状[1]，以及伴有认知功能障碍（Parkinson'sdiseaserelatedcognitiveimpairment，PD-CI）、嗅觉减退、感觉障碍、RBD等非运动症状（non-motorsymptoms，NMS）。研究[2]发现NMS贯穿PD患者整个疾病进展的过程，独立于运动症状之外的临床表现，有着自身的病理基础，并非是运动症状本身产生的并发症，其出现影响了患者的日常生活。特别在疾病的早期，NMS较运动症状而言，对PD患者生存质量的影响较大、较严重，而CI又是PD患者中较常见的一种NMS，亦是本文中主要探究的内容。HuMT等[3]人通过对492例PD病人随访3.5年发现轻度认知功能障碍（mildcognitiveimpairment，MCI）和帕金森痴呆（Parkinson'sdiseasewithdementia,PDD）的发病率分别为14.2%、16.3%，而在我国汉族人中PD患者合并MCI的发病率就高达29.10%[4],同时研究[5]也发现若未给予这些患者足够关注、及时干预，大约2/5的PD患者将由MCI逐渐发展为PDD，其发病率约是健康人群的6倍。PDD的出现不仅会使PD患者长期卧床，还会显著增加家庭成员的护理负担以及该病的病死率[6]，所以PD合并MCI在某种程度上也被认为是PD患者死亡的危险因素[7]。临床医师们若能及早发现并及时处理，以此为最佳切入点[8]，或许会延缓病情发展为PDD，因此，我们临床医生若能积极寻找PD患者可干预的治疗因素，在不可逆脑损伤发生前进行干预，将对伴有CI的PD患者日常生活的改善产生重要意义。到现在为止有关PD的确切原因尚未完全清楚，推测是营养代谢、遗传、环境等多种因素协同的结果，其中许多研究报道氧化损伤可能参与PD的发生与发展。同型半胱氨酸(homocysterine,HCY)是人体中蛋氨酸去甲基后形成的含硫氨基酸，本身并不参与蛋白质的合成，其对PD作用机制有许多，但较为普遍公认的为氧化应激作用。血浆中高水平HCY与神经变性病密切联系,可以促进PD的发生发展。已有结果[9]证实体内HCY水平升高与神经疾病有关，如PD-CI、AD的出现表现为正性关系。另外B族维生素（vitamins，Vit）是人体内HCY的再甲基化、转硫化两个1 前言帕金森病患者同型半胱氨酸和尿酸水平与认知功能障碍的相关性研究代谢路径的重要元素，若VitB12缺乏便可间接导致HCY水平升高。同样叶酸也是HCY代谢途径中的重要甲基供体，发现叶酸的缺乏亦可间接导致高水平HCY，从而参与PD认知功能障碍的发生发展。在人类正常生理水平下，血浆中尿酸（uricacid,UA）是一种抗氧化剂。在血浆中存有抗氧化剂-促氧化剂尿酸盐系统，当UA水平在某种程度时，其发挥抗氧化能力，便对人体有益；但当UA水平过高时，其发挥促氧化能力，便会发病[10]。近年来报道，尿酸可以除去体内氧自由基和保护DA神经元的能力[11]。高水平的UA可以降低该病的风险，延缓认知障碍的发生，因而可以潜在获益。既往有许多报道发现，血液学指标（HCY、叶酸、维生素B12、尿酸）可能与PD伴发认知功能障碍有关，目前尚有争议，为此，本研究采用认知功能量表（MontrealCognitiveAssessment,MoCA）进行认知功能评估，同时利用生化分析仪检测血浆中HCY、叶酸、维生素B12、尿酸水平，对PD-CI组、认知正常组以及对照组的上述血液学指标进行差异性分析，并分析PD-CI与所研究血液学指标之间的联系，最后探讨PD-CI的危险因素，临床中通过对上述指标的早期干预，来延缓PD-CI的发生以及为其改善提供理论依据。2 帕金森病患者同型半胱氨酸和尿酸水平与认知功能障碍的相关性研究资料与方法资料与方法2.1研究对象收集2015年3月～2016年3月在苏州大学附属第二医院住院的PD患者，以及与PD组相匹配的正常对照组。所有对象均为本地区居民，饮食结构及生活习惯大致相似。纳入标准：全部患者均符合英国PD脑库诊断标准[12]。排除标准：（1）符合阿尔茨海默病、VaD等其他痴呆的诊断标准；（2）符合脑外伤、脑血管、药物等其它诱因所致的继发性PD；（3）符合由心、肺、肝、肾等引起的CI的疾病；（4）有影响同型半胱氨酸、叶酸、尿酸代谢的因素：饮酒、营养不良、甲状腺功能不全、痛风、恶性肿瘤等。知情同意：所有受试者均签署了参加本研究的知情同意书，以及同意将相关数据进行研究，本研究得到苏大附二院医学伦理委员会的批准。2.2分组PD组：入组2015年3月～2016年3月在我科住院的PD84例，男女患者分别为46例、38例。其中认知正常组47例，平均年龄、教育水平分别为（60.81±10.88）岁、（9.83±4.26）年；认知障碍组37例，平均年龄、教育水平分别为（61.00±11.33）岁、（6.08±4.52）年。对照组：同期正常对照组41例，其中男女分别为24例、17例，平均年龄、教育水平分别为（64.95±15.06）岁、（9.39±5.09）年。2.3方法2.3.1一般资料收集详细记录PD患者的性别、年龄、教育水平、患病时间、H&Y分期、UPDRSIII部分、抗PD用药情况、MoCA得分等。3 资料与方法帕金森病患者同型半胱氨酸和尿酸水平与认知功能障碍的相关性研究2.3.2血浆同型半胱氨酸（homocysteine,Hcy）、叶酸、维生素B12（vitaminsB12,VitB12)、尿酸(uricacid,UA)和肌酐值测定晨起空腹抽取静脉血测定血浆中HCY、叶酸、VitB12、UA及肌酐水平。HCY、UA及肌酐水平测定采用高效液相色谱法，而叶酸、VitB12采用酶联免疫分析法。2.3.3统一PD评分量表评分应用统一PD评分量表（unifiedparkinson’sdiseaseratingscale,UPDRS）第III部分对PD患者进行评定。2.3.4认知功能检查MoCA量表是一种快速筛查MCI的工具[13]，对所有研究对象行该量表评分，取≤23分为CI组，>23分为认知正常组[3]，若教育水平<12年时，则再上加1分。2.4统计分析采用SPSS22.0软件进行统计分析。计数资料采纳χ2检验，计量资料以（x±s）表示，正态分布的采纳单因素方差分析，组间两两对照采纳LSD分析；不符合正态分布的采纳非参检验，组间两两对照采纳Kruskal-Wallis分析，然后行PD患者认知功能与影响因素的相关性分析，最后用二元逻辑分析筛查PD-CI的危险因素。以P<0.05为差异有统计学意义。4 帕金森病患者同型半胱氨酸和尿酸水平与认知功能障碍的相关性研究结果结果3.1PD组与正常对照组一般资料比较（见表1）三组之间在年龄、性别上没有差异。在PD患者中，认知正常组与CI组相比，教育水平、MoCA、患病时间、UPDRSIII、LED均有显著性差异（P<0.05），H&Y分期无统计学意义。PD认知障碍组与正常对照组相比，教育水平以及MoCA也有差异；PD认知正常组与正常对照组比较，在教育水平及MoCA上无明显差异。