系统性硬化病合并肺动脉高压的临床特点及治疗效果分析

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学号：201070028系统性硬化病合并肺动脉高压的临床特点及治疗效果分析袁婧指导教师姓名：雷玲专业名称：内科学（风湿免疫）申请学位类型：专业学位答辩委员会主席：黄杰安答辩委员会委员：庞学丰吴金玉赵铖米存东二○一七年五月 原创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含获得广西医科大学或其他教育机构的学位或证书使用过的材料一。与我同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。学位论文作者签名：曰：签字曰期年明１学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，即：在校期间论文的知识产权属广西医科大学。学校有权保存论文的电子和纸质文档，可以借阅或上网公布本论文的部分或全部内容，可以釆用影印、复印或其它手段保存、汇编本论文，学校可以向国家有关机关或机构送交论文的电子和纸质文档，允许论文被查阅和借阅。同意广西医科大学可以用不同方式在不同媒体上发表、传播学位论文的全部或部分内容。保密论文在解密后遵守此规定。：学位论文作者签名Ｍ导师签字：曰Ｐ签字曰期：年Ｍｉ签字曰期：年＆月曰 个人简历基本情况姓名：袁婧性别：女民族：壮族出生年月：1991年09月籍贯：广西河池市都安县政治面貌：团员学习工作经历起止时间所在院校或单位学历学位职称2010.09-2011.02广西大学学士学生2011.02-2015.07广西医科大学学士学生2015.08-2017.06广西医科大学硕士学生研究生期间科研/临床经历2015.08-2017.06广西医科大学第一附属医院研究生阶段轮转学习 目录一、中英文缩略词................................................................................................1二、论文1、中文摘要.....................................................................................................22、英文摘要.....................................................................................................53、前言...........................................................................................................94、资料与方法..............................................................................................105、结果.........................................................................................................136、讨论.........................................................................................................237、结论.........................................................................................................278、参考文献...................................................................................................28三、附录...............................................................................................................34四、综述...............................................................................................................37五、致谢...............................................................................................................50 2017届硕士学位论文系统性硬化症合并肺动脉高压的临床特点及治疗效果分析中英文缩略词英文缩写英文全称中文全称SScSystemicsclerosis系统性硬化病PAHPulmonaryarterialhypertension肺动脉高压PAPPulmonaryarterypressure肺动脉压PASPPulmonaryarterysystolicpressure肺动脉收缩压CTDConnectivetissuedisease结缔组织病ILDInterstitiallungdisease肺间质病变IPFIdiopathicpulmonaryinterstitialfibrosis特发性肺间质纤维化ACEIAngiotensinconvertingenzymeinhibitor血管紧张素转换酶抑制剂HRCTHighresolutionCT高分辨CTlcSSclimitedcutaneousSSc局限皮肤型系统性硬化病dcSScdiffusecutaneousSSc弥漫皮肤型系统性硬化病CRPC-reactiveproteinC反应蛋白IgImmunoglobulin免疫球蛋白C3Complement3补体C3C4Complement4补体C4ANAAnti-nuclearAntibody抗核抗体抗ENA抗体Anti-extractablenuclearantigenantibodies抗可提取核抗原抗体抗Scl-70抗体AntiScl-70Antibody抗Scl-70抗体1 2017届硕士学位论文系统性硬化症合并肺动脉高压的临床特点及治疗效果分析系统性硬化病合并肺动脉高压的临床特点及治疗效果分析摘要目的：分析系统性硬化病（Systemicsclerosis，SSc）合并肺动脉高压（Pulmonaryarterialhypertension，PAH）患者的临床特点和治疗效果，提高对SSc-PAH的认识。方法：回顾性分析2012年10月至2016年11月在广西医科大学第一附属医院风湿免疫科住院治疗的103例SSc患者的临床资料，分为SSc-nonPAH组与SSc-PAH组，再根据心脏彩超估测肺动脉收缩压(Pulmonaryarterysystolicpressure，PASP)程度分为轻度（PASP：35-50mmHg）、中度(PASP：51-70mmHg)、重度（PASP>70mmHg）三组。对各组患者的一般资料（性别、年龄及病程等）、临床表现（雷诺现象、活动后气促、皮肤分型、关节受累、肌肉受累及消化道受累等）、实验室检查结果（血常规、肌酐、尿酸、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、血沉、C反应蛋白及自身抗体检查等）、高分辨率CT、心脏彩超检查、治疗及转归情况进行比较分析。结果：1、103例SSc患者中，男性42例，女性61例，年龄（15-81）岁，平均发病年龄为（52.59±12.55）岁；病程为1月~32.75年，中位病程为39个月，其中SSc-PAH患者53例，轻度17例，中度28例，重度8例。SSc可累计全身各个系统，临床最常见的首发表现为雷诺现象（90.3％）及指端皮肤变硬（100％）。2、SSc-PAH组患者中位病程为52个月，较SSc-nonPAH组36个月显著长（P＜0.05）。临床表现中SSc-PAH组患者的消化道受累（24.53%VS.8%）、活动后气促（64.15%VS44%）、心包积液（41.51%VS14%）发生率显著高2 2017届硕士学位论文系统性硬化症合并肺动脉高压的临床特点及治疗效果分析于SSc-nonPAH组；而SSc-PAH组抗核抗体（ANA）核仁型（52.83%VS76%）和抗Scl-70抗体阳性率（69.81%VS89.8%）低于SSc-nonPAH组，差别均有统计学意义（P＜0.05）。SSc-nonPAH和SSc-PAH两组患者之间的年龄、性别无统计学差异。3、在超声心动图比较中，SSc-PAH组的左室舒张功能下降（60.38%VS38%）、心包积液（41.51%VS14%）、右心房室增大（18.87%VS2%）、主肺动脉内径增宽（30.19%VS6%）发生率显著高于SSc-nonPAH组（P＜0.05）。4、SSc-PAH组患者的胸部HRCT评分（（12，20）VS.（9，12）分，P<0.05）较SSc-nonPAH组患者高。5、53例SSc-PAH患者，分为轻、中、重度三组，轻、中度两组中位病程（52、34.5VS94月，P<0.05）较重度组明显短。临床表现中，中度组肌肉受累发生率高于轻、重度两组（60.71%VS23.53%、0%，P<0.01）。