熄风定颤丸治疗帕金森病中期肝肾阴虚型的临床观察

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分类号：学校代号：10471密级：学号：2015158熄风定颤丸治疗帕金森病中期肝肾阴虚型的临床观察作者姓名：娄爱琴导师姓名：马云枝学科专业：中西医结合临床学位类型：中医硕士专业学位所属院部：第一临床医学院2018年4月30日 河南中医药大学２０１８届硕士研究生学位论文熄风定颤丸治疗帕金森病中期肝肾阴虚型的临床观察研究生姓名：娄爱琴导师：马云枝主任医师指导组成员：沈晓明副主任医师李社芳副主任医师朱世瑞主治医师学科、专业：中西医结合临床所属院、部：第一临床医学院中国·郑州２０１８年4月3０日 硕士学位论文原创性声明本人所呈交的硕士学位论文，是在导师马云枝教授的指导下，独立进行科学研宄工作所取得的成果。除文中己特别加以注明引用的内容外，论文中不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的研宄成果。对本文的研宄做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明并致谢。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。特此声明。１论文作者（签名）：香ＭＪｉ年月曰斗硕士学位论文使用授权声明本人已完全了解河南中医药大学有关保留、使用硕士学位论文的相关规定，同意学校保留或向国家有关部门、机构送交本学位论文的复印件和电子版，允许论文被查阅或借阅。本人授权河南中医药大学可以将本论文的全部，可以采用影印或部分内容编入有关数据库进行检索、缩印或其他复制手段保存、汇编本论文（注：保密论文在解密后适用本授权声明）。特此声明。论文作者：桊．（签名）导师年午月日ｗ咍年午月、。日 目录摘要......................................................-1-ABSTRACT.....................................................-2-前言.....................................................-4-对象与方法...................................................-5-1病例来源...................................................-5-2诊断标准...................................................-5-3纳入标准...................................................-6-4排除标准...................................................-6-5剔除和脱落标准.............................................-7-6发生不良事件或脱落病例的处理..............................-7-7研究方法...................................................-7-8观察指标...................................................-7-9临床疗效评定...............................................-8-10数据处理及统计学分析......................................-8-结果.....................................................-9-1病例资料的分析.............................................-9-2基线比较分析...............................................-9-3疗效结果..................................................-10-4安全性评价................................................-11-5不良事件发生结果分析......................................-12-两组患者在治疗期间,均未出现不良事件。......................-12-讨论.......................................................-13-1祖国医学对帕金森病的认识.................................-13-2西医学对于帕金森病的认识.................................-14-3导师学术思想.............................................-16-4熄风定颤丸方药解析.......................................-16-5研究结果分析.............................................-18-结论.......................................................-19-致谢.......................................................-20-参考文献....................................................-21- 附录.....................................................-25-附录1试验研究调查表.......................................-25-附录2中英文对照...........................................-36-附录3文献综述.............................................-37-附录4在校期间论文论著及科研情况...........................-45- 摘要目的：本课题通过对于熄风定颤丸治疗帕金森病中期肝肾阴虚型患者的研究，探讨该药物治疗疾病的临床安全性和疾病症候改善的情况，研究中医药治疗帕金森病中期的优点，为临床治疗提供确切的理论依据。方法：课题的观察对象是处于帕金森病中期且为肝肾阴虚型的患者，运用随机分组和两组患者治疗结果相比较的试验方法，让本课题按照要求纳入的80例患者在知情同意书上签字，并将这些患者按照随机数字表法分为对照组39例，（其中1例对照组患者由于不可抗拒的因素脱落，且已将该患者的信息做好记录），治疗组40例。