表1PD组与正常对照组一般资料比较PbPD伴认知障碍组PD认知正常组正常对照组FPaV1:V2V1:V3V2:V3例数（n）374741—————性别（男/女）21/1625/2224/170.2660.8750.7440.8740.615年龄（年）61.00±11.3360.81±10.8864.95±15.061.4990.2390.9450.4720.383教育水平（年）6.08±4.529.83±4.269.39±5.0916.2790.000*0.001*0.003*0.984MoCA(分)18.86±4.4726.30±1.8526.59±2.5078.5150.000*0.000*0.000*0.337病程（月）66.84±52.7956.21±46.05———0.025*——H&Y分期（级）2.5[2.0,3.0]2.0[1.5,2.5]———0.054——UPDRSIII（分）34.49±13.2823.38±10.28———0.000*——LED(mg/d)517.31±270.30301.19±229.19———0.000*——注：其中V1为PD伴认知障碍组，V2为PD认知正常组,V3为正常对照组；H&Y分期用四分位数表示；MoCA为认知功能量表得分；UPDRSIII为统一帕金森病评定量表第三部分；LED（mg/d)为每日左旋多巴等效剂量，表1-4同，a为组内检验P值；b组间检验P值,*P<0.051、性别及年龄：三组间比较P值均>0.05，差异无统计学意义。2、教育水平：三组间相比F=16.279，P=0.000<0.05，有统计学意义。PD-CI组与PD正常组比较，P=0.001<0.05，差异有统计学意义；与对照组相比，P=0.003<0.05，也有统计学差异；但PD认知正常组与正常对照组比较，P=0.984>0.05，差异无意义。3、MoCA（分）：三组间相比F=78.515,P=0.000<0.05，有统计学意义。PD-CI组与PD正常组比较，P=0.000<0.05，差异有统计学意义；与对照组相比，P=0.000<0.05，5 结果帕金森病患者同型半胱氨酸和尿酸水平与认知功能障碍的相关性研究也有统计学意义；但PD认知正常组与正常对照组比较，P=0.337>0.05，差异无意义。4、病程（月）：PD两组间相比P=0.025<0.05，差异有意义。5、H&Y分期：两组患者间比较P=0.054>0.05，差异无意义，但PD-CI组分期更高。6、UPDRSIII（分）：PD两组间相比P=0.000<0.05，差异有意义。7、LED（mg/d）：PD两组间相比P=0.000<0.05，差异有意义。3.2三组间肌酐水平比较（见图1）三组间肌酐水平P=0.708>0.05，差异无意义。3.3三组间血浆中HCY、叶酸、VitB12、UA水平的相比（见表2）在三组中，PD-CI组分别与认知正常组、正常对照组相比，HCY、叶酸、UA水平均有显著性差异（P<0.05），而VitB12、肌酐水平未有统计学意义。PD认知正常组与正常对照组对比，血浆中HCY、叶酸、VitB12、UA水平均没有性差异（P>0.05）。6 帕金森病患者同型半胱氨酸和尿酸水平与认知功能障碍的相关性研究结果表2三组之间血浆中HCY、叶酸、VitB12、UA、肌酐水平的比较pbPD伴认知障碍组PD认知正常组正常对照组FPaV1：V2V1：V3V2：V3HCY（umol/l）22.96±12.7114.01±6.8513.09±4.1516.2590.000*0.001*0.000*0.824叶酸（ng/ml）7.25±3.9110.27±5.6610.15±5.814.1260.018*0.010*0.017*0.914VitB12（pg/ml）318.59±249.12375.18±220.12427.12±268.851.9000.1540.1460.0540.324UA（umol/l）257.86±53.67301.94±83.13306.05±74.305.2660.006*0.007*0.004*0.791注：HCY为同型半胱氨酸；VitB12为维生素B12；UA为尿酸；F为三组之间比较检验值；a组内检验P值；b组间检验P值,*P<0.051、HCY：三组间比较F=16.259，P=0.000<0.05，差异有统计学意义。PD-CI组与PD正常组相比，P=0.001<0.05，有统计学意义；与对照组对比，P=0.000<0.05，也有意义；但PD认知正常组与正常对照组比较，P=0.824>0.05，差异无意义。2、叶酸：三组间对比F=4.126，P=0.018<0.05，有意义。PD-CI组与正常组对照，P=0.010<0.05，差异有统计学意义；与对照组相比，P=0.017<0.05，也有意义；但PD认知正常组与正常对照组比较，P=0.914>0.05，差异无意义。3、VitB12：三组间对比F=1.900，P=0.154<0.05，无意义。4、UA：三组间对比F=5.266，P=0.006<0.05，有意义。PD-CI组与正常组对比，P=0.007<0.05，差异有统计学意义；与对照组相比，P=0.004<0.05，也有意义；但PD认知正常组与正常对照组比较，P=0.791>0.05，差异无意义。3.4PD患者认知功能与影响因素的相关性分析（见表3）表3得出，PD患者认知功能与教育水平、患病时间、LED、UPDRSIII、H&Y分期、HCY、叶酸、VitB12及UA水平有联系，而与性别、年龄、肌酐水平无关；通过对性别、教育水平、LED、UPDRSIII、H&Y分期等校正以后，本实验得出PD的认知功能与HCY、叶酸、UA水平呈相关性，与HCY水平呈负相关，与叶酸及UA水平呈正相关。7 结果帕金森病患者同型半胱氨酸和尿酸水平与认知功能障碍的相关性研究表3PD患者认知功能与影响因素的相关性分析rPraPb性别0.0160.858——教育水平（年）0.2840.001*——年龄（年）0.1290.150——病程（月）-0.2760.011*——LED（mg/d）-0.4170.000*——UPDRSIII-0.4140.000*——H&Y分期-0.3110.004*——HCY（umol/l）-0.320.000*-0.2710.017*叶酸（ng/ml）0.2020.024*0.3070.007*VitB12（pg/ml）0.2320.009*0.1450.210UA（umol/l）0.2930.001*0.2330.041*肌酐（ml/min）-0.0670.459-0.0750.514注：其中a为校正后相关系数，b为校正后P值,*P<0.053.5PD患者认知功能与影响因素的逻辑分析（见表4）通过对影响PD因素分析发现：独立危险因素有教育水平、UPDRSIII、血浆中HCY、叶酸、UA水平。而在本实验结果中，年龄、患病时间、LED、H&Y分期并非为影响PD认知的危险因素。表4PD患者认知功能与相关因素的回归性分析95%C.I.POR下限上限教育水平（年）0.039*1.1691.0081.356年龄（年）0.6540.9850.9231.052病程（月）0.5121.0050.9901.019LED（mg/d）0.0600.9970.9941.000UPDRSIII0.007*0.9080.8470.974H&Y分期0.4761.4440.5263.970HCY（umol/l）0.038*0.9230.8560.996叶酸（ng/ml）0.041*1.1681.0071.356UA（umol/l）0.016*1.0111.0021.020注：*P<0.058 帕金森病患者同型半胱氨酸和尿酸水平与认知功能障碍的相关性研究讨论讨论PD-MCI被认为是正常认知功能与PDD之间的中间过渡状态，约1/5的PD患者在第一次诊治时便发现已患有MCI[14]。MoCA在内容上包含有视空间与执行能力、定名、延迟记忆、注意等，是一种用来迅速检测MCI的简单工具。有研究发现用简单精神状态量表（Mini-mentalstateexamination，MMSE）来评估显示得分正常的PD患者，而用MoCA评估其得分可能提示为MCI，这就说明该量表在某种程度上有一定的高敏感性，从而避免了MCI假阴性的出现。