且实验室检查中度组C反应蛋白（C-reactiveprotein，CRP）、肌酸激酶（Creatinekinase，CK）水平（17.15VS11.6、5.26mg/L，185VS95、62.25U/L，P<0.05）较其他两组高；而血红蛋白（HCG）水平（103.65VS114.94、123.71g/L，P<0.05）中度组较其他两组低。重度组患者的补体C3（Complement3，C3）水平（1.07VS0.88、0.76g/L，P<0.05）高于轻、中度两组，但抗Scl-70抗体阳性率（12.5%VS82.35%、78.57%，P<0.05）低于前两组。6、在超声心动图比较中，重度PAH组患者的左室舒张功能下降（97.5%VS.71.43%、29.41%）、右心房室增大（62.5%VS.14.29%、5.88%）、主肺动脉内径增宽（100%VS.25.57%、0%）发生率显著高于中、轻度两组（P＜0.05）。三组间胸部HRCT评分无统计学差异。7、二元logistic回归分析显示，ANA核仁型是SSc-PAH的保护因素（OR=3.105，P=0.050），心包积液是其独立危险因素（OR=0.295，P=0.046）。8、53例合并PAH患者中，均用泼尼松（5-40mg/d）和免疫抑制剂（环3 2017届硕士学位论文系统性硬化症合并肺动脉高压的临床特点及治疗效果分析磷酰胺（42例），硫唑嘌呤（4例），环孢素（3例），甲氨蝶呤（15例），来氟米特（3例），沙利度胺（6例）等药物）治疗；降肺动脉压（Pulmonaryarterypressure，PAP）用贝前列素钠，中至重度组患者加用西地那非/他达拉非的12例，加用波生坦6例。治疗6个月后复查心脏彩超随访的患者有23例，其中11例患者加用降PAP药物治疗，7例PASP下降，4例PASP无下降或加重；余12例未使用降PAP药物患者，2例PASP下降，10例PASP无下降或加重（P<0.05）。结论：1、SSc-PAH以轻、中度PASP患者多见；且病程较SSc-nonPAH患者长。2、PAH为SSc常见的并发症，与SSc-nonPAH患者比较，SSc-PAH患者肺间质病变（ILD）较重，且消化道受累、活动后气促，心包积液的发生率更多见；而ANA核仁型、抗Scl-70抗体阳性率显著降低。3、与重度SSc-PAH患者比较，轻、中度两组患者的病程较短，抗Scl-70抗体阳性率较低，但C3水平升高。中度SSc-PAH患者更容易出现肌肉受累、CRP及CK水平升高，而HGB水平下降。4、SSc-PAH的危险因素是心包积液，而ANA核仁型是其保护因素。5、SSc-PAH患者除用激素和免疫抑制剂治疗外，加用降肺动脉压靶向药物治疗有更好的疗效。关键词系统性硬化病，肺动脉高压，肺动脉收缩压，心包积液，肺动脉压4 2017届硕士学位论文系统性硬化症合并肺动脉高压的临床特点及治疗效果分析CLINICALCHARACTERISTICSANDTHERAPEUTICEFFECTOFSYSTEMICSCLEROSISCOMBINEDWITHPULMONARYHYPERTENSIONABSTRACTObjectiveToanalyzetheclinicalfeaturesandtherapeuticeffectsofpatientswithsystemicsclerosiscombinedwithpulmonaryhypertension(SSc-PAH).MethodsWeretrospectivlyanalyzedtheclinicalmaterialof103patientswithSScwhowerehospitalizedfromDepartmentofRheumatology,theFirstAffiliatedHospitalofGuangxiMedicalUniversityfromOctober2002toNovember2016.AllpatientsweredividedintoSSc-nonPAHgroupandSSc-PAHgroup.TheSSc-PAHgroupwasdividedintomild(PASP:35-50mmHg),moderate(PASP:51-70mmHg)andsevere(PASP:>70mmHg)accordingtothedegreeofsystolicbloodpressureofthepulmonaryarterybasedoncardiaccolorDopplerultrasound.Acomparisonbetweeneachgroupwouldbedone，includingthegeneraldata,clinicalmanifestations,laboratoryfindings,treatmentandoutcome.Results1.103casesofSScpatients,including42malesand61females,agingfrom15to81,Theaverageageis52.59±12.55years.Thedurationwasfrom1mouthsto32.75years,andthemediandurationwas39mouths.Amongthem,535 2017届硕士学位论文系统性硬化症合并肺动脉高压的临床特点及治疗效果分析casesofSSc-PAHpatients,mildin17cases,moderatein28cases,severein8cases.SSccanaccumulatethebodyofthesystem,themostcommonclinicalmanifestationsoftheRenaultphenomenon(90.3%)andfingertipsskinhardening(100%).2.ThemediandurationofSSc-PAHwas52months,whichwassignificantlylongerthanthatinSSc-nonPAHgroup(36months).Theincidenceofgastrointestinalinvolvement(24.53%VS.8%),postoperativeshortnessofbreath(64.15%VS.44%),pericardialeffusion(41.51%VS.14%)wassignificantlyhigherinSSc-PAHgroupthaninSSc-nonPAHgroup.Whiletheincidenceofnucleolus(52.83%VS.76%)andanti-Scl-70antibody(69.81%VS.89.8%)inSSc-PAHgroupwaslowerthanthatinSSc-nonPAHgroup.Thedifferencewasstatisticallysignificant(P<0.05).Therewerenosignificantdifferencesinageandsexbetweenthetwogroups.3.IntheSSc-PAHgroup,theleftventriculardiastolicfunctiondecreased,pericardialeffusion,rightatrioventricularenlargement,themainpulmonaryarterydiameterwideningwassignificantlyhigherthantheSSc-nonPAHgroup(P<0.05).ThepatientswithSSc-PAHcombinedwithpulmonaryinterstitiallesionsweremoreseverethanSSc-nonPAHgroup.4.ThescoresofchestHRCTscore(12,20)VS.(9,12),P<0.05inSSc-PAHgroupwerehigherthanthoseinSSc-nonPAHgroup.5.53patientswithSSc-PAHweredividedintomild,moderateandseveregroups.Themedianandmoderatecourseofmildtomoderategroup(52VS.34.5VS.94months,P<0.05)weresignificantlyshorterintheseveregroup.Theincidenceofmuscleinvolvementinmoderateandmoderategroupswashigherthanthatinmildandseveregroups(60.71%vs.23.53%,0%,P<0.01).