对照组给患者常规性西药治疗，治疗组在对照组的治疗基础上联合熄风定颤丸。于观察12周时检测两组患者统一帕金森病评定量表积分、中医证候及SF-36生存质量积分变化，并对血、尿、大便常规检查和肝肾功能等检查指标进行评定以判定药物治疗的安全性。结果：两组患者中对照组无剔除，出现1例脱落患者，治疗组患者无脱落无剔除。将两组患者治疗前的统一帕金森病评定量表评分进行对比，结果显示无统计学差异，可以进行试验(P＞0.05)，治疗12周后两组患者的统一帕金森病评定量表评分比较具有统计学意义(P＜0.05)。两组患入组时的中医证候积分比较没有明显差异(P＞0.05)。治疗后两组患者的中医证候症状积分比较有明显差异(P＜0.05)，说明治疗组疗效较对照组理想。将两组患者的SF-36健康调查表评分进行比较发现没有明显差异(P＞0.05)，治疗12周后两组患者的健康调查表评分比较具有统计学意义(P＜0.05)。本课题临床观察期间，两组患者安全性指标均未出现明显异常。结论：中药熄风定颤丸对于肝肾阴虚型帕金森病患者的临床治疗具有显著疗效。该药物不仅能改善患者帕金森病中医证候，改善患者的精神和情绪状态，还能提高患者运动功能以提高患者日常活动能力，改善其生存质量，并且安全可靠。关键词：熄风定颤丸；帕金森病；肝肾阴虚型；中期-1- TheclinicalstudyontheclinicalefficacyandsafetyofXiFengDingChanPillinTreatmentwithParkinson’sdiseaseinmiddle-stageDeficiencyofLiver-yinandKidney-yinLouAiqin(ClinicofIntegratedTraditionalChineseandWesternMedicine)DirectedbyMaYunzhiprofessorAbstractObjective:Throughtheobservationontheclinicalefficacyofxifengdingchanpillonmiddle-stageParkinson’sdiseasewhichisLiver-Kidneyyindeficiencytype,weaimatdiscussingtheadvantagesofTraditionalChinesetreatment.ThisresearchmayprovidetheclinicalbasisfortheTraditionalChinesetreatmentwithParkinson’sdisease.Methods：Wechoosetherandomized,controlledmethod.80patients,sufferingfromParkinson’sdiseasewhichisLiver-Kidneyyindeficiencytypearedividedintotwogroupsrandomlyandequally.thesegroupsarexifengdingchanpillgroup(40)、controlgroup(39).Theyaretreatedbybasicalmedicines，Thenthepatientsofxifengdingchanpillgrouparegivenxifengdingchanpill3timesadayandtake1packeverytime，itdependsonthetreatingprincipleofnourishingliverandkidney,nourishingyinandblood，dispellingwindanddredgingcollateralchannels，ItaimstoobserveandanalyzeUPDRS，TCMsyndromescore，S-Fqualityoflifepointsandsoonbeforeandafterthetreatmentmethods，andthencomparesthembetweenorwithingroups.Allpatientswereperformedtheroutinecheckofblood,urineandstool,liverfunction,kidneyfunction,ECGandotherlaboratorytestsbeforeandaftertreatmenttoestimatethesafetyofthemedicines.-2- Results:Onepatientissheddingincontrolgroup.UPDRS3.0scorebeforetreatmentbetweenthetwogroupsshowednosignificantdifference(P＞0.05),thetreatmentandcontrolgroupcouldsignificantlyreducetheUPDRS3.0score,thereweresignificant(P＜0.05).Beforethetesting,Patientsbetweengroupsinthedistributionofdifferencesarenostatisticalsignificance(P>0.05),thetreatmentandcontrolgroupcouldsignificantlyreducetheTCMsyndromescore,thereweresignificant(P＜0.05).SF-36scorebeforetreatmentbetweenthetwogroupsshowednosignificantdifference(P＞0.05),thetreatmentandcontrolgroupcouldsignificantlyreducetheSF-36score,thereweresignificant(P＜0.05).Inthesafetyevaluation:thetrialperiod,bothgroupswereallinthesafety.Conclusion:XifengdingchanPillhasagoodclinicaleffect,meanwhilexifengdingchanpillcanimprovetheirqualityoflifeandmotorfunctionanddailylifeandsoon,finallyitmakespatientsbeabilitytoliveabetterlife;ontheotherhand,itissafetyandreliableforthePDpatients.Keywords:xifengdingchanpill，Parkinson’sdisease，thetypeofinsufficientofLiverandKidney，middle-edge.