其次，MoCA量表有较多的词语记忆以及较长时间的延迟记忆，且在延迟记忆方面，其相应的项目难度较MMSE有一定的深度；在执行能力、语言运用以及视觉空间处理等范畴上较MMSE量表也有一定的广度。因此鉴于MoCA量表较MMSE量表在评测的深度和广度上，以及结合MoCA量表能避免因MMSE量表低敏感度造成遗漏认知障碍者设计上的优越性[15],因而本研究采用MoCA量表评估。此外MeikeKasten等[16]人也发现MoCA量表在筛选PD-MCI中有较高的敏感性与特异性，且优于MMSE量表,该发现同样得到Marinus等[17]人的证实。通过图1，我们发现在肌酐水平上三组之间未见显著性差异，进而说明在肾脏排泄上PD患者与正常对照组间无明显不同，对所研究指标间无显著影响。我们知道CI是PD患者较常见的NMS之一。现阶段有关PD-CI的病理因素尚不清楚，其中氧化应激损伤可能是其重要起病机制。Halliday等[18]报道发现在人体血浆中HCY水平升高程度与神经变性病有关，如PD-CI、阿尔茨海默病、VaD的发生呈剂量依赖性、正性关系。Seshadri等[19]人的一项为期8年的前瞻性研究显示，HCY水平升高是痴呆和阿尔茨海默病发生的独立危险因素。Louis等[20]人研究进一步证实,PD患者MCI的发生与HCY水平显著相关。Zoccolella等[21]人也综合分析16篇文章发现：在PD-CI组HCY水平较对照组高，认知功能的降低与高水平HCY密切相关，且高水平HCY可能是PD患者发生CI的独立危险原因。相似的是国内徐州中心医院[22]也发现PD患者高水平表达与认知障碍有关，且呈正相关性；以及武汉大学[23]进行的最近10年的荟萃分析发现高水平HCY与PD患者的认知障碍发生有关。同样本研究也与国内外的研究发现一致：高水平9 讨论帕金森病患者同型半胱氨酸和尿酸水平与认知功能障碍的相关性研究HCY与PD患者的CI发生呈正相关性，且可能是该病患者出现CI的独立危险原因，与Zoccolella的结果相一致。然而也有相反的成果，如Hassinbaer等[24]人对72例PD患者分析，其最后得出体内HCY水平与CI的出现无关。另外也有报道[25]称，服用左旋多巴可能使PD患者血浆中HCY水平升高，从而导致PD患者出现认知功能障碍。而Rodriguez-Oroz等[26]人对89例补充多巴胺制剂的PD患者进行前瞻性分析，显示患者组HCY水平明显高于对照组，但是HCY水平与PD-CI间无充分相关性。鉴于不同患者对左旋多巴吸收能力存在差异性，间接引起不同的HCY水平，我们通过校正性别、教育水平、病程、服用LED等相关影响因素后发现，PD患者CI的呈现与HCY高水平呈负相关。此外Duan等[27]人通过PD动物模型也证实，局部注射HCY后可以促进纹状体多巴胺能（dopamine，DA）神经元标志物的丢失，明显地减弱实体动物的运动功能，推测运动功能的减弱可能与高水平HCY加剧了黑质DA神经元损伤，促进纹状体多巴胺的消耗有关。HCY的病理机制可能通过充足活跃一些氨基酸受体、参加氧化应激作用、作用于甲基化进程、损伤DNA、抑制钠-钾泵等多种复杂机制来发挥神经元损伤作用。另外Irizarry等[28]结果也发现，PD患者CI的呈现与人体中高水平HCY以及β蛋白（Aβ）紧密相关，高水平HCY与Aβ相互作用影响了PD患者的认知功能。因而我们推测高水平HCY通过损害黑质DA神经元，消耗纹状体中多巴胺，当DA神经元丢失达到一定程度时，胆碱能代谢受影响且通路缺陷，导致前额叶多巴胺耗竭以及影响了基底节-丘脑-皮质运动环路的神经元活性，从而引起PD患者的认知功能障碍。此外也有国内外临床研究表明，高水平HCY对脑血管的损害作用也是导致PD患者认知功能损害不可忽视的因素，它也成为血管性CI的相关危险原因。因此，我们认为高水平HCY或许经过氧化应激反应使DA凋亡和脑血管损伤两种路径彼此协同致使PD-CI的发生。人体内HCY的代谢主要有再甲基化、转硫化两个途径，而B族维生素（vitamins，Vit）是这两个代谢途径的辅助因子，因此VitB12缺乏可能是形成高水平HCY的影响因素。Mccaddon等[29]人研究发现VitB12代谢缺乏与AD、PD、多发性硬化（multiplesclerosis，MS）相关的认知损伤和痴呆有关，尤其在老年人中显著。Moore等[30]人的研究也发现低水平的VitB12与AD，VaD和PD有关。同样Murakami等[31]人研究也证实，PD患者血中VitB水平与HCY水平具有显著相关性，VitB的缺乏可间接引起血浆中高水平HCY。然而也有研究[32]显示VitB12的缺乏与帕金森病没有关系。10 帕金森病患者同型半胱氨酸和尿酸水平与认知功能障碍的相关性研究讨论另外叶酸也是HCY作用途径过程中一碳单位的重要提供者，发现叶酸的不足亦可间接致使高水平HCY的呈现，从而出现认知功能障碍。如DosSantos等[33]人发现PD患者体内叶酸水平与HCY水平呈负相关现象，叶酸缺乏是PD患者出现高水平HCY的显著决定因素。同样Martin等[34]人报道，男性患者叶酸、VitB12和高水平HCY间呈负相关性。然而Lau等[35]人发现PD的发生发展与叶酸、VitB12的缺乏无关。可是我们的发现与DosSantos等的结果一致，与Ozer等[36]的结果却恰好相反，以及VitB12未得到相关关系，我们推测这可能是由于不同地域饮食习惯或食物中VitB12、叶酸含量不同等原因导致的，其次可能是与我们研究样本量太少有关。PD患者血浆中叶酸、VitB12水平较低，可间接引起HCY升高，以致引起全身的氧化应激与氧化损伤，进而影响PD患者的认知功能障碍。Herrmann等[37]人究发现VitB12缺乏所致高水平HCY与神经变性疾病有关，补充叶酸、VitB12的治疗可以改善脑功能。也有研究[38]建议较高摄入量的维生素VitB12、叶酸的饮食可能通过调节血浆HCY水平以降低PD发生的风险，从而减少认知障碍的发生。此外在人类血浆中存在抗氧化剂-促氧化剂尿酸盐系统，血UA作为氧自由基清除剂，当该系统受损时，如UA含量降低，氧自由基便会毁损DA神经元，以致呈现病态表现。在PD动物模型中已证实血UA具有除去体内氧自由基、防止DA神经元损害的反应[39]。Annanmaki等[40]人结果显示血浆中UA水平较低的人群其发病率显著较高，高UA水平人群的发病率则降低，患者组UA水平比正常对照组低。同时Annamaki[41]后续研究和Khan[42]的研究指出PD患者认知功能与血UA水平呈正相关关系，较高的血浆UA水平与痴呆风险降低有关。同样国内研究[43]也证实上述关系：高水平UA可能会降低PD患者发生CI的风险，相反，低水平UA将会增加其发生CI的风险。还有Aschefio[44]、Irizarry[45]等研究发现，基础血UA水平相对高的PD患者病情进展相对缓慢，相对较高的则MCI患者发展为痴呆的速度减缓。上述报道均提示UA具有潜在防止DA毁损的能力。本实验结果得出，PD的血UA水平低于正常对照组，同时控制教育水平、H&Y分期等干扰因素后，发现83例研究对象的CI发生与UA呈正性相关现象，与Annamaki等人研究一致，表明UA水平较高的研究对象有较好的CI。二元逻辑分析也提示出较低水平的UA也是该病出现CI的独立危险原因。此外也有研究证实PD患者黑质纹状体中UA水平较正常人降低[46]，由此可见，UA可能参与了PD的病理过程。同样还有结果报道患者的影象能力、抽象归纳11 讨论帕金森病患者同型半胱氨酸和尿酸水平与认知功能障碍的相关性研究整合能力与UA水平呈正性相关关系，推测其发病可能为中脑黑质中UA降低致Fe2+充分累积、硝基作用加强以及抗氧化酶的活性降低，氧自由基生成增加及其活性加强，结果导致基底节区DA神经元过氧化损伤，以致损害基底节和额叶间的皮质-皮质-多巴胺环路，进而出现认知功能障碍。