(CRP),creatinekinase(CK)levels(17.15VS.11.6,5.26mg/L,185VS.95,6 2017届硕士学位论文系统性硬化症合并肺动脉高压的临床特点及治疗效果分析62.25U/L,P(P<0.05),andthelevelsofC-reactiveprotein(CRP)(P<0.05).Thehemoglobin(HCG)levelwaslowerthanthatoftheothertwogroups(P<0.05).ThelevelsofcomplementC3(Complement3,C3)intheseveregroupweresignificantlyhigherthanthoseinthemildandmoderategroups(1.07VS.0.88,0.76g/L,P<0.05),butthepositiverateofanti-Scl-70antibody(12.5%vs82.35%,78.57%,P<0.05)werelowerthanthoseinthefirsttwogroups.6.Inthecomparisonofechocardiography,theleftventriculardiastolicfunctiondecreased(97.5%vs.71.43%,29.41%),therightatriumwasincreased(62.5%vs.14.29%,5.88%),themainpulmonaryarterydiameterwidened100%vs.25.57%,0%)weresignificantlyhigherthanthoseinmildandmoderategroups(P<0.05).TherewasnosignificantdifferenceinHRCTscoresbetweenthethreegroups.7.BinarylogisticregressionanalysisshowedthatthenucleolustypewasaprotectivefactorforSSc-PAH,andpericardialeffusionwasanindependentriskfactor.8.53patientswithPAHweretreatedwithprednisone(5-40mg/d)andimmunosuppressiveagents(cyclophosphamide(42cases),azathioprine(4cases),cyclosporine(3cases),methylamine(5cases),leflunomide(3cases),thalidomide(6cases)andotherdrugs;treatmentofpulmonaryarterypressure(Pulmonaryarterypressure,PAP)allwithsodiumverteinsodium,moderatetoseveregroupPatientswithsildenafil/tadalafilin12cases,plusbosentan6cases.Therewere23patientswhounderwentcardiopulmonarybypassafter6monthsoftreatment.Amongthem,11patientsweretreatedwithreducedPAPtherapy,7caseshaddecreasedPASP,4caseshadnodescentoraggravationinPASP,12caseshadnouseofPAPdrugs,PASPdecreased,10casesdidnotdeclineor7 2017届硕士学位论文系统性硬化症合并肺动脉高压的临床特点及治疗效果分析aggravatedPASP(P<0.05).Conclusion1.SSc-PAHismorecommoninpatientswithmildtomoderatePASP;longerdurationthanSSc-nonPAHpatients.2.PAHisacommoncomplicationofSSc.ComparedwithSSc-nonPAHpatients,thepulmonaryinterstitiallesions(ILD)ofSSc-PAHpatientsareheavier,andtheincidenceofpubertyandpericardialeffusionismorecommonindigestivetractinvolvement,ANAnucleolustype,anti-Scl-70antibodypositiveratewassignificantlylower.3.ComparedwithpatientswithsevereSSc-PAH,mildandmoderategroupsofpatientswithshortercourseofdisease,anti-Scl-70antibodypositiverateislow,butC3levels.ModerateSSc-PAHpatientsaremorelikelytohavemuscleinvolvement,elevatedCRPandCKlevels,anddecreasedHGBlevels.4.TheriskfactorforSSc-PAHispericardialeffusion,whereasANAnucleolusisaprotectivefactor5.SSc-PAHpatientsinadditiontotheuseofhormonesandimmunosuppressivetherapy,pluslowerpulmonaryarterypressuretargeteddrugtherapyhaveabettereffect.KeywordsSystemicsclerosis,Pulmonaryarterialhypertension,Pulmonaryarterysystolicpressure，Pericardialeffusion，Pulmonaryarterypressure8 2017届硕士学位论文系统性硬化症合并肺动脉高压的临床特点及治疗效果分析前言系统性硬化病（SSc）是一种以皮肤及内脏器官纤维化为主要特征的结缔组织病(Connectivetissuedisease，CTD)。临床上分为局限性和弥漫性皮肤增厚变硬，也可影响消化道、心脏、肺脏和肾脏等多个器官，患病率为50-300/100万人口[1]。既往SSc主要的死亡原因是肾危象，但随着血液净化治疗的进步，和血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensinconvertingenzymeinhibitor，ACEI)类药物的应用，SSc患者发生肾危象的比例逐渐减少。ILD和PAH则成为SSc最常见的脏器损害。SSc-PAH因其起病隐匿，临床表现不典型，严重者可导致右心衰竭甚至死亡，成为SSc相关死亡的主要原因。据国内外文献报道，SSc患者约有7.5%~12％合并PAH，从出现症状到确诊为PAH多数超过1年，超过2/3的患者在诊断为PAH时心功能已达Ⅲ级。且SSc-PAH患者3年生存率（50%左右）仍然较差[2-4]，尤其在亚洲人群中[5]。因此，对[6]其进行早期干预及治疗，有利于提高SSc患者的生存率。本研究收集2012年10月至2016年11月在广西医科大学第一附属医院住院，诊断为SSc患者的临床资料进行回顾性分析，比较SSc-PAH和SSc-nonPAH患者临床特征、实验室检查的差别，了解SSc-PAH的治疗及转归，进一步提高临床医师对SSc-PAH的认识，及SSc患者继发PAH的相关危险因素，为SSc-PAH的早期诊断、病情评估及预后提供有价值的依据。9 2017届硕士学位论文系统性硬化症合并肺动脉高压的临床特点及治疗效果分析资料与方法1研究对象1.1临床资料本研究收集了2012年10月至2016年11月在广西医科大学第一附属医院风湿免疫科住院，确诊为SSc的患者，共103例。1.2纳入标准所有病人均符合1980年和（或）2013年美国风湿病学会(ACR)制定的SSc[7,8][9]分类（诊断）标准。PAH诊断依据欧洲心脏病学会推荐的PAH诊断指南。所有SSc患者均行经胸壁心脏彩色多普勒超声（UCG）检查，肺动脉收缩压（PASP）≥36mmHg（1mmHg=0.133kPa）为PAH，同时排除左向右分流的先天性心脏病及左心瓣膜病。ILD诊断参照2000年美国胸科协会／欧洲呼吸协会[10](ATS／ERS)提出的特发性肺间质纤维化(IPF)的诊断标准。1.3排除标准不符合上述诊断标准、临床资料不全；合并其他结缔组织病；原发各系统严重疾患的患者，包括呼吸、心血管、神经、内分泌、血液系统及肝脏、肾脏疾患和恶性肿瘤。2观察指标2.1一般情况患者的性别、年龄、病程等。2.2主要临床症状和体征皮肤肿胀变硬、关节肌肉疼痛、活动后气促、消化道症状（如吞咽困难）、雷诺现象、指/趾端溃疡等。10 2017届硕士学位论文系统性硬化症合并肺动脉高压的临床特点及治疗效果分析局限性皮肤型SSc（limitedcutaneous，lcSSc）：皮肤增厚限于肘（膝）的远端，但可累及面部、颈部。弥漫性皮肤型SSc（diffusecutaneous，dcSSc）：除面部、肢体远端外，皮肤增厚还累及肢体近端和躯干。关节受累定义为：关节挛缩或滑膜炎。肌肉受累定义为：肌酶升高或近端肌无力。消化道受累定义为：胃食管反流、吞咽困难、胃肠动力紊乱、假性肠梗阻等，由消化道造影、胃肠镜确诊。2.3相关的实验室检查外周血白细胞、血红蛋白、血小板、尿常规、肾功能、心肌酶谱、血沉、CRP,均在广西医科大学第一附属医院检验科检验。（正常参考值见附录3）2.4免疫学指标ANA、抗双链DNA抗体、抗ENA抗体谱（抗nRNP/Sm抗体、抗Scl-70抗体、抗SSA抗体、抗SSB抗体等）、免疫球蛋白G（ImmunoglobulinG，IgG）、免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白M（IgM）、补体C3（Complement3，C3）、补体C4（Complement4，C4）2.5其他辅助检查2.5.1采用高分辨CT（HRCT）评估肺部病变[11]，由2位放射科医师独立进行阅片，并进行ILD评分。将每个肺分为3个区，上肺区为肺尖至主动脉弓，中肺区为主动脉弓至下肺静脉，下肺区为下肺静脉至肺底。按病变占每个肺区的百分比进行评分，0=无,1=1–25%,2=26–50%,3=51–75%,4=76–100%。按肺纤维化的程度分为3级，1级为单纯的磨玻璃影，2期为网格样改变、牵拉支气管扩张、结节条索影、胸膜肥厚及胸腔积液等，3级为蜂窝状改变、局限型肺气肿及肺大疱等。纤维化程度得分与纤维化范围得分的乘积即为每个肺区的得分。将所有六个区的得分相加即为11 2017届硕士学位论文系统性硬化症合并肺动脉高压的临床特点及治疗效果分析肺HRCT的评分。