-3- 前言帕金森病（Parkinsondisease）是一种中枢神经系统的退行性疾病，认为机体纹状体黑质多巴胺能神经元的变性是该病的主要病理改变，帕金森病公认的病理是形成路易小体。最新的研究调查显示，至今在我国该病的患病人数已超过200万，并且发病的概率随着时间的推移而逐渐增高，尤其是对于年龄在65岁以上的老人。帕金森病使得病人的生存质量明显降低，并加重了家庭和社会的经济负担，因此被世界卫生组织认定为疑难病之一。帕金森病有极其复杂且尚未确切的发病机制，现代医家经过长期的研究发现该病的发生和神经系统中多巴胺释放的减少有关，且遗传因素占有举足轻重的地位。临床治疗中仍是患者服用西药在一定程度上改善其症状。但是此治疗方法并不能阻止疾病发展的进程，患者还会在服用西药的一段时间后出现毒副作用，这大大降低了患者的依从性和疾病治疗信心。帕金森病属于祖国医学里“颤证”的范围。中医基础理论认为肾主骨生髓，是伎巧之官，髓海由肾精充养且保证了机体的运动协调。而“肝藏筋膜之气。”说明肝血的充足是濡养经脉的基础。历代医家认为肝肾阴虚，阴不制阳，在肝肾亏虚的情况下形成了内风痰火瘀毒等，且相互影响，最终使筋脉失去濡养，而出现头摇肢颤、四肢僵硬、拘急、行动缓慢。马云枝教授，全国名老中医，国家二级教授，对于脑病科疑难杂病的治疗有自己独特的体会。早在90年代，马老师就开展了对颤证的深入研究，提出颤证乃本虚标实之证，其发病的根本在于肝肾之亏虚，发病的标实是在本虚的基础上出现了痰热、瘀血、内风等。治疗上马老师提出疾病早期予以平肝熄风，健脾化痰，化瘀通络为主，气血津液濡养筋脉则颤震自止；若颤证日久，脏腑功能低下，气虚血少，阴阳失调，痰瘀胶着难去，虚实夹杂，病情迁延难愈，则以扶正为先。主张用“滋水涵木法”治疗，并在此基础上研制出了中药制剂-熄风定颤丸。本课题根据以前的研究结论，依附马云枝教授2014年课题，再次对于熄风定颤丸治疗中期肝肾阴虚型颤证患者的临床疗效和药物的安全性进行探究，为帕金森病临床应用提供科学依据。-4- 对象与方法1病例来源该研究的患者均是2017年3月至2018年1月在河南中医药大学第一附属医院脑病医院就诊的病人，性别不限，筛选自愿接受本实验、依从性好、符合试验标准的80例肝肾阴虚型中期帕金森病患者，并签署知情同意书。2诊断标准2.1西医诊断标准：据中国2006年版帕金森病诊断标准[1]：2.1.1符合帕金森症的诊断：1)运动迟缓：随意运动的启动速度减低。2)至少存在下列1项特征：(1)肌强直；(2)静止性震颤。且上面3项主要运动症状的检查必须符合统一帕金森病评估量表中的描述方法。2.1.2支持条件（需要有以下条件中的3条及以上）：1)服用多巴胺药物具有明显的疗效，2)出现左旋多巴诱导的异动症3)在临床检查中出现过单个肢体的静止性震颤4)辅助检查提示心脏去交感神经支配2.1.3绝对排除标准1)患有临床确诊的小脑性疾病2)患有垂直性核上性凝视麻痹，垂直性扫视选择性减缓3)在患病后的5年里，被临床诊断为疑似的行为变异性额颞叶痴呆或原发性进行性失语4)患病3年后帕金森症状仍只存在于下肢5)由药物诱发的的帕金森综合征6)患者病情比较严重时仍对于高剂量的左旋多巴类药物缺乏一定的疗效应答7)患者有明显的皮质复合感觉减退或者明显的明确的肢体运动性失用或进行性失语8)影像学检查显示患者的多巴胺能神经元功能无明显异常-5- 9)患者患有其他可导致帕金森综合征的相关疾病，或者与帕金森病症状相似的其他疾病，或者被专业医师诊断可能为其它综合征的情况。2.2颤证的中医诊断标准[2]颤证的中医诊断标准运用的是《中医老年颤证诊断和疗效评定标准》，是由全国中医学会制定的，具体如下：2.2.1病名诊断主症：出现四肢和头部的摇动，姿势改变，颈背僵直，肢体拘痉；兼症：表情的缺乏，头胸前倾，言语蹇涩，上肢运动的失协调，行走拖沓缓慢，自主生活能力下降，或皮质外溢，或智力减退，或精神障碍；其他：①年龄≥50岁以上；②慢性起病；③进行性加重；④诱因可有可无；需具备2个或2个以上主症，同时结合兼证及患者年龄、发病诱因、病情特点等即可诊断为颤证；2.2.2证候诊断表情的缺乏，上肢运动失调，咽干口燥，头晕耳鸣，颧红盗汗，记忆力减退，形体消瘦，大便艰涩，舌体瘦小，舌暗红，少苔或花剥，细弦或细数；主症≥4分，次症≥3分即可诊断为肝肾阴虚型。3纳入标准3.1符合以上诊断标准者；3.2患者病情逐渐加重，且改良Hoechn&Yahr分期法病情在2-3期：0期＝无症状；1期＝单侧疾病；1.5期＝单侧＋躯干受累；2期＝双侧疾病+无平衡障碍；2.5期＝稍微的双侧肢体连累，后拉实验可恢复；3期＝中等程度的双侧肢体疾病，存在姿势的不稳定，尚能自主生活；4期＝严重残疾，仍可独自行走或站立；5期=只能卧床或者依靠轮椅才能活动，除却外界帮助不能不能独立生活；3.3年龄：≥50且≤70岁者；3.4表示自愿参加本试验研究，且签署知情同意书。4排除标准4.1不符合以上纳入标准者；4.2年龄＜50岁或＞70岁者；4.3改良Hoechn&Yahr分级不为2-3期者；-6- 4.4在临床上已经确诊了患有严重的心肾或者其他器官等疾病或伴有严重的神经系统疾病者；4.5过敏体质者，或者有酗酒史、滥用药物史等；4.6服用有其他药物或者参与了其他临床研究有可能影响到本试验研究结果的患者。5剔除和脱落标准5.1不符合纳入标准而被误纳入的病例；5.2纳入后依从性差，且没有服用治疗方案药物的患者；5.3源于其本身的机理或体质不能再继续试验者，以上均视为脱落病例；5.4要求退出本实验的研究者。6发生不良事件或脱落病例的处理6.1课题进行的过程中，及患者受试过程中出现了任何不良反应或者不适症状时，都应及时的给予相应的处理措施；6.2若治疗时发生了意外情况，无论是否与试验有关，均应给予相关处理；6.3上述情况均应做出详细记录并妥善保管；6.4剔除和脱落率≤20％。7研究方法7.1分组方法将符合该课题的合格病患，运用随机数字表法分为治疗组和对照组，治疗组40例，对照组40例。7.2治疗方案对照组：按照《中国帕金森病治疗指南》中推荐的西医西药的治疗方案给予[3]相关的治疗。治疗组：在对照组治疗的基础上，加用熄风定颤丸，1包/次，3次/日。备注一、熄风定颤丸（6g/包，10包/盒，河南中医药大学第一附属医院制剂科，药物组成：君药用以盐炒杜仲、制何首乌；臣药以醋龟板、天麻、醋鳖甲；佐使药：炒僵蚕、川芎、赤芍、珍珠母，药品批号：豫药制字Z05010604）；二、以12周为课题观察的周期。8观察指标8.1基线观察8.1.1一般资料观测项目：患者的性别、年龄、病情、病程、既往史、过敏史、用药史等。8.1.2治疗前和治疗后观察各项积分表积分情况：统一帕金森病评分量表、中医证候积分及SF-36生存质量积分。-7- 8.2安全性指标观察血、尿、粪常规、肝肾功能、生命体征等于治疗前、治疗后各检查1次。8.3疗效观察将两组患者的统一帕金森病评定量表积分、SF-36生活质量调查问表积分和中医证候积分，分别于治疗前和治疗后进行对比，以观察相关疗效情况。9临床疗效评定疗效的评估办法：疗效指数=治疗前后评定量表的积分差值/治疗前积分×100％。