也有报道发现PD患者中外周血氧化指标增加，抗氧化指标减少[47],而外源性补充抗氧化剂或相关促氧化物代谢的酶可部分逆转氧化应激损伤，有助于改善认知功能[48]。12 帕金森病患者同型半胱氨酸和尿酸水平与认知功能障碍的相关性研究结论结论综上所述，PD患者的认知功能与血浆中叶酸、UA水平呈正相关，与HCY水平呈负相关。教育水平、UPDRSIII评分、血浆中HCY、叶酸、UA水平是PD患者发生CI的危险因素。13 参考文献帕金森病患者同型半胱氨酸和尿酸水平与认知功能障碍的相关性研究参考文献[1]JankovicJ.Parkinson'sdisease:clinicalfeaturesanddiagnosis[J].JNeurolNeurosurgPsychiatry,2008,79(4):368-376.[2]AdlerCH.NonmotorcomplicationsinParkinson'sdisease[J].MovDisord,2005,20(11):S23–S29.[3]HuMT,SzewczykkrólikowskiK,TomlinsonP,etal.PredictorsofcognitiveimpairmentinanearlystageParkinson'sdiseasecohort.[J].MovDisord,2014,29(3):351–359.[4]WangYQ,TangBS,YanXX,etal.AneurophysiologicalprofileinParkinson’sdiseasewithmildcognitiveimpairmentanddementiainChina[J].JClinNeurosci,2015,22(6):981-985.[5]SvenningssonP,WestmanE,BallardC,etal.CognitiveimpairmentinpatientswithParkinson'sdisease:diagnosis,biomarkers,andtreatment[J].LancetNeurol,2012,11(8):697-707.[6]LeroiI,McdonaldK,PantulaH,etal.CognitiveimpairmentinParkinsondisease:impactonqualityoflife,disability,andcaregiverburden.[J].JGeriatrPsychiatryNeurol,2012,25(4):208-214.[7]ForsaaEB,LarsenJP,WentzellarsenT,etal.WhatpredictsmortalityinParkinsondisease?Aprospectivepopulation-basedlong-termstudy[J].Neurology,2010,75(14):1270-1276.[8]丁蓓,凌华威,陈克敏.轻度认知功能障碍的神经影像学研究进展[J].国际医学放射学杂志,2007,30(2):77-80.[9]HallidayGM,LeverenzJB,SchneiderJS,etal.TheneurobiologicalbasisofcognitiveimpairmentinParkinson'sdisease[J].MovDisord,2014,29(5):634-650.[10]MaieseK,ChongZZ.InsightsintooxidativestressandpotentialnoveltherapeutictargetsforAlzheimerdisease.[J].RestorNeurolNeurosci,2004,22(2):87-104.[11]IlanaSchlesingerMD,NaomiSchlesingerMD.UricacidinParkinson'sdisease[J].MovDisord,2008,23(12):1653-1657.[12]PostumaRB,BergD,SternM,etal.MDSclinicaldiagnosticcriteriaforParkinson'sdisease[J].MovDisord,2015,30(12):1591-1601.14 帕金森病患者同型半胱氨酸和尿酸水平与认知功能障碍的相关性研究参考文献[13]EmreM,AarslandD,BrownR,etal.ClinicaldiagnosticcriteriafordementiaassociatedwithParkinson'sdisease[J].MovDisord,2007,22(12):1689-1707.[14]NohSW,HanYH,MunCW,etal.AnalysisamongcognitiveprofilesandgraymattervolumeinnewlydiagnosedParkinson'sdiseasewithmildcognitiveimpairment[J].JClinNeurosci,2014,347(1-2):210-213.[15]JanvinCC,LarsenJP,AarslandD,etal.SubtypesofmildcognitiveimpairmentinParkinson'sdisease:progressiontodementia.[J].MovDisord,2006,21(9):1343–1349.[16]KastenM,BruggemannN,SchmidtA,etal.ValidityoftheMoCAandMMSEinthedetectionofMCIanddementiainParkinsondisease[J].Neurology,2010,75(5):478-479.[17]MarinusJ,VerbaanD,vanHiltenJJ,etal.TheMoCA:Well-suitedscreenforcognitiveimpairmentinParkinsondisease[J].Neurology,2011,76(22):1944-1945.[18]HallidayGM,LeverenzJB,SchneiderJS,etal.TheneurobiologicalbasisofcognitiveimpairmentinParkinson'sdisease[J].MovDisord,2014,29(5):634-650.[19]SeshadriS,BeiserA,SelhubJ,etal.PlasmahomocysteineasariskfactorfordementiaandAlzheimer'sdisease.[J].NEnglJMed,2002:476-483.[20]LouisED,SchupfN,TangMX,etal.Mildparkinsoniansignsandplasmahomocysteineconcentrationincommunity-dwellingelderlyindividuals.[J].ArchNeurol,2007,64(11):1646-1651.[21]ZoccolellaS,LambertiSV,IlicetoG,etal.Hyperhomocysteinemiainl-dopatreatedpatientswithparkinson'sdisease:potentialimplicationsincognitivedysfunctionanddementia?