2.5.2采用超声心动图去评估心脏传导功能、舒张功能、射血分数、主肺动脉内径及PAP。根据心脏多普勒超声检查（根据三尖瓣反流压差计算）静息时PASP≥36mmHg时，诊断其是否合并PAH。3分组按患者是否合并PAH分为SSc-PAH和SSc-nonPAH；再根据PASP严重度分级：PASP36~50mmHg为轻度组，PASP51~70mmHg为中度组，PASP>70mmHg为重度组[9]。4统计学分析采用SPSS19.0软件进行数据处理，计数资料用构成比或率描述，差异性比较采用卡方检验；计量资料，若正态分布用“均数士标准差(即X±SD)”描述，差异性比较采用T检验；非正态分布或方差不齐的数据，则采用“中位数士四分位数间距（即M±Q）”描述，Mann-WhitneyU检验进行分析。对于单因素分析中，发现统计学差异的的变量，进行多变量logistic回归分析。所有结果均以P＜0.05为差异具有统计学意义。12 2017届硕士学位论文系统性硬化症合并肺动脉高压的临床特点及治疗效果分析结果1研究资料的一般情况本研究入组SSc病例共103例，男性42例，女性61例；患者年龄为15~81岁，平均发病年龄为52.59±12.55岁；病程为1个月~32.75年，平均病程为5.05±5.64年。103例患者的人口学资料、病程、临床分型、临床特点等见表1。表1SSc患者的一般情况临床特点年龄（岁）52.59±12.55性别（男/女）42/61病程（年）5.05±5.64临床亚型（dcSSc/lcSSc，例数）86/17肢端皮肤硬化（例数，%）103（100）雷诺现象（例数，%）93（90.3）ILD（例数，%）83（80.6）关节受累（例数，%）57（55.3）活动后气促（例数，%）56（54.4）肌肉受累（例数，%）36（35.0）肢端溃疡（例数，%）34（33.0）心包积液（例数，%）29（28.2）消化道受累（例数，%）17（16.5）13 2017届硕士学位论文系统性硬化症合并肺动脉高压的临床特点及治疗效果分析2SSc-PAH组与SSc-nonPAH组的比较2.1两组间的基本资料SSc-PAH组患者有53例（轻度17例，中度28例，重度8例），女性35例，男性18例，年龄17岁~81岁，平均（53.77±11.81）岁。病程6个月~22.75年。SSc-nonPAH组患者有50例，女性26例，男性24例，年龄15岁~79岁，平均（51.34±13.30）岁。病程1个月~32.75年。两组患者在性别、年龄、分型之间比较无统计学差异，但SSc-PAH组的病程较SSc-nonPAH组延长，且高血压的发生率在SSc-PAH组患者中更高。（详见表2-1）表2-1SSc-PAH组和SSc-nonPAH组一般资料的比较2SSc-PAH组SSc-nonPAH组t/x/Z值P值（n=53）（n=50）病程（M±Q，月）52±6136±56-2.3200.020性别组成男性（例数，%）18（33.96）24（48）2.0990.147女性（例数，%）35（66.04）26（52）年龄（X±SD，岁）53.77±11.8151.34±13.300.9830.328分型dcSSc（例数，%）46（86.79）40（80）0.8610.353lcSSc（例数，%）7（13.21）10（20）高血压（例数，%）12（22.64）5（10）2.9840.084肾功能不全（例数，%）4（7.55）7（14）1.1230.2892.2两组间的临床特征同时将患者病程中出现的系统受累分为雷诺现象、指（趾）端凹陷/溃疡、关节受累、肌肉受累、消化道受累、劳力后气促、心包积液，将所有患者分为SSc-PAH组与SSc-nonPAH组分别进行比较。结果发现，SSc可累及全身各个系统，临床最常见的首发症状为雷诺现象和指端皮肤变硬，发生率分别可高达90.3％和100％。其中SSc-PAH组患者的消化道受累、活动后气促、心包积液发生率显著高于SSc-nonPAH组；以上差异有统计学意义（P＜0.05）。（详见表2-2）14 2017届硕士学位论文系统性硬化症合并肺动脉高压的临床特点及治疗效果分析表2-2SSc-PAH组和SSc-nonPAH组临床表现的比较2临床表现SSc-PAH组SSc-nonPAH组x值P值（n=53）（n=50）雷诺现象（例数，%）48（90.57）45（90）0.0001.000指端溃疡（例数，%）14(26.42)20(40)2.1470.143关节受累（例数，%）32(60.38)25(50)1.1210.290肌肉受累（例数，%）21(39.62)15(30)1.0480.306消化道受累（例数，%）13(24.53)4(8)5.1000.024活动后气促（例数，%）34(64.15)22(44)4.2110.040心包积液（例数，%）22(41.51)7(14)9.6250.0022.3两组间的实验室指标实验室检查中，两组在血常规、血沉、CRP、肾功能、心肌酶学、C3、C4水平及IgA、IgM浓度之间差异无统计学意义。SSc-PAH组和SSc-nonPAH组分别有19例（35.85%）和22例（44%）患者病史中提供完整血气分析检查，两组在二氧化碳分压、氧分压及血氧饱和度之间的比较无统计学差异（P＞0.05）。（详见表2-3）表2-3SSc-PAH组和SSc-nonPAH组实验室指标的比较一般实验室检查SSc-PAH组SSc-nonPAH组t/Z值P值（n=53）（n=50）9白细胞（M±Q，X10/L）7.62±4.848.18±3.35-0.0130.989血红蛋白（X±SD，g/L）110.30±20.89113.49±20.06-0.7890.4329血小板（M±Q，X10/L）258.50±169.95258.65±119.33-0.5770.564血沉（M±Q，mm/h）33±32.5034±41-0.2740.784CRP（M±Q，mg/L）12±27.7612.70±26.280.3600.719尿酸（M±Q，umol/L）290±173310.5±930.9700.332肌酐（M±Q，umol/L）66±2965.5±25.750.6340.526CK（M±Q，U/L）101±26195.5±112.25-0.8610.389CK-MB（M±Q，U/L）20±15.515±17.5-1.7400.082IgM（M±Q，g/L）1.09±0.821.07±0.840.0330.972IgA（M±Q，g/L）2.57±1.542.43±1.43-0.0990.921IgG（M±Q，g/L）14.86±9.3213.66±6.73-1.0620.288C3（M±Q，g/L）0.88±0.330.91±0.28-0.2840.7779C4（M±Q，g/L）0.24±0.160.24±0.14-0.0030.997PCO2（X±SD，%）38.71±4.3541.09±5.17-1.5940.11915 2017届硕士学位论文系统性硬化症合并肺动脉高压的临床特点及治疗效果分析PO2（M±Q，%）79±2380±180.3920.695StO2（M±Q，%）96±496±20.1030.918注：CK-MB，肌酸激酶同工酶MB；PCO2，二氧化碳分压；PO2，氧分压；StO2，血氧饱和度2.4两组自身抗体谱的情况排除部分患者由其他科室转至风湿免疫科或反复住院而未能完善相关抗体检测，并且既往相关病史也未提供检测结果外，所有103例SSc患者均完善ANA检查，其中49例SSc-PAH患者ANA阳性，占92.45%；48例SSc-nonPAH患者ANA阳性，占96%。另外有53例SSc-PAH患者及49例SSc-nonPAH患者行抗可被盐水提取的可溶性抗原（extractablenuclearantigens，ENA）抗体检查。ANA核型主要表现为：颗粒型、核仁型、均质型、着丝点型及胞浆型，核仁型在SSc-nonPAH组中所占比例较SSc-PAH组更高，其差异具有统计学意义（P＜0.05）。其余核型构成比比较均无统计学差异（P＞0.05）。在抗ENA抗体谱检测中，抗Scl-70抗体阳性率最高，占79.41%；其中SSc-nonPAH组患者抗Scl-70抗体阳性率较SSc-PAH组高，差异具有统计学意义（P＜0.05）。两组患者在抗SSA抗体、抗SSB抗体、抗Ro-52抗体、抗nRNP/Sm抗体、抗着丝点抗体、抗心磷脂抗体及抗β2糖蛋白1抗体检测中，阳性率相比差异均无统计学意义（P＞0.05）（详见表2-4）表2-4SSc-PAH组和SSc-nonPAH组自身抗体谱比较2自身抗体谱SSc-PAH组SSc-nonPAH组x值P值（n=53）（n=50）抗核抗体阳性（例数，%）49（92.45）48（96）0.1210.718颗粒型（例数，%）24（45.28）14（28）0.6760.782核仁型（例数，%）28（52.83）38（76）6.0000.014均质型（例数，%）15（28.30）15（30）0.0360.850着丝点型（例数，%）3（5.66）1（2）0.2030.652胞浆型（例数，%）5（9.43）0（0）3.1250.077抗ENA抗体谱（例数）5349-抗Scl-70抗体（例数，%）37（69.81）44（89.8）6.2200.013抗SSA抗体（例数，%）11（20.75）9（18.37）0.0920.76216 2017届硕士学位论文系统性硬化症合并肺动脉高压的临床特点及治疗效果分析抗SSB抗体（例数，%）1（1.87）2（4.08）0.0050.945抗Ro-52抗体（例数，%）6（11.32）5（10.2）0.0330.856抗nRNP/Sm抗体（例数，%）3（5.66）1（2.04）0.1850.667抗着丝点抗体（例数，%）3（5.66）4（8.16）0.0120.914抗心磷脂抗体（例数，%）3（5.66）2（4.08）0.0001.000抗β2糖蛋白1抗体（例数，%）0（0）3（6.12）1.5420.2142.5两组间超声心动图结果本研究所有SSc患者入院后完善经胸壁心脏多普勒超声检查，其中53例合并有肺动脉高压。