基本痊愈≧90％；显效≧60％；有效≧30％；无效＜30％,总有效率=（临床治愈+显效+有效）/总人数×100％。10数据处理及统计学分析将试验所得的相关数据在SPSS21.0统计软件上进行计算；本课题统计的检验水准均采取α=0.05,P≤0.05即提示有统计学意义。计量资料中满足正态分布的采用配对样本T检验或者独立样本T检验，不服从正态分布者采用秩和检验。定性资料采用x2检验对组间差异进行统计分析。统计描述中符合正态分布的基线资料运用均数加减标准差(x±s)进行描述，不符合正态分布的运用中位数M（P25,P75）。-8- 结果1病例资料的分析本课题原计划为纳入符合要求的80例帕金森病患者，而实际完成了79例：治疗组、对照组分别为40例、39例（在治疗过程中：对照组1例患者因出国不能继续完成课题的相关临床观察而视为脱落，已将相关详细信息做记录）。2基线比较分析2.1两组患者性别比率差异比较表1两组患者性别比较性别组别例数（n）P男女治疗组4023170.1070.744对照组3921182.2两组患者年龄及病程比较表2两组患者年龄比较组别例数（n）年龄（岁）tP治疗组4063.78±6.381.5200.133对照组3961.74±5.45表3两组患者病程比较组别例数（n）病程（月）tP治疗组4035.58±10.700.0530.958对照组3935.44±12.392.3两组病情分级（Hoechn﹠Yahr分级）比较表4两组患者病情（Hoechn&Yahr分级）比较2级2.5级3级组别例数（n）N(%)N(%)N(%)治疗组4012（30.00）15（37.50）13（32.50）对照组3911（28.21）16（41.03）12（30.76）根据改良Hoechn﹠Yahr分级,判定病情不同程度，以上结果经χ2检验，χ2=0.103，P=0.950，两组患者病情程度分布比较差异无统计学意义。-9- 2.4UPDRS总积分疗前比较表5UPDRS总积分疗前比较组别例数（n）治疗前（x±s）tP治疗组4055.83±10.420.9280.357对照组3953.79±8.962.5SF-36总积分及中医证候总积分疗前比较表6SF-36总积分疗前比较组别例数（n）治疗前（x±s）tP治疗组4074.8±17.89-0.1720.864对照组3975.44±14.72表7中医证候总积分疗前比较组别例数（n）治疗前（x±s）tP治疗组4023.40±2.371.5550.124对照组3922.59±2.263疗效结果3.1UPDRS积分临床疗效对比表8两组UPDRS积分临床疗效比较基本痊愈总有效组别例数（n）显效（n）有效（n）无效（n）（n）率(%)治疗组4005241172.5对照组3901191951.3治疗组40例,总有效率72.5%；对照组39例,总有效率51.3%,两组治疗后疗效比较,经两组等级资料的秩和检验，Z=-2.226，P=0.026<0.05,具有统计学意义。3.2UPDRS总积之组内治疗前后比较表9UPDRS总积分组内疗前比较组别例数（n）疗前（x±s）疗后（x±s）tP治疗组4055.83±10.4232.90±11.0910.522<0.0001对照组3953.79±8.9638.13±10.976.546<0.0001配对t检验-10- 3.3UPDRS疗后总积分组间比较表10UPDRS总积分疗后比较组别例数（n）治疗前（x±s）tP治疗组4032.90±11.09-2.1050.039对照组3938.13±10.973.4中医证候积分组内比较表11中医证候积分组内比较组别例数（n）疗前（x±s）疗后（x±s）tP治疗组4023.40±2.3717.08±2.0412.736<0.0001对照组3922.59±2.2618.10±1.6412.475<0.0001配对t检验3.5中医证候积疗后组间比较表12中医证候积分疗后比较组别例数（n）治疗前（x±s）tP治疗组4017.08±2.04-2.4640.016对照组3918.10±1.643.6SF-36生活质量积分组内比较表13SF-36生活质量积分组内比较组别例数（n）疗前（x±s）疗后（x±s）tP治疗组4074.80±17.8992.83±15.83-10.647<0.0001对照组3975.44±14.7285.41±15.26-11.711<0.0001配对t检验3.7SF-36生活质量积分疗后组间比较表14SF-36生活质量积分疗后比较组别例数（n）治疗前（x±s）tP治疗组4092.83±15.832.1180.037对照组3985.41±15.264安全性评价两组患者治疗前后的实验室检查未发生具有临床意义的异常情况，提示熄风-11- 定颤丸在治疗过程中具有一定的安全性。5不良事件发生情况所入组的病人在课题入组在治疗期间，均没有出现任何具有临床意义的不良事件。-12- 讨论1祖国医学对帕金森病的认识1.1病名的认识祖国医学其实并没有帕金森这个病名，但这个病可划分到“颤证”、“肝风”等的范围，最早追溯至《素问》云：“诸风掉眩，皆属于肝”，“诸暴强直，皆属于风”，其“掉”即为震颤之意，肢体的摇动不定；肝阴虚则会出现肝风内动，血脉失去濡润滋养，则筋脉拘急挛缩，头摇肢颤。金元医家张子和亦称之为“颤掉”。肾中医认为是主骨生髓的器官，可上通于大脑，属于祖国医学里“伎巧之官”，而人的生命活动均有赖于大脑里脑髓的充足。“夫五脏者，身之强也。得强者生，失者死”。《灵枢•海论》中阐述中也阐述了年过四旬，阴气自半，脑髓失养，水不涵木，虚风内动而出现振掉、眩晕等症状。以“颤振”一词论述颤证之成因证治渐趋统一。而孙一奎《赤水玄珠》中云：“颤振者......筋脉约束不住，而莫能任持，风之象也”是以把此病命名为了颤证。1.2病因病机纵观古代的医家，可将颤证的病因病机概述为肝血不足，筋脉失去濡润滋养[1]而发病；肝肾亏虚，髓海不足而致病。现代医家大多认为帕金森病与脏腑肝脾肾相关，张杰等认为颤证是本虚标实之症，肝肾不足是颤证疾病发生的根本，而[2]筋脉失养则是颤证发病的基础因素，痰热、内风、瘀血等毒聚络损为发病之标。蔡鑫昆则认为颤证病机的关键脏腑为肺，肺朝百脉主治节，肺功能失调，则气血[3]不生，虚风内动。郭蕾、张俊龙等认为颤证的病机是神经亏损为本，虚风内动[4]为标，甚至提出了颤证新假说,认为肾虚是基本病机。张新博、梁健芬认为颤证[5]病位在脑，肾虚为本，瘀血、内风、痰浊为标。王永炎等认为本病多属于肾精的不足，患者年老体弱，或者感受风寒等出现了本虚标实的症状，肝肾不足、气[6]血亏虚为本，痰瘀、内风为标。李军艳等肾精亏虚为本，肝脾亏虚皆由肾虚导[7]致，瘀血阻于脑络为标。何建成则认为肝肾功能失调为本，毒瘀痰火互结，阻[8][9]滞脑络。周仲瑛等认为肝风内动是颤证的基本病机，气血阴阳俱虚。杨明会也认为病位在脑，本虚为肝肾气血不足，风火痰瘀标实基础上出现手足震颤、僵[10]直、行动迟缓等。