[J].CurrentMedicinalChemistry,2010,17(28):3253-3261.[22]ChenWW,ChengX,ZhangX,etal.TheexpressionfeaturesofserumCystatinCandhomocysteineofParkinson'sdiseasewithmildcognitivedysfunction[J].EurRevMedPharmacolSci,2015,19(16):2957-2963.[23]XieY,FengH,PengS,etal.Associationofplasmahomocysteine,vitaminB12andfolatelevelswithcognitivefunctioninParkinson'sdisease:ameta-analysis[J].NeurosciLett,2016,636:190-195.[24]HassinbaerS,CohenO,VakilE,etal.PlasmahomocysteinelevelsandParkinsondisease:diseaseprogression,carotidintima-mediathicknessandneuropsychiatriccomplications.[J].ClinNeuropharmacol,2006,29(6):305-311.15 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帕金森病患者同型半胱氨酸和尿酸水平与认知功能障碍的相关性研究参考文献[38]QureshiGA,QureshiAA,DevrajaniBR,etal.IsthedeficiencyofvitaminB12relatedtooxidativestressandneurotoxicityinParkinson'spatients?[J].CNSNeurolDisordDrugTargets,2008,7(1):20-27.[39]IlanaSchlesingerMD,NaomiSchlesingerMD.UricacidinParkinson'sdisease[J].MovDisord,2008,23(12):1653-1657.[40]AnnanmakiT,MuuronenA,MurrosK.LowplasmauricacidlevelinParkinson'sdisease.[J].MovDisord,2007,22(8):1133-1137.[41]AnnanmakiT,Pessala-DriverA,HokkanenL,etal.UricacidassociateswithcognitioninParkinson'sdisease[J].ParkinsonismRelatDisord,2008,14(7):576-578.[42]KhanAA,QuinnTJ,HewittJ,etal.Serumuricacidlevelandassociationwithcognitiveimpairmentanddementia:systematicreviewandmeta-analysis[J].AGE,2016,38(1):16.[43]王晓君,罗蔚锋,王丽君,等.帕金森病患者认知功能与尿酸及相关因素分析[J].中华医学杂志,2009,89(23):1633-1635.[44]AscherioA,LewittPA,XuK,etal.UrateasapredictoroftherateofclinicaldeclineinParkinsondisease[J].ArchNeurol,2009,66(12):1460-1468.[45]IrizarryMC,RamanR,SchwarzschildMA,etal.Plasmaurateandprogressionofmildcognitiveimpairment[J].NeurodegenerDis,2009,6(1-2):23-28.[46]FitzmauricePS,AngL,GuttmanM,etal.NigralglutathionedeficiencyisnotspecificforidiopathicParkinson'sdisease[J].MovDisord,2003,18(9):969-976.[47]ChenCM,LiuJL,WuYR,etal.IncreasedoxidativedamageinperipheralbloodcorrelateswithseverityofParkinson'sdisease.[J].NeurobiolDis,2009,33(3):429-435.[48]LiuR,LiuIY,BiX,etal.ReversalofAge-RelatedLearningDeficitsandBrainOxidativeStressinMicewithSuperoxideDismutase/CatalaseMimetics[J].ProcNatlAcadSciUSA,2003,100(14):8526-8531.17 综述帕金森病患者同型半胱氨酸和尿酸水平与认知功能障碍的相关性研究综述帕金森病患者认知功能障碍的研究丁猛猛综述刘春风审校帕金森病（PD）是位于阿尔茨海默病之后的第二大神经系统变性疾病,临床特点为静止性震颤、肌强直、行走迟缓及步态障碍等典型运动症状（motorsymotoms，MS)，还伴有多种非运动症状（non-motorsymotoms,NMS）[1]。其中认知功能障碍（cognitiveimpairment，CI）是NMS中较常见的一种[2]，包括轻度认知障碍（PDwithmildcognitiveimpairment，PD-MCI）和痴呆（PDwithdementia，PDD），而PD-MCI又是帕金森病患者认知功能正常（PDwithnon-cognitiveimpairment，PD-NCI）与PDD之间的过渡阶段[3]。轻度认知功能障碍和痴呆在PD中非常常见，并且将随着时间逐渐发展，约有60％的PD患者在诊断后12年内将发展为痴呆[4]，是正常人发生痴呆风险的6倍。PD-CI的发生，已严重影响患者的日常生活[5]，上述情况已得到临床医师们的普遍重视。本文将从与氧化应激有关的发病机制、危险因素、病理分期、临床表现、治疗等方面进一步阐述PD患者合并认知功能障碍的相关研究。一、PD认知障碍的发病机制曾有国外报道[6,7]，有关PD-CI的主要机制就是氧化应激损伤。正常情况下氧自由基的生成和去除处于动态平衡之中，当病理状态时氧自由基生成较多，抗氧化物质不能除去较多的自由基时，氧自由基便会损伤生物膜，损伤细胞完整性，损伤线粒体，造成细胞能量不足便最后导致神经元变性、坏死。当黑质DA神经元损害，纹状体中多巴胺消耗一定程度时，胆碱能代谢途径因受影响出现通路缺陷，便导致前额叶多巴胺耗竭以及影响了基底节-丘脑-皮质运动环路的神经元活性，从而引起PD患者的认知功能损害。既往研究发现PD中血浆HCY水平较健康人高，我们也有同样发现并且认为高水平HCY经过氧化应激反应使DA凋亡和脑血管损伤两种路径彼此协同致使PD-CI的发生。另外，血浆中UA是一种抗氧化剂，可以除去体内氧自由基和保护多巴胺神经元18 帕金森病患者同型半胱氨酸和尿酸水平与认知功能障碍的相关性研究综述的能力，有较强的抗膜脂质氧化作用，减少细胞凋亡。有研究[8]发现PD患者UA消耗增多，体内拮抗氧化自由基的能力降低，因此细胞容易受到氧自由基的损伤作用，致使黑质DA神经元变性，进而呈现CI。