SSc-PAH组心包积液、右心房室增大、主肺动脉内径增宽发生率显著高于SSc-nonPAH组（P＜0.05），SSc-nonPAH组左心室舒张功能及左心室射血分数高于SSc-PAH组，但两组间无统计学差异（P＞0.05）。（详见表2-5）表2-5SSc-PAH组和SSc-nonPAH组超声心动图比较2心脏彩超SSc-PAH组SSc-nonPAH组x/Z值P值（n=53）（n=50）左室射血分数（M±Q，%）70±11.869.8±9.930.1910.848左室舒张功能下降(例数，%)32（60.38）19（38）5.1540.023心包积液(例数，%)22（41.51）7（14）9.6250.002右心房室增大(例数，%)10（18.87）1（2）7.6740.006主肺动脉内径增宽(例数，%)16（30.19）3（6）10.0060.0022.6两组间ILD情况除去患者入院前在外院已行胸部CT，入院后未再行相关检查，且能搜集到其影像学资料的两组患者中共有93例。其中SSc-PAH有49例，SSc-nonPAH组有44例。两组肺部间质性病变在高分辨率CT评分中，差异有统计学意义（P＜0.05）；但合并ILD患者在上、中肺中差异无统计学意义（P＞0.05）。（详见表2-6）17 2017届硕士学位论文系统性硬化症合并肺动脉高压的临床特点及治疗效果分析表2-6SSc-PAH组和SSc-nonPAH组肺间质病变的情况2SSc-PAH组SSc-nonPAH组x/Z值P值（n=53）（n=50）胸部HRCT检查（例数）4944-肺间质病变（例数，%）46（93.88）39（88.64）0.2810.596上肺（M±Q，分值）2±42±3-1.7140.087中肺（M±Q，分值）4±52±4-1.6560.098下肺（M±Q，分值）6±125±6-2.1370.033两肺（M±Q，分值）12±209±12-2.0860.0372.7治疗53例合并PAH患者，均用泼尼松（5-40mg/d）和免疫抑制剂（环磷酰胺（42例），硫唑嘌呤（4例），环孢素（3例），甲氨蝶呤（15例），来氟米特（3例），沙利度胺（6例）等药物）治疗；降PAP治疗用贝前列素钠，中至重度患者加用西地那非/他达拉非的12例，加用波生坦6例。治疗6月后，所有完善心脏彩超随访的患者23例，其中PASP无明显变化的5例，好转的9例，加重的9例。SSc-PAH患者中有11例加用西地那非/他达拉非和波生坦降PAP药物治疗，7例PASP下降，4例PASP无下降或加重；12例未使用降PAP药物治疗的患者，2例PASP下降，10例PASP无下降或加重（P<0.05）。（详见表2-6）表2-7两组治疗方法疗效的比较2病情好转病情无改善x值P值（n=9）（n=14）A组（例数，%）2（22.2）10（71.4）5.3160.021B组（例数，%）7（77.8）4（28.6）注：A组：激素+免疫抑制剂治疗组；B组：激素+免疫抑制剂，同时加用降PAP靶向药物治疗组。3多因素logistic回归分析将差异具有统计学意义的患者基本资料、临床表现和实验室检查指标纳入多因素logistic回归分析，结果显示ANA核仁型是SSc-PAH的保护因18 2017届硕士学位论文系统性硬化症合并肺动脉高压的临床特点及治疗效果分析素，心包积液是其独立危险因素。表3SSc-PAH的多因素logistic回归分析BS.E.WaldOR值95%CIP值病程0.0000.0040.0001.0000.992,1.0080.986消化道受累-1.0770.7921.8500.3410.072,1.6080.174活动后气促-0.8960.5372.7840.4080.142,1.1690.095核仁型1.1330.5783.8483.1051.001,9.6340.050抗SCL-70抗体0.4520.7030.4141.5720.396,6.2370.520左室舒张功能下降-0.6780.5571.4820.5070.170,1.5120.223心包积液-1.2200.6123.9700.2950.089,0.9800.046右心房室增大-0.5391.3490.1600.5830.041,8.2040.689主肺动脉内径增宽-1.2260.9141.7980.2940.049,1.7610.180肺间质性病变0.0200.0210.9161.0200.979,1.0630.3384SSc-PAH组分为轻、中、重度三个亚组间比较4.1三组间的基本资料本研究中，SSc-PAH患者共53例，分别为轻度17例，中度28例，重度8例；重度SSc-PAH组患者在病程上较其他两组明显延长（P<0.05）。三组在性别、年龄及分型比较上差异无统计学意义（P＞0.05）。（详见表4-1）表4-1三组SSc-PAH患者的一般资料比较2轻度中组重度x/Z值P值（n=17）（n=28）（n=8）年龄（M±Q，岁）51±1158.5±1248±123.9740.137性别组成男性（例，%）5（29.41）11（39.29）2（25）0.7970.671女性（例，%）12（70.59）17（60.71）6（75）＊病程（M±Q，月）52±6334.5±5194±686.8290.029分型dcSSc（例，%）15（88.24）25（89.29）5（62.5）3.7000.157lcSSc（例，%）2（11.76）3（10.71）3（37.5）注：与中度组比较，＊P＜0.0119 2017届硕士学位论文系统性硬化症合并肺动脉高压的临床特点及治疗效果分析4.2三组间的临床特征统计SSc-PAH轻度组、中度组及重度组之间临床表现的情况，发现中度组肌肉受累发生率高于轻、重度两组（P<0.05）。（详见表4-2）表4-2三组SSc-PAH组患者临床表现的比较2临床表现轻度中组重度x值P值（n=17）（n=28）（n=8）雷诺现象（例数，%）14（82.35）26（92.86）8（100）1.7950.425指端溃疡（例数，%）6（35.29）5（17.86）3（37.5）2.4530.353关节受累（例数，%）12（70.59）17（60.71）3（37.5）2.4200.321＊＊肌肉受累（例数，%）4（23.53）17（60.71）0（0）12.3820.002消化道受累（例数，%）3（17.65）6（21.43）4（50）3.1200.253活动后气促（例数，%）11（64.71）17（60.71）6（75）0.5340.860注：与中度组比较，＊P＜0.054.3三组间实验室检查的比较分析比较三组间患者的实验室检查结果显示：三组患者的血沉平均水平均高于正常水平，但组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。CRP水平在中度PAH患者组较其他两组升高，其差异有统计学意义（P＜0.05）。三组患者血清CK水平均高于正常值参考上限，其中中度PAH组患者血清CK升高水平及所占比例最高，三组间差异具有统计学意义（P＜0.05）。补体C3的平均水平在正常值参考范围内，且三组间血清补体C3水平的差异具有统计学意义（P＜0.05），重度PAH患者补体C3水平较轻、中度PAH患者高。其余白细胞、血小板、尿酸、肌酐、CK-MB、Ig、补体C4水平等在三组间差异均无统计学意义（P＞0.05）。（详见表4-3）表4-3三组SSc-PAH组患者实验室检查结果比较一般实验室检查轻度中组重度P值（n=17）（n=28）（n=8）9白细胞（M±Q，X10/L）7.91±5.937.27±5.348.73±2.850.570白细胞↑（例数，%）6（35.29）9（32.14）3（37.5）1.000＊＊血红蛋白（X±SD，g/L）114.94±22.67103.65±14.61123.71±28.470.029血红蛋白↓（例数，%）8（47.05）21（75）3（37.5）0.0669血小板（M±Q，X10/L）283.3±159256.35±202.85266.8±139.10.96220 2017届硕士学位论文系统性硬化症合并肺动脉高压的临床特点及治疗效果分析血小板↑（例数，%）4（23.52）9（32.14）1（12.5）0.699血沉（M±Q，mm/h）29±2841±33.522±65.250.160＊血沉↑（例数，%）12（70.59）25（89.29）4（50）0.036＊CRP（M±Q，mg/L）11.6±13.217.15±28.405.26±8.110.028CRP↑（例数，%）13（76.47）21（75）3（37.5）0.136尿酸（M±Q，umol/L）245±128291±194.25323.5±145.750.738尿酸↑（例数，%）3（17.65）9（32.14）2（25）0699肌酐（M±Q，umol/L）58±20.568.5±42.7568.5±23.250.293肌酐↑（例数，%）2（11.76）9（32.14）0（0）0.090＊＊CK（M±Q，U/L）95±127185±344.562±25.250.006＊＊CK↑（例数，%）4（23.52）17（60.71）0（0）0.002CK-MB（M±Q，U/L）18±12.522.5±23.7512.5±12.750.080CK-MB↑（例数，%）4（23.52）12（42.86）1（12.5）0.320IgM（M±Q，g/L）1.09±0.870.94±0.671.20±1.150.416IgM↑（例数，%）5（29.41）7（25）3（37.5）0.774IgA（M±Q，g/L）2.19±1.342.65±1.502.61±2.480.871IgG（M±Q，g/L）14.47±5.8915.46±9.5414.55±22.560.405IgG↑（例数，%）10（58.82）19（67.86）4（50）0.638＊C3（M±Q，g/L）0.88±0.220.76±0.371.07±0.250.012C4（M±Q，g/L）0.25±0.190.24±0.140.20±0.240.547C4↑（例数，%）4（23.52）6（21.43）2（25）1.000注：与中度组比较，＊P＜0.05；表4-3中，↑表示大于正常参考值上限，↓小于正常参考值下限。