马龙发现，脾胃功能的不足亦会导致疾病的发生，痰湿和瘀血是发病的病机，心主神明，故精神、意识等都依赖心血的濡润滋养，安丽芝认为，颤证病位在脑，且与心脏关系密切，当身体各器官功能不足时，失去脑髓的[11]-[12]充满和濡养，则会出现机体内风。-13- 1.3中医治疗中医对于颤证的治疗是运用整体观念与辨证论治。治疗颤证的基本原则是标本兼治，培元固本，权衡标本缓急。王永炎将颤证分为痰热风动，血瘀风动和肝肾不足等三型，分别采取清热化痰、熄风通络法，补益气血、活络熄风法，育阴[15]-[16]熄风活络法治疗。郑绍周认为颤证分为肝肾亏虚型治以补益肝肾法，气血虚[17]弱型治以益气补血法。李学文认为本病有血瘀风动型，肝肾亏虚型，脉络痹阻型，气血亏虚型，寒凝血脉型，痰浊阻络型等六大症型，分别治以活血熄风法，[18]培补肝肾法，通脉活络法，补益气血法，化痰通络法等。张沛霖分为肝肾阴虚型，气滞血瘀型和气血两虚型等三型，治以补益肝肾熄风法，活血化瘀熄风法和[19]养血益气熄风法。宋秋云以为肝郁气滞型，痰浊阻滞型，痰热风动型，气滞血瘀型，肝肾亏虚型，心脾两虚型，气血不足型和髓海空虚型六型是颤证的主要症型，分别治以疏肝解郁熄风法，燥湿化痰熄风法，清热化痰熄风法，理气活血通[20]络法，培补肝肾熄风法，补益气血法，填精益髓熄风法等。赵茜将其颤证分为痰热风动型，风阳上扰型，气血亏虚型，髓海不足型，阳气虚衰型等，分别治以[21]清热化痰熄风法，镇肝熄风法，补益气血法，填精益髓法，温阳熄风法等。刘[22]泰以为本病有肝肾阴亏型治以补益肝肾法，气血亏虚型治以气血双补法，而燥湿化痰法则运用于脾虚机体水液运化的失常而水湿内停。2西医学对于帕金森病的认识2.1帕金森病的病因帕金森病的病因现阶段对处于探索阶段，目前大多认为其病因为多因一果，如遗传因素、线粒体功能衰竭、环境毒物、氧化应激、个体易感性、胶质细胞增[23]生和炎症反应、钙超载、免疫异常、细胞凋亡等。近年来相关病因理论的研究不断的发展，这对于进一步探明帕金森病的发病原因具有十分重要的意义。2.2帕金森病的发病机制帕金森病是世界公认的疑难疾病，有研究认为帕金森病得发生主要与多巴胺[23]的分泌不足和大脑功能衰减有密切关系。研究表明中脑黑质处于氧化应激环境中时会破坏生物膜的完整性从而导致细胞凋亡。一方面细胞在代谢过程中产生亚[24]硝酰等自由基，另一方面人体抗氧化防御功能会随着年龄的增长而逐渐减退，因此氧化应激即为神经元氧化与抗氧化防御系统生理功能的失去平衡。致线粒体功能发生异常时，中脑黑质纹状体神经元耗能较多，线粒体障碍时导致功能不足，[25]导致多巴胺能神经元损害。路易小体是由在多巴胺神经元内异常堆积的纤维化的α突触蛋白、蛋白酶亚体、泛素等异常蛋白过度表达且发生过度折叠形成的。近期研究发现中枢神经会在相关细胞因子的作用下产生免疫应答反应，在Harms-14- AS的模型试验中亦发现了不仅胶质细胞产生了免疫应答反应，外周免疫系统的T[26]-[28]细胞也参与了神经炎症反应。2.3帕金森病的治疗目前对于帕金森病的治疗仍处于尽量控制疾病的进程，其药物治疗包括阻止细胞凋亡以延缓病情进展的神经保护性治疗和神经细胞移植或者刺激促进多巴胺的分泌的修复性治疗。还有外科和其他治疗。帕金森病原则上是尽早确诊尽早治疗。2.3.1药物治疗复方左旋多巴类复方左旋多巴类是左旋多巴加外周多巴脱羧酶抑制剂合用，最常见的相关药物有美多芭和息宁，左旋多巴会在相关酶的作用下变成美多芭，即所谓的替代疗法，是对症治疗的一种药物，但是该药物服用5-10年后会出[31]-[33]现一定的疗效减退、开关现象等。国内外专家达成提出“细水常流、不求全[34]-[35]效”、“最小剂量，最好效果”、剂量滴定和“个体化”等。有研究表明左旋多巴与多巴胺受体激动剂均能产生较满意的治疗效果，而左旋多巴控释片能减少该药物的疗效减退、开关现象或者症状波动等副作用。金刚烷胺能促进多巴[36]胺的释放并抑制其重吸收，对于病情较轻者疗效较为满意。多巴胺受体激动剂研究显示，多巴胺受体激动剂能减轻左旋多巴药物的毒[34]副作用，并且该类药物的半衰期都很长，能够较其他药物持续且平稳的刺激神经元内多巴胺受体，有效的改善帕金森患者的症状，因此该药正逐渐成为帕金森病治疗的一线药物，且在疾病的早期应用作用优于左旋多巴，晚期二者联合应用[37]方案也得到了临床医家的认可。多巴胺降解酶抑制剂该类药物能够提高左旋多巴类药物作用机体的时间，[34]改善症状；抑制单胺氧化酶B的药物能使多巴胺氧化脱羧，增加脑内多巴胺的浓度，减少其服用量；而抑制甲基转移酶的活性的药物，能够减少左旋多巴的破[38]坏，提高其生物利用度且不影响药效。[35]多巴胺释放剂多巴胺释放剂不仅能加强内源性多巴胺的合成与释放，亦能抑制机体对于多巴胺的重吸收，能够延缓多巴胺的代谢，减慢机体对于药物[39]的再次吸收，对于疾病早期病情较轻的患者具有显著地疗效。抗胆碱能药物因抗乙酰胆碱生理功能与多巴胺是相互拮抗而协调维系的，[35]因此帕金森患者的乙酰胆碱功能属相对偏盛状态，抑制乙酰胆碱能使纹状体内多巴胺效能提高以缓解患者震颤和强直症状，因其影响认知及存在口干、便秘等的副作用，该药物常用于年轻患者。抗氧化剂抗氧化剂属于神经保护性治疗的一种，该药物能够降低机体内产生的自由基，减少多巴胺降解过程中产生的有害物质，从而降低了该生理过程中-15- [36]纹状体神经元的损伤和神经变性，以改善帕金森病病人的运动症状，使该疾病的发展进程出现了一定程度的减低，抗氧化剂类药物的缺点是很难透过血脑屏障，因此该药物对于临床治疗十分的有限。钙拮抗剂研究发现钙拮抗剂能通过调节钙离子通道以抑制大量钙离子的[36]的内流，从而抑制黑质纹状体多巴胺能神经元细胞的凋亡从而保护神经元。抗炎药由于小胶质细胞引起的脑内免疫应答产生并释放的有害物质能够[37]损害黑质纹状体神经元，因此阻断机体内的免疫应答反应十分的必要，其中甾体类抗炎药能有效抑制小胶质细胞的激活反应而减少神经元的变性。2.3.2其他治疗其他治疗有很多种，其中手术包括神经核毁损术、重复经颅磁刺激术等，通过电刺激大脑神经元的神经核，纠正大脑电循环或者通过电极磁场改变单胺类神经递质的水平以增加多巴胺释放等作用改善患者神经症状。细胞移植能改善患者的帕金森病症状，是利用多巴胺神经元的诱导分化为途径，以此改善患者的症状[40]-[42]并达到治疗的目的。3导师学术思想3.1肝肾阴虚为发病之源马云枝教授指出颤证乃本虚标实之症，颤证初期标实之证尤为突出，多因瘀血痰热等浊毒内停致肝风内动、筋脉失养；部分患者平素体质较差，脾胃功能存在不足，气血化生来源不足，无以滋养筋脉；或因情志不畅，肝郁而化火，肝风肝火相互交织动风。从五脏辩证，病表在肝，本于肾。3.2脾虚痰扰亦是发病的重要因素马老师在多年的临床工作中发现颤证除责之肝肾外，脾脏功能也应该重视。人到了中老年，出现脏腑的亏虚，其中肾是先天的根本，肾精出现不足，那么肾阳的温煦功能就会减退，脾脏功能障碍，痰浊阻滞脉管而为瘀，痰瘀互阻而发病。肝有主筋脉的功能，肝脏功能出现障碍，那么筋脉肢体不柔则发为震颤。如果随着疾病的进展，机体亏虚，气血两虚，正气越来越亏虚，邪气仍旧很盛而成顽症。