此外有研究[9]也证实PD患者黑质纹状体中UA水平较正常人降低，由此可见，UA可能参与了PD的病理过程。二、危险因素1、从基因方面：帕金森病是一种高度异质性的疾病，其中遗传因素会导致临床变异性，包括认知障碍的易感性，其变异性是PD的显著特征。认知障碍在PD患者中是不可预测的，并且在个体间变化很大[10]，其发生严重影响PD患者的生活质量。识别与认知障碍有关的基因机制可以优化临床试验，为最终个性化治疗提供依据。罕见单基因形式的PD显示出不同的认知情况。研究报道由α突触核蛋白基因突变引起常染色体显性疾病与早期认知障碍相关；而与PARK2、PINK1基因有关的常染色体隐性形式的PD患者虽有严重的运动症状，但有较轻的认知损伤[11]。目前对于散发性PD有关认知的基因研究较多，最常见的基因型是APOE，MAPT，COMT，BDNF、GBA等。以下分别简单叙述:1.1ApoEApoE的编码体产生ApoE2、ApoE3、ApoE4三个等位基因，其中ApoE4等位基因是与AD的发病有关。也有许多研究探讨PDD的发病与ApoE4等位基因的关系。有关PD患者的横断面研究报道该等位基因与MMSE无明显相关性[12]。然而相反的是，最近有前瞻性研究发现MattisDementia评分量表上的得分较MMSE敏感，携带有该等位基因的PD患者会加重其认知损伤[13]。1.2MAPTtau蛋白多见于神经退行性疾病，包括AD和额颞叶痴呆的亚型，但不是PD的神经病理学特征。英国剑桥进行的纵向研究是第一个探讨MAPT基因与PD认知衰退有关的研究[14]。此外也有报道显示，MAPT基因的多态性与PD-CI的发生及病程进展密切相关[15]。还有队列研究显示，H1/H1基因型与MMSE分数呈相关性，并且是进展为痴呆的独立危险因素[16]。19 综述帕金森病患者同型半胱氨酸和尿酸水平与认知功能障碍的相关性研究1.3COMT低活性基因型引起DA水平增高，可影响记忆和注意力[17]。然而有研究表明PD患者执行功能与DA呈倒U形曲线，由于补偿性DA上调过多或给予多巴胺能治疗也导致CI[18]。1.4BDNF研究报道BDNF与海马的记忆、学习功能有关[19]。Guerini等[20]人研究发现基因为纯合子的PD患者，其发生CI的风险将增加6倍。此外，该基因也可能作用于DA递质及受体，影响额叶-纹状体环路，从而影响PD患者的认知功能[21]。1.5GBA有关GBA突变患者的国外研究[22]表明，GBA突变具有明显的认知衰退，主要表现为执行功能受损较明显，其次是工作记忆和视觉空间能力受损。GBA突变会对认知产生负面影响。其中最常见的L444P和N370S均表现出较差的认知功能[23]。2、从生物学指标：有许多报道发现，血液学指标（HCY、叶酸、尿酸）可能与PD伴发认知功能障碍有关。从以下方面叙述：2.1同型半胱氨酸(homocysterine,HCY)HCY是一种体内含硫蛋氨酸脱甲基后产生的衍生物。它在体内主要经再甲基化和转硫化两种路径代谢。当上述两种途径受到影响时便可导致血浆中HCY的高水平，从而对身体产生一定的影响。有报道表明[24]血浆中HCY水平升高与神经变性疾病有关，如PD-CI、AD、血管性痴呆的发生呈剂量依赖性、正性关系。Zoccolella等[25]人也综合分析16篇文章发现：在PD患者中CI组HCY水平较正常组高，认知功能的降低与高水平HCY密切有关，且高水平HCY可能是PD患者发生CI的独立危险原因。Louis等[26]也进一步证实,PD患者MCI的发生与Hcy水平显著相关。相似的是国内徐州中心医院也发现PD患者高水平表达与认知障碍有关，且呈正相关性；同样武汉大学[27]进行的最近10年的荟萃分析发现高水平HCY与PD患者的认知障碍亦有关。Irizarry等[28]人报道，高水平HCY水平与PD患者认知障碍密切有关。同样我们自己的研究也发现：高水平HCY与PD患者的CI发生呈正相关性，且可能是该病患者出现CI的独立危险原因，与Zoccolella的结果相一致。然而也有相反的结果，如Hassin-baer等[29]人对72例PD患者分析，其最后得出体内HCY水平与CI的出现无20 帕金森病患者同型半胱氨酸和尿酸水平与认知功能障碍的相关性研究综述关。另外也有报道[30]，口服多巴胺制剂可升高血浆及脑脊液中HCY水平，致使患者出现CI。而Rodriguez-Oroz等[31]对89例补充多巴胺制剂的PD患者进行前瞻性分析，显示患者组HCY水平明显高于对照组，但是HCY水平与PD-CI间无充分相关性。鉴于不同患者对左旋多巴吸收能力存在差异性，间接引起不同的HCY水平，我们通过校正性别、教育水平、病程、服用LED等相关影响因素后发现，PD患者CI的呈现与HCY高水平呈反向相关关系。2.2叶酸我们熟知叶酸是人体中HCY代谢路径中重要的一碳单位提供者，有研究发现叶酸的不足亦可间接引起高水平HCY，从而出现CI，也就是说低水平的叶酸与CI的发生密切相关。DosSantos等[32]人发现PD患者体内叶酸与HCY水平呈负相关关系。同样Martin等[33]人报道，男性患者叶酸、VitB12和高水平HCY间呈负相关性。我们的研究也发现PD患者较正常人的血叶酸水平偏低，而伴有认知障碍的PD患者，其叶酸水平更低，行相关分析亦发现认知功能障与较低的叶酸水平有关。我们的发现与DosSantos等的结果一致，而与Ozer等[34]的结果却恰好相反，这可能是由于不同地域饮食习惯或食物中叶酸含量不同等原因导致的，其次可能是与我们研究样本量太少有关。PD患者血浆中叶酸水平较低，可间接引起HCY水平升高，以致引起全身的氧化应激与氧化损伤，进而影响PD患者的CI。2.3尿酸此外在人类血浆中存在抗氧化剂-促氧化剂尿酸盐系统，血UA作为氧自由基清除剂，当该系统受损时，如UA含量降低，氧自由基便会毁损DA神经元，以致呈现病态表现。在PD动物模型中已证实血UA具有除去体内氧自由基、防止DA神经元损害的反应[35]。曾有Annamaki等[36]指出认知功能与血UA水平呈正性关系。同样国内研究[37]也证实上述关系：高水平UA可能会降低PD患者发生CI的风险，相反，低水平UA将会增加PD患者发生CI的风险。还有Aschefio、Irizarry等研究发现，基础血UA水平相对高的PD患者病情进展相对缓慢，相对较高的则MCI患者发展为痴呆的速度减缓。也有许多研究[38,39]指出PD组尿酸水平较对照组低，流行病学相关报道出血浆中低水平尿酸或许是PD发生CI的危险原因，譬如Jains等人发现低尿酸水平与高PD发病率相关。还有Weisskopf等[40]人指出适当提高UA水平可能会降低21 综述帕金森病患者同型半胱氨酸和尿酸水平与认知功能障碍的相关性研究PD的患病风险，延缓该病的发展。Euser等[41]人进行的一项大样本研究，通过校正干扰因素后发现，高UA水平与低痴呆风险和更好的认知功能呈正性关系。上述报道均提示UA具有潜在防止DA毁损的能力。三、病理分期PD患者的病理不仅累及到锥体外系系统，还累及到下丘脑背部、迷走神经背核、中间网状结构、边缘系统等。关于PD疾病进展的过程，Braak等人提出将病程进展分为6期：Braak1期呈现嗅觉系统（嗅球以及前部嗅神经核）的变性，此期表现为嗅觉减退或消失；Braak2期代表变性逐渐累及低位脑干，包含延髓（迷走神经背核及舌咽神经）及脑桥（蓝斑、网状结构巨细胞部及中缝核下部），累及延髓可产生自主神经功能障碍，累及脑桥呈现睡眠-醒觉环路障碍，致使睡眠障碍；Braak1期和2期同属于临床前期。