4.4三组自身抗体谱间的比较将SSc-PAH组患者分为轻、中、重度，分别比较其抗体之间的差异，可得出以下结果：轻度PAH组患者与其他两组相比，更容易出现ANA核仁型及抗Scl-70抗体阳性，但核仁型在三组间的差异没有统计学意义（P＞0.05）。（详见表4-4）表4-4三组SSc-PAH组患者自身抗体谱比较自身抗体谱轻度中组重度P值（n=17）（n=28）（n=8）抗核抗体阳性（例数，%）16（94.12）26（92.86）7（97.5）0.810颗粒型（例数，%）6（35.29）14（50）4（50）0.509核仁型（例数，%）11（64.71）15（53.57）2（25）0.178均质型（例数，%）3（17.65）11（39.29）1（12.5）0.23121 2017届硕士学位论文系统性硬化症合并肺动脉高压的临床特点及治疗效果分析着丝点型（例数，%）0（0）2（7.14）1（12.5）0.261胞浆型（例数，%）1（5.88）3（10.71）1（12.5）1.000抗ENA抗体谱（例数）17288-＊＊抗Scl-70抗体（例数，%）14（82.35）22（78.57）1（12.5）0.000抗SSA抗体（例数，%）6（35.29）3（10.71）2（25）0.148注：与重度组比较，＊P＜0.01。4.5三组间心脏超声心动图结果比较在53例患者中，PAH程度越重，左室射血分数越低，心包积液发生率越高，但三组间无统计学差异（P＞0.05）。重度PAH组左室舒张功能下降、右心房室增大、主肺动脉内径增宽发生率显著高于其他两组（P＜0.05）。（详见表4-5）表4-5三组间心脏彩超结果比较心脏彩超轻度中组重度P值（n=17）（n=28）（n=8）左室射血分数（M±Q，%）74±13.4569.35±10.1569.5±6.50.622＊＊左室舒张功能下降(例数，%)5（29.41）20（71.43）7（97.5）0.005心包积液(例数，%)5（29.41）12（42.86）5（62.5）0.298右心房室增大(例数，%)1（5.88）☆☆4（14.29）5（62.5）0.002主肺动脉内径增宽(例数，%)0（0）☆◇＊☆＊◇8（25.57）8（100）0.000注：与轻度组比较，＊P＜0.01；与中度组比较，◇P＜0.01；与重度组比较，☆P＜0.01。4.5三组间ILD结果比较在已完善肺部HRCT检查的患者中，三组间在肺部HRCT评分中差异无统计学意义。（P＞0.05）。（详见表5-5）表5-5三组间肺间质病变的情况轻度中组重度P值（n=17）（n=28）（n=8）胸部HRCT检查（例数）16267-肺间质病变（例数，%）16（100）24（92.31）6（85.71）0.395上肺（M±Q，分值）1.5±22.5±61±80.172中肺（M±Q，分值）3.5±24±74±60.721下肺（M±Q，分值）6.5±75.5±134±120.657两肺（M±Q，分值）11.5±812±2611±260.80222 2017届硕士学位论文系统性硬化症合并肺动脉高压的临床特点及治疗效果分析讨论SSc的特征在于皮肤和各种内脏器官的进行性纤维化、血管病变和免疫学异常。SSc患者出现ILD、PAH和硬皮病肾脏危象时，死亡率明显增加。随着ACEI类药物的使用、血液净化治疗的进步及种族间的差异，硬皮病肾[12]危象在中国人中明显减少。SSc继发心肺受累近年来逐渐引起关注，尤其是SSc合并PAH；轻度PAH易被忽视，而中、重度PAH是SSc不良预后及死[13]亡的重要原因，故PAH的早期诊断是取得良好预后的前提。本研究收集近4年来在我院住院的SSc患者103例，以中年女性多见，[14,15]这与国内外抗风湿病联盟硬皮病试验研究组数据库资料相符，其中SSc-PAH53例，多见于病程长患者，dcSSc患者明显多于lcSSc的患者，以轻中度增高为主，重度增高相对少见。国外几项荟萃研究分析显示，[16,17]SSc-PAH患者多见高龄、长病程、lcSSc及呼吸困难等，与我们大部分[15,18]研究结果相符。与国外资料显示SSc-PAH以lcSSc多见有所不同，考虑我们的患者继发PAH病例相对较多，而dcSSc较lcSSc患者更易引起心肺脏器受累。我们研究发现SSc-PAH患者的消化道受累发生率显著高于SSc-nonPAH组，提示SSc有消化道受累与PAH的发生密切相关。有报道SSc伴有消化[19,20]道症状者可达70%-98%，其中胃食管反流病(gastroesophagealreflux[21]disease，GERD)是最常见的疾病之一。目前普遍认为免疫机制异常所致的胶原沉积和微血管损伤在消化道受累的发生、发展中起到重要作用。一[21]项前瞻性的横断面研究发现SSc伴食管受累者的PAH患病率较无食管受累者显著升高(18.89%vs6.96%，P=0.009)，同时GERD是SSc患者PAH的独立危险因素（p=0.030，OR=7.532）。因此，我们认为SSc患者如果有消化道受累表现，要常规筛查有无PAH，有PAH患者也需做消化道钡餐，明确是否有消化道病变。23 2017届硕士学位论文系统性硬化症合并肺动脉高压的临床特点及治疗效果分析目前越来越多的文献报道多谱勒超声心动图法可以根据三尖瓣的返流[22,23]压差做出PAP的半定量诊断，具有经济、无创、可反复观察等优点，[24,25]超声心动图测量PAP与右心导管测值有良好相关性。本研究采用心脏彩色超声作为PAH的诊断标准，结果提示SSc-PAH组左心室舒张功能、心包积液、右心房室增大及主肺动脉内径增宽发生率显著高于SSc-nonPAH组。[26]与李媛等人的临床研究结果是相符。SSc-PAH患者易出现右心功能不全，故活动后气促的临床表现较SSc-nonPAH患者明显增多。此外，我们进一步研究发现心包积液是SSc-PAH独立的危险因素。少量心包积液在SSc中并[27]不罕见，但少有关于心包积液与PAH的相关报道。国外一项荟萃分析发现，心包积液与SSc-PAH的严重程度相关，甚至是ILD相关PAH患者的唯[28]一预后因素，支持我们的发现。[29,30]国内外有文献报道认为，合并有肺纤维化的SSc患者容易合并PAH,[31]原因在于严重的肺间质纤维化,导致肺血床储备减少,从而引起PAH。我们研究亦发现SSc-PAH患者肺HRCT评分较SSc-nonPAH患者明显增高，提示纤维化病变增加，且主要以双下肺病变为主，说明SSc-PAH与SSc-ILD发病密切相关。这与Wangkaew等人的研究结果相似，均提示合并有PAH的[32]SSc-ILD的患者，HRCT表现出肺纤维化的程度更重，HRCT评分总分更高。SSc可累及全身各个系统，临床最常见的表现为雷诺现象和肢端皮肤变硬，我们研究发现它们的发生率分别可高达90.3％和100％，与Jiuliang[33]Zhao等人的研究相符。国内外研究也均有报道认为肢端溃疡和雷诺现象[34-36]在SSc-PAH组显著高于SSc-nonPAH组，且是PAH发生的危险因素。然而在本研究的SSc患者中，肢端溃疡及雷诺现象在PAH组及nonPAH组间并无明显统计学差异。这可与本研究中SSc患者雷诺现象发病率高，肢端溃疡发生率过低有关。24 2017届硕士学位论文系统性硬化症合并肺动脉高压的临床特点及治疗效果分析实验室检查方面，我们的结果显示SSc患者ANA的阳性率高达94.2%，[37]抗Scl-70抗体阳性率78.64%，与国内报道相符，国内外均有文献报道认[37-39]为SSc最常见的ANA核型为均质、核仁型，与本研究结果基本一致。我们研究亦发现SSc-PAH患者ANA核仁型发生率和抗Scl-70抗体阳性率低于SSc-nonPAH组，且在多因素logistic分析中发现ANA核仁型是SSc-PAH发生的保护因素。目前自身抗体的阳性率在SSc-PAH中的预测价值仍存在争[40]议，抗Scl-70抗体是SSc的标记性抗体，我们资料显示抗Scl-70抗体与SSc-PAH的发生有一定关系，且抗Scl-70抗体阳性可能会使PAH发生率[35]下降，这与HuangJ等人对EUSTAR数据库进行分析得出的SSc-PAH组患者抗Scl-70抗体阴性率更高结果一致。我们把SSc-PAH分为轻、中、重三组的研究也证实，轻度SSc-PAH患者ANA核仁型及抗Scl-70抗体阳性的发生率较中、重度高。因此我们认为ANA核仁型和抗Scl-70抗体阳性的SSc患者继发PAH比率减低，程度轻。本研究把SSc-PAH患者分为轻、中、重度进一步分析，发现在中度SSc-PAH患者肌肉受累的发生率和CK水平较其他两组高，目前未找到相关研究表明中度PAH患者易出现肌肉受累的相关报道，考虑CK主要存在骨骼肌、脑及心肌中，合并有PAH患者易出现心包积液、右心衰竭及心脏雷诺现象等均可导致心肌损害，从而CK升高。我们还发现中度SSc-PAH患者CRP水平较轻、重度者升高，HGB较轻、重度者下降，提示中度SSc-PAH患者体内可能炎症更强，具体机制有待进一步研究。本研究中血清补体C3水平在[41]重度SSc-PAH患者中较其他两组明显升高。