3.3治以滋水涵木颤证的发生，多是以肝肾的不足为根本，阳亢而内风徐动。因此马老师在此基础上提出了“滋水涵木法”治疗颤证，治疗应当以肝肾为主，故主要以补益肝肾熄风，又根据患者的实际情况兼用平肝熄风，填髓益精等。马老师在多年临床治疗颤证的经验上，研制出了纯中药制剂-熄风定颤丸，在临床诊疗过程中取得了显著的疗效。4熄风定颤丸方药解析4.1药物组成及方义熄风定颤丸的组成药物，具体有“醋龟板、醋鳖甲、制何首乌、天麻、盐炒-16- [56]杜仲、炒僵蚕、川芎、赤芍、珍珠母”等，以盐炒杜仲、制何首乌为君药，以醋龟板、天麻、醋鳖甲为臣药，以炒僵蚕、川芎、赤芍、珍珠母为佐使药。根据颤证的病因病机，在补益肝肾、平肝熄风，辅以理气通络活血。4.2药效及现代药理研究醋龟甲其味甘咸性寒质重，归肝肾心经。有滋阴潜阳，养血补心，益肾健[57]骨之效。《本草蒙鉴》曰：“醋龟甲、专补阴气衰竭，善长滋养阴液”，现代药理学研究认为醋龟甲能抗氧化活性，促进神经干细胞增殖，重建黑质纹状体的[43]神经通路，抑制细胞凋亡等作用。制何首乌其味甘涩，性微温，归肝肾经。具有培补肝肾、益精血、乌须发[58]之效。《本草纲目》言：“制何首乌能养血以补益肝脏，固精气补益肾脏，健筋骨，乌髭发，为滋补良药”。药理研究发现，制何首乌能够通过抑制活性氧化[44]物的生成来抗脂质过氧化以达到保护脑细胞神经元的作用。[59]醋鳖甲性甘寒，归肝肾经，有“滋阴潜阳，软坚散结，退热除蒸”之效，《本草衍义补遗》中记载：“补阴补气”，现代药理研究表明，醋鳖甲不仅能显[45]著延缓和消除疲劳，还能明显降低血液粘度。[60]天麻性甘平，归肝经。有熄风止痉，平抑肝阳，祛风通络的功能，《本草正义》云：“天麻的材质，较厚重坚实，因此能平静镇定，养液以息内风，故有定风草之名，能治虚风。”现代药理研究发现，天麻素不仅能抑制氧自由基的产生提高细胞抗氧化的能力以抗细胞凋亡，还能增加脑血流量，保护细胞能量代[46]-[47]谢。[61]盐炒杜仲性甘、温，归肝肾经。功能上善于补益肝肾，强筋健骨，安胎，《名医别录》：“盐炒杜仲能够治疗脚中酸痛，不能践地。”现代药理学研究表明，杜仲中含有的抗氧化成份能清除氧自由基，还能增加能量储备，提高组织的[48]耐受力，达到保护机体的作用。[62]僵蚕其性咸辛平，归肝脾胃经，具有“祛风止痉，化痰散结”的功效，《本草思辨录》言：“该药味辛气温而性燥，故治疗湿胜之风痰”，现代药理学研究发现，僵蚕内富含其酶类物质不仅具有抗凝、抗血栓、抑菌之效，还能提高[49]脑内神经元对于缺血的耐受力，降低脑组织的氧耗。[63]川芎性辛温，归肝胆和心包经，功能“善于活血行气，祛风止痛”，现代药理学研究显示，川芎的有效成分川芎嗪等具有抗血栓、改善微循环、镇静镇痛的作用。其不能能清除自由基活性以抗内皮细胞的氧化损伤，还能清除脂质过[50]氧化反应以保护神经元细胞。-17- [64]赤芍性苦、微寒，归肝经。有清热凉血，散瘀止痛的功能，《本草求真》：“赤芍止有散邪行血之意……只要是腹痛且坚硬，瘀血癥痂疝痹，因为积热而成者，用此则能凉血逐瘀”现代药理学研究发现，赤芍的主要成分能改善神经细胞[51]营养不良，降低对于神经元细胞的毒性。[65]珍珠母性咸寒，归肝心经。有平肝潜阳，安神定惊，明目消翳的功效，《本草纲目》云“珍珠母能够安魂魄、止遗精白浊，解痘疗毒。”现代药理研究发现，珍珠母可清除活性氧，协同戊巴比妥钠的中枢抑制作用，对于中枢神经系统有镇静、安眠、抗惊厥作用。4.3熄风定颤丸的相关研究早在20世纪90年代，马老师带领课题组开展了中医药防治帕金森病的相关详实的实验室和临床研究，完成了从药效学、毒理学和成药学，及一系列的临床观察与研究等，潜心研究，终研制出中药制剂熄风定颤丸。马老师带领团队确立[52]-[53]了熄风定颤丸联合西药疗效更佳，且能减毒。并发现该药联合美多巴能“早期中医治疗增效”、“中期中西并用增效”、“晚期并用增效减毒”的优化治疗[54]方案。刘少南等通过Meta分析了熄风定颤丸的临床研究指出该药联合应用疗[55]效显著。5研究结果分析本临床研究根据中医证候积分、SF-36健康调查表，Hoechn﹠Yahr分级等，并进行安全性指标的检查，评价熄风定颤丸的临床疗效和服药安全性。结果表明，治疗组总有效率72.5%；对照组总有效率51.3%，显示中药制剂能改善患者行为及精神活动，情感障碍和运动功能。UPDRS积分显示两组均能改善患者症状（P均＜0.05），且治疗组优于对照组。组间中医证候积分比较P＜0.05有统计学意，说明熄风定颤丸能明显改善中医证候。通过SF-36生活质量积分组间比较P＜0.05有统计学意义，说明熄风定颤丸能明显提高患者的生活质量，改善患者的临床症状，且具有一定的安全性。-18- 结论1.熄风定颤丸对于治疗中期帕金森病肝肾阴虚型疗效明显，为临床提供了治疗依据。2.熄风定颤丸能改善患者帕金森病运动症状及部分非运动症状，即改善运动功能，精神、行为和情绪情况，提高日常活动能力，提高患者生存质量。3.治疗前后安全性指标评估显示，熄风定颤丸无明显毒副作用及不良反应，具有较好的临床应用前景。-19- 致谢值此毕业之际，感谢在研究生三年来帮助过我的所有人！首先衷心的感谢导师马云枝教授，三年来对我的谆谆教诲和悉心培养，不仅使我对临床专业知识及技能熟练掌握，更令我在思想品德、做人做事方面良多受益，马老师严谨的工作态度，不断探索、永不言弃的治学精神，敢于攀登勇于挑战的精神，以及渊博的知识，高尚的品格，对我影响深厚。我将以导师为灯塔，在以后的学习、工作、生活中积极向上，不断进取！感谢河南中医药大学第一附属医院脑病二区的各位带教老师给予的指导和教诲！感谢同门宗晓燕、李盼及师门各位兄弟姐妹在本临床研究过程中所提供的帮助！感谢我的家人，尤其是我的父母，他们这些年来给予我的默默支持和鼓励，使我在医学的道路上更坚定的前行!最后感谢各位参加本次论文答辩的专家老师和同学们！-20- 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附录2中英文对照中文名称英文全写帕金森病Parkinson'sdisease熄风定颤丸XifengDingchanPill多巴胺制剂Dopaminepreparation多巴胺受体激动剂Dopaminereceptoragonists改良Hoehn-Yahr分级ModifiedHoehn-YahrGrading统一帕金森病评定量表(UPDRS）UnifiedParkinson’sDiseaseRatingScale精神、运动和情绪Mentation,BehaviorandMood日常生活活动ActivitiesofDailyLife运动检查MotorExamination中医证候SymptomofTraditionalChineseMedicine健康调查简表TheitemfromhealthsurveySF-36生活质量表SF-36Questionnaire静止性震颤Tremor强直Rigidity滋补肝肾NourishingtheLiverandKidney滋阴养血NourishingYinandBlood祛风通络DispellingwindandDredgingcollateralchannels循证医学Evidence-basedMedicine-36- 附录3文献综述中西医结合对帕金森病的研究进展1祖国医学对帕金森病的研究1.1中医对颤证病因病机的认识1.1.1古中医学对颤证病因病机的认识祖国医学将帕金森病归属于“颤证”范畴，《黄帝内经》中如“强直”、“收[1]引”、“拘挛”等记载与本病症状较为相似。