Braak3期和4期为临床期，已累及到黑质、其他中脑深部核团及脑叶前部，表现为静止性震颤、肌强直、行动迟缓、步态障碍等典型的运动症状；Braak5期、Braak6期均为临床后期：此时累及到边缘系统、新皮层，引起神经纤维细胞退行性改变，容易出现认知损伤、视幻觉、抑郁等精神症状。当然由Braak等人提出的疾病进展分期有待进一步证实。不过Braak分期为非运动症状的临床探究提供了病理依据，其地位也得到神经科医生的普遍关注。四、认知功能障碍的表现PD患者的CI表现为执行能力、注意力、影象、视空间及语言能力损害[42]。既往有关PD患者伴有认知功能障碍的观点不尽相同，可能与采用不同的认知评估方法、分析方法以及样本数量的大小有关。关于PD与阿尔茨海默病（AD）患者记忆障碍的主要区别，发现PD患者经简单提醒后可回忆一些事情发生的细节，PDD是以皮质下功能障碍为主，主要为思维迟钝、记忆、视空间、定向及执行功能障碍。Katai等人研究称PD患者是表现为事件的前瞻性记忆受损。有家族史、教育水平低、发病年龄晚、口服多巴胺制剂后产生精神症状等可为PDD的危险因素。而AD患者则表现为较明显的近记忆下降，经提醒后较难回忆起事情发生的具体情况。到现在为止有关影响PD认知功能的报道多样：报道发现PD起病的临床亚型、早期注意力下降[43]及RBD等非运动症状的出现均[44]可增加PDD的患病风险，而我们自己的研究也发现22 帕金森病患者同型半胱氨酸和尿酸水平与认知功能障碍的相关性研究综述受教育水平较低、运动症状评分及血浆中HCY水平越高、低水平的叶酸及尿酸将增加PD患者认知功能障碍发生的风险。Adler等[45]人报道PD患者的起病年龄、病程及H&Y分期等因素对CI的发生亦有一定影响；但王爱菊等[46]人发现CI与运动症状评分及受教育年限呈负相关性，与性别、起病年龄、病程及其严重程度无相关性。总之，现阶段有关PD患者CI所表现的影响因素及具体方面尚无同一的观点，但普遍较为认可的是，PD患者的起病年龄、教育水平、运动症状对CI的影响较大。五、治疗随着对PD探究的逐渐深入，其治疗手段也有不断的发展，目前有以下治疗方法：药物治疗、外科手术、康复锻炼、干细胞移植、基因治疗等。鉴于PD的发病机制尚不明确，这些方法仅能改善患者症状和延缓疾病进展，并不能有效治愈PD，这也是未来需要探索及解决的问题。5.1药物治疗药物治疗是PD患者最主要、最传统的治疗方式。其以相对控制疾病症状、延缓疾病的进展、降低药物的不良反应及并发症的发生、维持和改善患者的日常生活为目标。国内外指南要求神经科医生在遵循循证医学的条件下，强调“不求全效细水长流剂量滴定”个体化治疗的同时，还要兼顾患者的经济负担、安全性等[47]。目前治疗PD的药物有多巴胺制剂、DR激动剂、抗胆碱能制剂、金刚烷胺、单胺氧化酶B型抑制剂和COMT抑制剂等六大类。对于伴有CI的PD患者，仍要以PD治疗为基础，尽早应用改善认知的药物，尽可能避免使用金刚烷胺和抗胆碱能药物（苯海索），后者虽有明显改善静止性震颤等运动症状的作用，但其有影响认知功能不良反应发生的风险，临床医师们尚需少用或停用这两种药物，2011版欧洲指南也建议少用上述两种药物；既往有研究发现，认知情况与多巴水平呈倒“U”型关系，即多巴胺水平较低时给予添加多巴胺能制剂可以有效改善认知症状，但当多巴胺制剂过量时却加重认知功能的损害[48]。现在对于PD-CI的治疗，使用卡巴拉汀、多奈哌齐、利伐斯明等胆碱酯酶抑制剂，还有NMDA受体拮抗剂等药物。2006版AAN指南建议使用多奈哌齐和卡巴拉汀，其中关于卡巴拉汀改善认知功能的研究证据较为充分[49]，对提高患者生活质量有帮助[50]，且已被美国FDA推荐用于PDD治疗。Emre等人对390例PDD患者的研究，与AD对比而言，卡巴拉汀对患者更有优势，而不加重患者运动症状。23 综述帕金森病患者同型半胱氨酸和尿酸水平与认知功能障碍的相关性研究也有较多的报道称多奈哌齐对PDD使用有益。若PD患者认知症状较重且单用药物改善不明显时，临床医师们也常常将多奈哌齐联合美金刚联合治疗，来改善认知症状以及延缓认知障碍的发生。5.2手术治疗对于已经出现药效减退、棘手的运动波动及异动症等症状，已严重影响生活质量，况且已经过药物调整的中晚期PD患者，经过全面评估后可考虑选择行脑深部电刺激治疗。脑深部电刺激（DBS）又称脑起搏器术，是目前外科治疗PD的最可行、最常见的方法。DBS有脑损伤小，可调节性及并发症少等优势。许多临床研究发现DBS对于PD的震颤、僵直、行动迟缓及平衡障碍等运动症状有明显的改善作用，同时可降低药物使用量。但是Smeding[51]等人报道丘脑底核DBS治疗PD后约有40%的患者会出现CI，如视空觉结构、注意力和言语的流利性、词汇记忆等功能受损。然而，Stone等人有不同的发现，用电脉冲刺激小鼠内嗅区皮质可提高其空间学习能力，其海马回的新生细胞扩增了两倍，提示深度脑刺激可改善认知功能，其作用可能是由于刺激特定的脑线路，或许在特定脑区产生新的功能细胞。丘脑底核脑深部电刺激治疗治疗后抑郁症状可能出现缓解或加重，也可能保持不变，但是自杀的风险可能会增高。因此，DBS术前不仅需要全面充分评估左旋多巴的治疗反应，预测运动、认知功能和生活质量的改善，还需要进行神经心理学方面的检测，评估脑深部电刺激治疗对神经心理方面的影响[52]。5.3辅酶Q10辅酶Q10是细胞内的电子受体，也是一种有益的抗氧化剂和自由基清除剂。有实验研究发现在1-甲基-4-苯基吡啶制作的PD小鼠造模中，辅酶Q10能够防止黑质DA能神经元丢失和ɑ-synuclein形成。Mischley等[53]通过对26名PD患者与对照组比较,得到辅酶Q10的含量明显少于对照组人群。也有报道发现PD患者线粒体中辅酶Q10水平下降。同时有临床研究显示大剂量辅酶Q10(1200mg／d)可以延缓早期PD患者的病情发展，但不能推迟左旋多巴的治疗时间[54]。同样国内同行研究[55]发现，经辅酶Q10治疗PD患者半年后其MMSE、MoCA得分较对照组有较少幅度降低，有差异，即辅酶Q10对PD患者的认知功能有一定的保护功能。24 帕金森病患者同型半胱氨酸和尿酸水平与认知功能障碍的相关性研究综述5.4康复训练对PD患者来说，康复训练也是治疗不可或缺的部分。太极拳是一种熟知的有氧运动，通过操练可作为弥补药物治疗和简单步态锻炼的不足。练习者在行拳的过程中，以腰为轴带动整个身体以及四肢的运动，来提高患者双下肢的稳定性，同时便于纠正姿势步态异常，改善平衡功能，减少跌倒风险，提高患者自理能力，从而缓解患者焦虑、紧张、恐惧等心理改变，延缓认知功能障碍[56]的发生。这种自我管理治疗的方式可激发患者的主动参与性和信心，依靠其内在动机，能够提高PD患者的心理水平和社会适应能力，同时减少对医疗的依赖[57]。有国内报道[58]，对30例确诊的PD患者进行3个月的太极拳训练，得出PD患者的MoCA评分较对照组提高显著，有统计学差异，表现在影象、执行、注意力、计算力等范畴上均有改善，说明太极拳锻炼在某种程度上能可以改善患者的认知能力。有学者[59]认为这种改善的机制，可能是有氧运动改变大脑前额叶、顶叶和颞叶的结构和功能，而大脑额叶具有记忆更新、注意转换、多任务协调等功能。5.5重复经颅磁刺激(rTMS)Pascualleone等[60]最早报道rTMS在治疗中的应用，其机制或许与调节大脑皮层的兴奋性相关。也有国内外研究[61,62]发现rTMS对PD患者的抑郁及认知等非运动症状有明显的改善作用，可以延缓PD的进展，但对运动障碍无明显改善作用。