向阳、加藤智启的研究得出，补体C3水解片段C3f和DRC3f提高皮肤成纤维细胞TGF-β1生成量的作用,可能对皮肤胶原纤维过度沉积起着促进作用。这也可以说明重度SSc-PAH[42]患者的纤维化程度较重。三组间心脏彩超的比较与吴积新回顾性分析257例PAH患者得出的结果一致，重度SSc-PAH患者左室舒张功能下降、右心房室增大及主肺动脉内径增宽发生率显著高于轻、中度SSc-PAH组，而肺25 2017届硕士学位论文系统性硬化症合并肺动脉高压的临床特点及治疗效果分析HRCT评分在三组间无统计学差异，可能PAH的程度与ILD程度不一定相关。目前有关CTD-PAH的整体治疗的研究较多，SSc-PAH治疗研究相对较少。[43]炎症因素是SSc相关PAH的发生的机制之一，糖皮质激素以及免疫抑制剂是SSc的基础治疗，具有较好的抗炎作用；但是，这些药物对于SSc-PAH[44]的作用似乎有限。而降低PAP靶向治疗药，如前列环素类、西地那非、[9]他达拉非、波生坦等，在最新的指南中有较高的推荐等级和证据级别。本研究发现单纯用激素和免疫抑制剂治疗，只有小部分患者PAH好转，而加用降PAH的靶向治疗药后，大部分患者PAH可以得到控制，提示加用降PAH靶向治疗药物较单纯用激素和免疫抑制剂治疗SSc-PAH效果好。国外多项[45-47]研究，均已证实降PAH靶向治疗药物可以抑制肺血管收缩作用，从而改善SSc-PAH呼吸困难症状、6分钟步行试验、血流动力学参数及存活率。综上，我们发现SSc-PAH在SSc中发生率高，以轻、中度增高为主，且容易发生在病程长的患者，易合并有消化道、ILD病变，心包积液是SSc-PAH发生的危险因素，抗Scl-70抗体阳性和ANA核仁型可能提示PAH的发生率下降，中度SSc-PAH患者体内炎症较强。SSc患者应早期进行PAH[48,49]的筛查，如合并有PAH，在激素联合免疫抑制剂治疗同时，再加用降PAP靶向药物治疗，大部分患者PAH可控制好转。26 2017届硕士学位论文系统性硬化症合并肺动脉高压的临床特点及治疗效果分析结论1、SSc-PAH以轻、中度PASP患者多见；且病程较SSc-nonPAH患者长。2、PAH为SSc常见的并发症，与SSc-nonPAH患者比较，SSc-PAH患者肺间质病变（ILD）较重，且消化道受累、活动后气促，心包积液的发生率更多见；而ANA核仁型、抗Scl-70抗体阳性率显著降低。3、与重度SSc-PAH患者比较，轻、中度两组患者的病程较短，抗Scl-70抗体阳性率较低，但C3水平升高。中度SSc-PAH患者更容易出现肌肉受累、CRP及CK水平升高，而HGB水平下降。4、SSc-PAH的危险因素是心包积液，而ANA核仁型是其保护因素。5、SSc-PAH患者除用激素和免疫抑制剂治疗外，加用降PAP靶向药物治疗有更好的疗效。27 2017届硕士学位论文系统性硬化症合并肺动脉高压的临床特点及治疗效果分析参考文献[1]ChifflotH,FautrelB,SordetC,etal.Incidenceandprevalenceofsystemicsclerosis:asystematicliteraturereview[J].SeminArthritisRheum,2008,37(4):223-235.[2]董佳慧,孙耕耘.结缔组织病相关肺动脉高压的研究进展[J].中华肺部疾病杂志(电子版),2014(01):104-107.[3]TakatsukiS,SoepJB,CalderbankM,etal.Connectivetissuediseasepresentingwithsignsandsymptomsofpulmonaryhypertensioninchildren[J].PediatrCardiol,2011,32(6):828-833.[4]LaunayD,SitbonO,HachullaE,etal.Survivalinsystemicsclerosis-associatedpulmonaryarterialhypertensioninthemodernmanagementera[J].AnnRheumDis,2013,72(12):1940-1946.[5]SantosaA,TanCS,TengGG,etal.LungandgastrointestinalcomplicationsareleadingcausesofdeathinSCORE,amulti-ethnicSingaporesystemicsclerosiscohort[J].ScandJRheumatol,2016,45(6):499-506.[6]DentonCP,HachullaE.Riskfactorsassociatedwithpulmonaryarterialhypertensioninpatientswithsystemicsclerosisandimplicationsforscreening[J].EurRespirRev,2011,20(122):270-276.[7]vandenHoogenF,KhannaD,FransenJ,etal.2013classificationcriteriaforsystemicsclerosis:anAmericanCollegeofRheumatology/EuropeanLeagueagainstRheumatismcollaborativeinitiative[J].ArthritisRheum,2013,65(11):2737-2747.[8]Preliminarycriteriafortheclassificationofsystemicsclerosis(scleroderma).SubcommitteeforsclerodermacriteriaoftheAmerican28 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2017届硕士学位论文系统性硬化症合并肺动脉高压的临床特点及治疗效果分析附录1美国风湿病学会（ACR）1980年推荐的SSc分类标准定义主要条件肢端硬化：从指端到掌指关节或趾端到跖趾关节的皮肤呈对称性增厚、绷紧，此变化也可累及整个肢体、面部、颈部及躯干（胸部和腹部）。次要条件①指端硬化：以上皮肤改变仅出现在手指末端；②指端凹陷性疤痕或指垫（指腹）组织消失：这种改变是由于缺血引起的；③两侧肺基底纤维化：标准的胸X片提示双肺底网格的纹理或结节状密度增高影，可以是弥散性斑点或“蜂窝肺”的外观，这些改变非原发性肺部病变而致；当患者具有以上主要条件或至少两项次要条件时，可以诊断为系统性硬化病。但对于早期患者，症状表现不典型时，临床医师的经验、判断及密切随访十分重要。34 2017届硕士学位论文系统性硬化症合并肺动脉高压的临床特点及治疗效果分析附录22013年ACR/EULAR关于SSc的分类标准评分项目子项目权重/分值双手掌指关节近端的皮肤9硬化（仅此1条即可诊断）手指皮肤硬化（按高分值的手指肿胀2项目计算）手指远端硬化（近端指间和掌指4关节之间的部分）指尖病变（按高分值的项目指尖溃疡2计算）指尖凹陷性疤痕3毛细血管扩张2甲周毛细血管异常2肺动脉高压和（或）肺间质肺动脉高压2病变（最高2分）肺间质病变2雷诺现象3SSc相关抗体阳性（最高3抗着丝点抗体3分）抗Scl-70抗体抗RNA多聚酶Ⅲ注：总得分为各项最高评分的总和。总得分>9分即可归类为SSc患者35 2017届硕士学位论文系统性硬化症合并肺动脉高压的临床特点及治疗效果分析附录3广西医科大学第一附属医院临床检验参考值项目参考值单位血常规9白细胞计数4.0-10.010/L血红蛋白120.0-150.0（男）g/L110.0-140.0（女）g/L9血小板100.0-300.010/L血沉0-20mm/hC反应蛋白0-5.0mg/L血尿酸155-357umol/L血肌酐44-106umol/L肌酸激酶26-140U/L肌酸激酶同工酶0-25U/L免疫球蛋白G8.0-18.0g/L免疫球蛋白M0.9-4.5g/L补体C40.160-0.380g/L36 2017届硕士学位论文系统性硬化症合并肺动脉高压的临床特点及治疗效果分析综述系统性硬化病合并病肺动脉高压的治疗进展系统性硬化病（systemicsclerosis，SSc）是一种以自身免疫、皮肤及内脏纤维化、血管病变为主要特征的结缔组织病(CTD)。临床上以皮肤增厚和内脏组织进行性纤维化为特征,常表现为雷诺现象、肺动脉高压（pulmonaryarteryhypertension，PAH）、肺组织纤维化及肾危象等。其中PAH是SSc最常见的并发症之一，已成为SSc相关死亡的主要原因，[1,2]尤其在亚洲人群中。其起病隐匿，临床表现不典型，严重者可导致右心衰竭甚至死亡。因此，对其进行早期干预及治疗，有利于提高患者的生存率。本篇综述将总结近年来国内外的研究，就SSc-PAH的治疗方法进行阐述。1.SSc-PAH发病机制的研究临床上我们将PAH定义为：静息状态下通过右心导管（RHC）测得平均肺动脉压（PAPm）≥25mmHg或经胸超声心动图测得PASP≥36mmHg。据国内外文献报道，SSc患者约7.5%~12％合并PAH，从出现症状到确诊为PAH多数超过1年，超过2/3的患者在诊断为PAH时心功能已达Ⅲ级，且3年生[3-5]存率仍然较差。目前，有关PAH的研究机制最主要的是前列环素（prostacyclin，PGI2）通路、内皮素（endothelin，ET）-1受体通路和一氧化氮（nitricoxide，NO）通路在内的三大途径，见图1。近年来，SSc-PAH治疗的研究热点主要集中在通过以上途径，研发出PAH相关靶向药物，在一定程度上改善了SSc-PAH患者的临床表现、血流动力学、生活质量、预后等。37 2017届硕士学位论文系统性硬化症合并肺动脉高压的临床特点及治疗效果分析图1.