《素问.至真要大论篇》中“诸风掉眩，皆属于肝”的理论是后代医家认识和治疗颤证的基础。明清时期，对于本病的认识逐渐深入，医家们多从风入肝络、阴血不足、痰气交搏等角度认识，临[2]床上取得了显著地效果。《医学原理》认为痰火交搏，阴血津液不能荣养筋脉[3]而导致本病发生。颤证是本虚标实的疾病，其中以气血阴阳亏虚，尤其以阴血[1]亏损为主，标为风、火、痰、瘀为患，标本之间相互联系，亦可相互转化。1.1.2现代中医学对颤证病因病机的认识[4]何建成认为肝肾功能失调为本，毒瘀痰火互结，阻滞脑络。蔡鑫昆则认为颤证发病的关键脏腑是肺，肺朝百脉主治节，该脏腑功能失调，则气血不生，虚[5]风内动。郭蕾、张俊龙等认为颤证的病机是神经亏损为本，虚风内动为标，甚至提出了颤证新假说：该病的发生是以肾脏为中心，督脉为中枢的肝肾功能失常，[6]认为肾虚是基本病机。李军艳等认为肾精的不足是疾病发生发展的根本，肝脾[7]亏虚皆由肾虚导致，瘀血阻于脑络为标。张新博、梁健芬认为颤证病属中风病[8]的范畴，病位在脑，肾虚为本，瘀血、内风、痰浊为标。王永炎等认为颤证的[9]发生多是源于肾精的不足，或者患者外感寒邪致本虚标实之证。张杰等认为颤[10]证是在本虚的基础上出现痰热、内风等发病之标。周仲瑛等认为颤证的发病机制是肝风内动，筋脉失去濡润滋养，气血阴阳俱为亏损，风、火、痰、瘀的标实[11]。杨明会也认为病位在脑，本虚为肝肾气血不足，风火痰瘀标实基础上出现手[12]足震颤、僵直、行动迟缓等。马龙发现，颤证的发病基础是脾胃功能的障碍，痰热瘀血互为致病，元神所主的精神、意识和思维活动依赖心血的濡润滋养，故[13]-[14]安丽芝认为，颤证病位在脑，且与心脏关系密切。根据历代医家的研究，颤证的病位在于脑，与肝脾肾等脏器密切相关。全国名老中医郑绍周教授认为颤证[15]的发病原因和风寒湿虚等有关，总病机为本虚标实，马云枝认为肝肾亏虚、筋[10]脉失养是帕金森病的发病基础，脾虚痰浊瘀血内生是病机关键。1.2帕金森病的辨证论治由于帕金森病的发病原因和发病机制的关系，关于颤证的中医证型观点不一。王永炎将颤证分为痰热风动，血瘀风动和肝肾不足等三型，分别采取清热化痰、-37- [18]-[17]熄风通络法，补益气血、活络熄风法，育阴熄风活络法治疗。赵茜分别治以[19]清热化痰熄风法，镇肝熄风法，补益气血法，填精益髓法，温阳熄风法等。郑绍周分为肝肾亏虚型、气血虚弱型、痰浊阻络型，分别治以补益肝肾法，益气补[20]血法和化痰通络法。宋秋云认为颤证有痰浊阻滞型，痰热风动型，肝郁气滞型、气滞血瘀型，肝肾亏虚型，心脾两虚型，气血不足型和髓海空虚型六型，分别治以疏肝解郁熄风法，燥湿化痰熄风法，清热化痰熄风法，理气活血通络法，培补[21]肝肾熄风法，益气补血熄风法，填精益髓熄风法等。刘泰认为关于颤证的分型肝肾阴虚型应治以培补肝肾熄风法，气血亏虚型应补益气血，痰湿阻络型应治以[22]燥湿化痰，气滞血瘀型应该理气活血等。李学文认为颤证有血瘀风动型，肝肾亏虚型，经脉痹阻型，气血不足型，寒凝血脉型，痰浊痹阻型等六型，分别治以[23]活血熄风法，培补肝肾法，通脉活络法，补益气血法，化痰通络法等。张沛霖[24]将颤证治以补益肝肾熄风法，活血化瘀熄风法和养血益气熄风法。杨宁，过伟峰等发现在肝肾不足的基础上又有风痰瘀阻型、血瘀生风型、痰热动风型及风痰[25]痹阻型。1.3专方专药的治疗[26]郭莉采用药物龟甲，鹿茸，鸡子黄，海参，白芍，北芪，当归，肉苁蓉，怀牛膝，人参，白术，茯苓，五味子，牡蛎，石菖蒲，远志，全蝎，蜈蚣，地龙，木瓜，葛根等组成补脑息风止痉汤治疗帕金森病患者60例，其中实验组显效15例，有效12例，无效3例，总有效率27%，对照组显效11例，有效9例，无效[19]10例，总有效率20%。杨明会教授认为该病的病机为肾虚血瘀，因此其治疗原[22]则是补肾活血法，擅长运用山萸肉、何首乌、肉苁蓉等。李如奎教授创止颤汤，[27]其功能擅长培补肝肾、调摄气血、熄风定颤。马丹丹等运用柴甘解忧汤：方药组成有柴胡、枳壳、白芍、甘草、小麦、大枣、远志、石菖蒲等，该药物治疗帕[28]金森30例，有效22例，无效8例，总有效率73.3%。张建春等运用方药五味子，麦冬，人参，枸杞，熟地黄，丹参组成复方活脑舒治疗帕金森患者60例，结[29]果提示该药能够明显改善帕金森病患者的中医症状。马云枝通过运用镇肝熄风汤联合多巴丝肼片治疗帕金森病患者，结果显示镇肝熄风汤可明显缩小美多巴的[30][31]临床用量。雷改平等发现患者服用金花止颤片疗效显著；胡玉英等运用益肾调肝解郁法治疗肝肾阴虚型帕金森病抑郁患者70例，研究结果表明益肾调肝解郁法能有效改善肝肾阴虚型帕金森病患者的运动症状和抑郁症状，使患者生活质量[32]进一步提高。郑太昌等临床研究发现熄风定颤丸治疗肝肾阴虚型帕金森病疗效[33]明显。杨应成等运用自拟参藤除颤汤治疗帕金森病临床治愈8例，总有效率为100%。结论:自拟参藤除颤汤可改善帕金森病患者症状，疗效明显，无明显不良反应，值得进一步推广应用。-38- 1.4帕金森病的针灸治疗[34]陈敏、王伟晨等运用益气健脾汤联合针刺治疗气虚型帕金森病病人便秘患[35]者70例，治疗组总有效率为77%，对照组为55%。王春荣等取穴以头部及足[36]厥阴肝经为主。田菁等予以对照组口服美多巴片，治疗组在对照组治疗方案的基础上加上电针治疗，结果显示治疗组有效率为80%，对照组有效率为52.5%。[37]陈新新、张世正等运用针灸治疗帕金森病非运动症状的临床研究发现针灸对缓解抑郁、便秘、失眠等非运动症状有很好的治疗效果，除此之外针灸治疗PD运动症状已受到肯定，能够在一定程度上延缓病情进展，且具有双向调节作用，能够改善症状、减少西药用量，且无明显的副反应。2西医对于帕金森病的认识帕金森病是中枢神经系统的退行性疾病，其主要病理学表现是致密部多巴胺[38]能神经元广泛变性，以及弥漫性路易体沉积。目前全世界约有超过500万的患者深受其害，其中我国有近300万，占全球此类病患人数的一半以上，且随着我国人口的老龄化，其患病率逐年增高，现如今我国每年新增PD患者超过10万[39]例，65岁以上人群中PD患病率高达1700/10万。2.1帕金森的发病机制研究遗传学机制近期研究表明，基于基因多态性，研究表明突触核蛋白基因与该病发病年龄和症状进展密切相关，而微管相关蛋白基因与帕金森病严重程度有关，DJ-1基因通过调节细胞外的相关信号来控制激酶1/2(ERK1/2)-E1k1信号转导通路，从而对中枢神经系统神经元起保护作用，阐明DJ-1基因在帕金森病发病机[40]制中的作用。