Boggio［63］等人发现，rTMS具有氟西汀治疗作用，能够改善PD患者的认知功能；郑秀琴等[61]人对65例PD患者进行研究，经rTMS后发现MMSE评分有明显改善，使认知功能障碍发生率明显降低，这可能与物理刺激后引起如多巴胺、谷氨酸、5-羟色胺、脑源性神经营养因子等多种递质表达变化有关[64]。5.6基因治疗目前PD基因治疗主要围绕DA代谢的相关酶、神经营养因子和基因转导调控凋亡等三大类靶基因。2007年及2010年美国Neurologix公司分别进行I、II期临床试验，其临床结果均显示PD患者临床症状有明显改善，但现阶段基因治疗仍处于实验期，其疗效及安全性亟需更多的研究证实。5.7叶酸、尿酸片补充国内外许多研究发现，PD患者血浆中HCY水平较健康人高，而叶酸、尿酸水25 综述帕金森病患者同型半胱氨酸和尿酸水平与认知功能障碍的相关性研究平低于正常人，进而会出现PD-CI的发生发展，这在我们自己的研究中也有相关证实。有关降低血浆中HCY水平，适当提高尿酸水平的研究，对于改善PD症状及认知功能情况相关研究结果不一致的发生，推测可能与不同地区不同患者饮食习惯的不同有关，总之我们建议在改善PD运动症状的同时，还要适当的调整血浆中HCY、叶酸、尿酸水平，积极的采取康复锻炼与物理刺激等综合治疗，可能有助于延缓疾病的进展，改善患者的日常生活，减轻患者亲属的负担。六、展望近年来，随着对PD发病机制的逐步阐明和深入研究，以及新药的研发、新技术的突破，PD在药物治疗、外科治疗、康复训练等综合治疗方面将会有更大的进步。我们有理由认为随着医学科技的进步，以及对本病的深入探究，对帕金森病的治疗将会获得理想结果。参考文献[1]AntoniniA,BaroneP,MarconiR,etal.Theprogressionofnon-motorsymptomsinParkinson'sdiseaseandtheircontributiontomotordisabilityandqualityoflife.[J].JNeurol,2012,259(12):2621-2631.[2]SvenningssonP,WestmanE,BallardC,etal.CognitiveimpairmentinpatientswithParkinson'sdisease:diagnosis,biomarkers,andtreatment.[J].LancetNeurol,2012,11(8):697-707.[3]LitvanI,GoldmanJG,TrösterAI,etal.DiagnosticcriteriaformildcognitiveimpairmentinParkinson'sdisease:MovementDisorderSocietyTaskForceguidelines.[J].MovDisord,2012,27(3):349-356.[4]GazewoodJD,RichardsDR,ClebakK.Parkinsondisease:anupdate.[J].Am.Fam.Phys,2013,87(4):267-273.[5]ChristopherL,StrafellaAP.NeuroimagingofbrainchangesassociatedwithcognitiveimpairmentinParkinson'sdisease.[J].JNeuropsychol,2013,7(2):225–240.[6]WeisskopfMG,O'ReillyE,ChenH,etal.PlasmaurateandriskofParkinson’sdisease[J].AmJEpidemiol,2007,166(5):561-567.[7]MaieseK,ChongZZ.InsightsintooxidativestressandpotentialnoveltherapeutictargetsforAlzheimerdisease.[J].RevNeurol,2004,22(2):87-104.26 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帕金森病患者同型半胱氨酸和尿酸水平与认知功能障碍的相关性研究中英文对照缩略词表中英文对照缩略词表英文缩写英文全称中文全称PDParkinson’sdisease帕金森病PD-CIParkinson’sdiseaserelatedcognitiveimpairmentPD合并认知功能障碍PDDParkinson’sdiseasewithdementia帕金森痴呆H&YHoehn&YahrStagingH-Y分级MoCAMontrealCognitiveAssessmentBeijingversion蒙特利尔认知评估北京版MMSEMini-MentalSateExamination简明精神状态量表UPDRSUnifiedParkinson’diseaseRatingScale帕金森病统一评分量表HCYHomocysterine同型半胱氨酸UAUricAcid尿酸33 致谢帕金森病患者同型半胱氨酸和尿酸水平与认知功能障碍的相关性研究致谢日光荏苒、岁月如梭，硕士阶段的学习既短暂又充实。三年研究生涯转眼即逝，随即将开启新一段旅程。站在毕业的门槛上，回首三年时光，感慨万千，既有奋斗的辛劳，也有甜美的欢笑，都将成为我一生中最美好的记忆。起初从研究生生活的迷茫、课题的茫然以及初到临床的无措，到把握研究生生活、完成课题、熟悉临床工作。除了与自己努力付出之外，更重要的是离不开各位老师、师兄师姐及同学们的帮助，对此我充满了感激。非常感谢我的恩师刘春风教授，给予我体验研究生生活的机会，感谢您三年来对我的悉心指导，感谢您在科研及临床工作中对我的培养，感谢您为我提供丰富资源学习的机会。在科研方面，定期举行读书报告，汇报课题及工作进展，给予专业指导，避免我少走一些弯路，促使我掌握科研方法、学会使用统计软件，一步步完成自己的课题工作。在临床方面，您教予我们要对病人负责，开阔我们的诊疗思维；感谢您经常力邀临床专家进行疑难病例诊治，让我们目睹大咖风采，学习他们对待疾病的态度及精神，也将是我未来工作中一笔宝贵的财富。最后，我想说的是，导师您渊博的专业知识，严谨的治学态度，精益求精的工作作风，诲人不倦的高尚师德，以及朴实无华、平易近人的人格魅力对我影响深远。导师您不仅授我以文，而且教我做人，虽历时三载，却赋予我终生受益无穷之道。感谢您为我树立了标杆，我将一生以您为学习榜样。同时也要感谢罗蔚锋主任、赵合庆主任、李洁、毛成洁、刘慧慧、肖国栋、章春园、尤寿江、石际俊等老师们在临床工作中给予的帮助与指导，在你们的指导下，学会了如何与患者及家属沟通，如何处理医患矛盾，更重要的是掌握了神经内科疾病诊疗思路、治疗原则。从你们身上学到了医生应有的职业态度、专业素养、工作精神，以你们为榜样不断完善自己。衷心感谢陈静、沈赟、张金茹、张惠钧、杨紫姣、戴艳、曹钰兰、何培成、秦义人等师兄师姐们对我课题及临床工作中的帮助与指导，因为你们的帮助，让我少走一些弯路，较顺利的走到今天。衷心感谢研究生期间一起努力的傅蕴婷、马丽婧、王益、许亚男、王辰涛、李思34 帕金森病患者同型半胱氨酸和尿酸水平与认知功能障碍的相关性研究致谢玥、孙逸琼、杜文秀、张沁、赵英、张莉、徐志强、端光鑫、沈海林、严晓林等同学，与你们一起工作学习的日子充满了回忆。同时还要感谢师弟师妹们的帮助与支持。特别感谢我的父母，感谢他们无私的付出与默默地支持，给予我不断接受教育的机会，让我顺利完成学业。我将不辜负父母的期望，以更好地成绩回报他们的养育之恩。最后感谢各位专家、教授，感谢您们审视我的学习成果。将此文献给所有关心帮助过的人，祝你们身体健康、工作顺利。丁猛猛2017年5月苏州35 苏州大学—（专业学位）苏州大学研究生院统一印制