与肺动脉高压发病机制相关的三种生物通路示意图（来源：丁香园）Fig1.Schematicdiagramofthethreebiologicalpathwaysassociatedwiththepathogenesisofpulmonaryhypertension.Endothelinpathway=内皮素通路；Nitricoxidepathway=一氧化氮通路；Prostacyclinpathway=前列环素通路。2.SSc-PAH的基础治疗目前，在对PAH的管理中，临床医师存在重视靶向治疗而轻视基础治疗的倾向。实际上，不论患者是何种类型的PAH，病因治疗和基础治疗永远是第一位的。SSc-PAH患者的基础治疗主要包括氧疗、抗凝、利尿及强心等[3-5]对症支持治疗。实验研究表明，PAH患者往往存在血液高凝状态，存在肺血栓栓塞症或原位血栓形成的风险，而充分抗凝治疗能够显著提高PAH生存率。另外氧疗、强心、利尿等对症治疗则可纠正患者低氧血症、右心高负荷状态，从而有效缓解临床症状。SSc是一种复杂的多基因疾病,最近大规模的全基因组关联扫描数据[7]证明了主要组织相容性复合体与自身免疫强关联。对于早期水肿期及肌肉关节疼痛的患者，可予30-40mg/d的强的松治疗；后期为了避免SSc相关[8]肾危象，建议强的松控制在15mg/d。指南推荐甲氨蝶呤（MTX）可作为一线药物治疗弥漫性的皮肤增厚；环磷酰胺（CTX）和霉酚酸酯（MMF）均可抑制细胞免疫及体液免疫，从而减缓皮肤和肺纤维化的过程，一定程度上改善肺功能。如果患者可耐受或者其他药物无效,可以选择AZA治疗皮肤纤维化及CTX的序贯治疗。但是，这些药物对于SSc相关PAH似乎存在很38 2017届硕士学位论文系统性硬化症合并肺动脉高压的临床特点及治疗效果分析高频率的耐药性，这使得糖皮质激素以及免疫抑制剂的作用似乎并不太好[9]。3.SSc-PAH降PAH的治疗PAH的产生是因为多种缩血管、扩血管及细胞增殖因子出现异常，针对PAH的靶向药物治疗正是通过调节各因子发挥作用，目前已知有三种不同的细胞途径参与了PAH的发生。同时，这三个途径也是PAH治疗所针对的靶点：内皮素受体拮抗剂(ERA)、磷酸二酯酶一5抑制剂及前列环素及其类似物，分别针对内皮素途径、一氧化氮途径和前列环素途径。3.1钙拮抗剂钙离子通道拮抗剂（CCB）类药物通过抑制L型电压调控钙通道进而减少钙离子进入血管平滑肌细胞及心肌细胞，从而舒张外周血管及降低血压。CCB用于治疗PAH有一定的选择性，研究认为只有急性血管扩张药物试验结[10-12]果阳性的患者才能应用钙离子拮抗剂治疗。许多临床研究均证实，该类患者长期使用CCB后发现PASP及肺血管阻力（PVR）水平均有显著下降，[6]同时可以改善患者运动耐量及提高部分PAH患者生存率。最新指南推荐治疗PAH的CCB有：长效硝苯地平、地尔硫卓及氨氯地平。服用此类药物患者注意观察血压计心脏大小是否恢复正常或接近正常，以判断药物的安全性及有效性。但是由于右心导管检测PAH在许多医院不能做，或不常规应用，故CCB药物用来治疗PAH受到很大的限制。3.2针对前列环素途径的药物PGI2是血管内皮细胞膜磷脂释放的花生四烯酸的活性代谢产物，性质不稳定，半衰期极短，可特异性地结合于细胞表面前列环素受体，通过糖蛋白偶联受体激活腺苷酸环化酶，导致cAMP产生增加，从而发挥舒张血管平39 2017届硕士学位论文系统性硬化症合并肺动脉高压的临床特点及治疗效果分析滑肌、抑制增殖及抑制血小板聚集作用。依前列醇(epoprostenol)是第1个合成的PGI2类似物，为静脉制剂。Badesch等人用依前列醇治疗56例SSc-PAH患者12周后，平均肺动脉压、[50]肺血管阻力、右心房压力等指标显著改善。也曾有多项随机对照试验证实依前列醇可改善PAH及SSc-PAH患者的症状、运动耐量及血流动力学，[14-16]并可降低死亡率，因此欧美国家常规用其治疗PAH。曲前列环素（treprostinil）是依前列醇的类似物，与依前列醇相似，其也可改善PAH[17,18]患者的运动耐量、生活质量和血流动力学等。该类药物皮下、静脉、吸入、口服制剂相继被美国FDA批准应用于PAH。伊洛前列素（iloprost）化学性质相对稳定，可口服、静脉和吸入应用。研究证实，其也可改善PAH[17,18]和SSc-PAH患者症状、运动耐量及血流动力学。已被多个国家（包括中国）批准用于PAH。此外，贝前列素作为在国内使用较多的一类前列环素[20]类药物，其使用方便吸收快，还可以改善PAH患者的6min步行实验。最新的肺动脉高压指南推荐使用前列环素受体激动剂司来希帕（selexipag），[21]其可以显著降低患者PAH相关并发症或死亡率，2015年已被FDA批准用于治疗PAH。3.3针对内皮素途径的药物ET-1由血管内皮细胞生成，具有强大的促血管收缩和有丝分裂作用。ET-1作用于2个不同的受体：血管平滑肌细胞的ET受体-A（ETA）和血管平滑肌细胞与肺血管内皮细胞的ET受体-B（ETB）。ETA和ETB均可介导血管平滑肌细胞增生，ETA受体激活可介导血管收缩，ETB受体激活可引起扩血管、抗增生物质的释放，如NO、环前列腺素，来抗衡ETA的作用。尽管ETA和ETB受体活性不同，非选择性ET受体拮抗剂与选择性ET受体A拮抗剂疗效相当。这类药物通过阻断内皮素受体，抑制血管收缩、细胞增殖等病理过程，起到降低肺动脉压、抑制肺血管重塑的作用。40 2017届硕士学位论文系统性硬化症合并肺动脉高压的临床特点及治疗效果分析波生坦及马西替坦均属于非选择性ET受体拮抗剂（ERA），后者在前者的基础上进行改良，提高了治疗的有效性及安全性。多项研究均证实波生坦可以改善PAH患者的生活质量、心能分级、血流动力学和超声心动图[22-26]参数，并能延迟临床恶化时间。而马西替坦也可以提高患者运动耐量，[27]并降低临床恶化和死亡率。均被批准用于治疗PAH。西他生坦作为首个口服选择性ERA，因其出现致死性肝功能衰竭而被停止进一步临床研发。另一口服选择性ERA安立生坦，因其肝损副作用小，与其他药物如华法林等几乎无相互作用，已被批准用于世界卫生组织（WHO）功能分级为II-III级[28]的PAH患者，改善其症状、运动耐量和血流动力学，并延迟临床恶化时间。3.4针对NO-cGMP途径的药物NO由内皮细胞内精氨酸经NO合酶催化产生，通过激活细胞可溶型鸟苷酸环化酶（sGC）导致环鸟苷酸（cGMP）水平升高使血管扩张，亦可抑制白细胞黏附、血小板聚集、血栓形成与血管增殖。5-磷酸二酯酶（phosphodiesterasetype5，PDE-5）是主要分布于肺组织中，通过降解[29]cGMP阻碍NO舒张血管途径。而PDE-5抑制剂（PDE-5i）通过抑制PDE-5活性，从而提高cGMP浓度，促进NO血管舒张及抗增殖作用。西地那非作为目前较成熟的口服PDE-5i制剂，多个RCT研究证实西地[30-34]那非可改善PAH患者的运动耐量、临床症状及血流动力学参数。2005年FDA已批准其用于治疗特发性、硬皮病相关性PAH。PHIRST研究显示他达拉非(40mgqd)治疗PAH，能有效改善PAH患者生活质量，延迟临床恶化[35]时间，但心功能分级则无明显变化。在国内外已被批准用于PAH。针对此通路的新型靶向药物利奥西呱（Riociguat），2013年被FDA批准用于PAH及慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）患者。在其Ⅲ期临床试验中，CTEPH试验组比对照组6MWD增加了46米，PAH试验组则增加了36米，同时所有患者的临床症状、血流动力学指标、心功能分级均得到显著41 2017届硕士学位论文系统性硬化症合并肺动脉高压的临床特点及治疗效果分析[36]改善。3.5联合治疗目前越来越多的研究显示，联合靶向药物治疗能够通过药物间的协同作用，发挥最大疗效，同时还可减少单药使用剂量，降低药物副作用，已成为治疗PAH的一项重要措施。SimonneauG等人进行的一项双盲、安慰剂对照、平行分组研究，旨在研究长期静脉应用依前列醇的PAH患者同时加用口服西地那非的疗效及安全性。结果表明长期静脉应用依前列醇的同时加用西地那非可显著改善患者6分钟步行距离及肺血流动力学、延长临床[37]缓解期及提高生活质量。最近，PHAROS研究发现与单用磷酸二酯酶抑制剂及联用磷酸二酯酶抑制剂与内皮素受体拮抗剂相比，单用内皮素受体拮[38]抗剂的临床效果似乎更差。这提示联合治疗有一定的前景。期待今后更多的循证医学证据供临床借鉴参考。4.新的靶向药物治疗新型血管活性药物的开发为PAH患者带来了希望，如受体酪氨酸激酶（receptortyrosinekinase，RTK）：伊马替尼、尼洛替尼；Rho激酶抑制剂：Fasudil；血管活性肠肽：阿肽地尔；及5-羟色胺再摄取抑制剂。伊马替尼Ⅱ期随机、双盲、安慰剂对照的临床研究共纳入59例已接受PAH靶向药物治疗的严重PAH患者（NYHA心功能分级Ⅱ~Ⅳ级），为期24周，首[39]要观察终点为6MWD，24周后两组在首要观察重点上无明显统计学差异。8例PAH患者使用阿肽地尔后，运动耐量、呼吸困难症状和血流动力学状态得到改善。之后20例不同病因的PAH患者吸入100μg阿肽地尔，引起了[40]短暂的肺血管舒张及每搏量和混合静脉氧饱和度的增加。以上药物为PAH治疗提高新作用靶点，这些新型靶向药物的问世将为PAH患者治疗带来更多的选择，有望进一步改善患者预后。42 2017届硕士学位论文系统性硬化症合并肺动脉高压的临床特点及治疗效果分析SSc-PAH尚无标准的治疗方案，激素联合免疫抑制剂、抗凝、扩管为最基础的治疗，靶向药物（波生坦、西地那非、他达拉非、内前列素钠）为最主要治疗手段。新型靶向药物的出现，将给我们提供更多的选择，为患者制定最佳方案，争取早期缓解患者症状提高生存率。43 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