线粒体功能障碍线粒体功能正常是脑组织活动供能的保证，如果线粒体呼吸[41]链损伤功能障碍，会使神经细胞发生一定程度的损伤。相关研究结果显示，帕[39]金森病相关性VPS35基因突变可以导致线粒体破裂和细胞死亡。VPS35基因突变体还显示出与类动力蛋白1(DLP1)复合物的相互作用，通过线粒体来源囊泡将其运输至溶酶体进行降解，促进线粒体一类动力蛋白1复合物的周转。值得注意[40]的是，氧化应激可以增强VPS35蛋白与类动力蛋白1的相互作用。蛋白酶体功能障碍最新研究表明，多巴胺神经元会使蛋白酶体受损之后的酶体抑制剂的敏感性增高，促使神经细胞的氧自由基增多。损害多巴胺能神经元，[41]又进一步增加了自由基的会聚，导致神经细胞的变、凋亡，形成胞质的共核蛋白免疫反应包涵体，随着黑质致密部位释放的多巴胺的减少，神经元的损伤出现[42]。2.2帕金森的治疗[43]胡小吾认为帕金森病其实就是大脑黑质细胞功能的损害，导致多巴胺的释-39- 放减少，出现了大脑细胞异常放电的病理现象。因此最有效的治疗方法就是对受损的神经元细胞进行修复。服用西药替代美多芭的治疗方法仍旧是现今公认的最简便有效的方法，从20世纪60年代发明左旋多巴以来，至今该治疗仍然是帕金森病临床应用的首选方案。2.2.1药物治疗复方左旋多巴类复方左旋多巴类是所谓的替代疗法，是对症治疗的一种药[44]-[45]物，但是该药物服用5-10年后会出现疗效减退、开关现象等，甚至出现幻觉、错觉、多梦及睡眠紊乱等中枢神经系统的不良反应。针对该药的副反应，提出“细水常流、不求全效”、“最小剂量，最好效果”、剂量滴定和“个体化”[46]-[47]等。有研究表明左旋多巴与多巴胺受体激动剂均能产生较满意的治疗效果，而左旋多巴控释片能减少该药物的疗效减退、开关现象或者症状波动等副作用，金刚烷胺能促进神经细胞对于多巴胺的释放并抑制其重吸收，延缓多巴胺的代谢，[48]对于病情较轻者疗效较为满意。多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂能够减少或者推迟左旋多巴的应用，[49]持续且平稳的刺激多巴胺受体，其能穿透血脑屏障，激活黑质纹状体以提高多巴胺受体的兴奋性来保护神经，尤其对于早期帕金森患者疗效显著，晚期二者联[50]合应用方案也得到了临床医家的认可。多巴胺降解酶抑制剂包括单胺氧化酶该类药能能够延长左旋多巴的作用时间，不仅能增加脑内多巴胺的浓度，减少其服用量，还能抑制甲基转移酶活性的[51]药物，减少左旋多巴的破坏，提高其生物利用度且不影响药效。多巴胺释放剂多巴胺释放剂常见的有金刚烷胺，研究表明其不仅能加强内源性多巴胺的合成与释放，亦能抑制机体对于多巴胺的重吸收，能够延缓多巴胺[35]的代谢，对于疾病早期病情较轻的患者具有显著地疗效。抗胆碱能药物该药的作用是阻断中枢神经系统的胆碱受体，因抗乙酰胆碱生理功能与多巴胺是相互拮抗而协调维系的，因此帕金森患者的乙酰胆碱功能属相对偏盛状态，抑制乙酰胆碱能使纹状体内多巴胺效能提高以缓解患者震颤和强直症状。研究发现具有M4受体亚型选择性的中枢抗胆碱药物有缓解帕金森病运动功能障碍作用，临床治疗的效果更好。抗氧化剂抗氧化剂属于神经保护性治疗的一种，该药物能够降低机体内产生的自由基，减少多巴胺降解过程中产生的有害物质，从而降低了该生理过程中[36]纹状体神经元的损伤和神经变性，以改善帕金森病病人的运动症状，使该疾病的发展进程出现了一定程度的减低，抗氧化剂类药物的缺点是很难透过血脑屏障，因此该药物对于临床治疗十分的有限。-40- 钙拮抗剂研究发现钙拮抗剂的神经元保护作用是通过调节钙离子通道抑制了钙离子的的内流，从而使黑质纹状体多巴胺能神经元细胞免于凋亡。2.2.2其他治疗临床治疗显示，物理治疗与降低帕金森病发生率有相关性。物理治疗和学习可以诱导退变和再生之间的动态转化，由此推断依赖性活动过程能够影响多巴胺[52]和谷氨酸能神经传递，可以调节皮层过度兴奋的驱动力。而运动想象疗法、虚拟现实等仍处于研究阶段。而手术是通过电刺激大脑的神经核，纠正大脑电循环或者通过电极磁场改变单胺类神经递质的水平以增加多巴胺释放作用改善患者神经症状。基因治疗是通过将目标基因载入机体内使其产生相应的替代治疗方法[53]起作用。3中西医结合治疗[54]姚旭东、刘芳等运用疏肝解郁胶囊联合度洛西汀治疗帕金森抑郁患者73例，结果表明联合组痊愈17例，显效14例，有效3例，无效3例，总有效率34%，[55]而对照组痊愈10例，显效8例，有效7例，无效9例，总有效率25%。李学新，[56][57]－[58]程传浩，马云枝等运用中成药制剂熄风定颤丸联用西药美多巴治疗，结果证实中西药结合治疗方案能够明显缓解帕金森病患者的症状，并且能减少药物[31]美多巴服用剂量。马云枝等是运用对照组单纯运用多巴丝肼片，治疗组运用镇肝熄风汤联合多巴丝肼片的治疗方案，治疗组总有效率为92.8%。顾亮亮，付国[59]惠等运用天麻钩藤颗粒联合左旋多巴治疗帕金森病患者100例，对照组给予左旋多巴片治疗，研究组运用天麻钩藤颗粒联合左旋多巴治疗，3个月后结果显示，研究组总有效率达82.0%，较对照64%明显升高，天麻钩藤颗粒联合左旋多巴在有效缓解或消除病人症状体征，降低机体炎症反应、调控氧化应激状态，保护脑神经等方面疗效显著。参考文献：[1]李梦頔,黄世敬.从“气虚络瘀”论治帕金森病[J].中医研究,2018,31(02):8-10.[2]苏巧珍,梁宏风,安畅,等.帕金森病现代中医病机探讨[J].中国中西医结合杂志,2016,36(12):1515-1517.[3]张春梅.补阳还五汤加减方合美多芭治疗帕金森病的临床研究[D].山东中医药大学,2013.[4]何建成.帕金森病中医药治疗的再思考——兼谈“滋肾平肝,化痰活血,解毒散结”是帕金森病的基本治疗法则[J].中医药通报,2005(01):12-14.[5]蔡鑫昆,吴林,毕信亚,等.从肺探讨帕金森病病因病机[J].辽宁中医杂志,2014,41(07):1387-1388.-41- 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附录4在校期间论文论著及科研情况论文发表情况1.马云枝分期治疗帕金森病经验[J].中医杂志,2018,59(07):558-560.2.马云枝运用镇肝熄风汤治疗失眠症经验[J].中华中医药杂志,2018,33(01):153-155.3.马云枝教授治疗失眠经验总结[J].中国中医药现代远程教育,2017,15(12):73-75.参与课题1.河南省中医药科学研究专项课题“帕金森病分期综合治疗方案的临床研究”，课题编号：2014ZY020062.2014年国家中医药管理局“全国名老中医药专家传承工作室建设项目”；3.重大新药创制“大株红景天注射液临床安全性监测及过敏反应机制研究”，课题编号：2015X09501004-001-002;4.中医药保健技术与产品研究（一）“中医特色健康管理的缺血性中风病复发风险评估系统研发及示范应用”，课题编号：201507003-8.-45-