《行气化痰方治疗气郁痰阻型非糜烂性反流病的临床研究》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。
单位代码：１０３６９？学号：２０１５２０１２２９０２４２０１８届硕士研究生学位论文行气化痰方治疗气郁痰阻型非糜烂性反流病的临床研究ＣＬＩＮＩＣＡＬＳＴＵＤＹＯＮＴＲＥＡＴＭＥＮＴＯＦＱＩＤＥＰＲＥＳＳＩＯＮＡＮＤＰＨＬＥＧＭ－ＯＢＳＴＲＵＣＴＩＯＮＩＮＮＯＮＥＲＯＳＩＶＥＲＥＦＬＵＸＤＩＳＥＡＳＥＷＩＴＨＸＩＮＧＩＨＵＡＴＡＮＳＯＵＰＱ学科专业：中医内科学研究方向：中医药防治脾胃病导师：查安生教授主任医师硕士生：刘淑佩论文完成单位：安徽中医药大学？２０１８年５月合肥 密级：学号：20152012290242018届硕士研究生学位论文行气化痰方治疗气郁痰阻型非糜烂性反流病的临床研究CLINICALSTUDYONTREATMENTOFQIDEPRESSIONANDPHLEGMOBSTRUCTIONINNON-EROSIVEREFLUXDISEASEWITHXINGQIHUATANSOUP作者姓名刘淑佩申请学位级别医学硕士学位指导教师姓名查安生职称教授主任医师学科专业中医内科学研究方向中医药防治脾胃病学习时间自2015年09月起至2018年06月止论文提交日期2018年03月20日论文答辩日期2018年05月27日学位授予单位安徽中医药大学学位类型中医硕士专业学位 学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研宄工作所取得的成果。除文中己经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果》对本文的研宄做出重要贡献的个人和集体，均己在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。学位论文作者（需亲笔：丨）签名月ｗ日导师（需亲笔〉签名：年月日ｊ０学位论文版权使用授权书本人完全了解安徽中医药大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阋和借阅《本人授权安徽中医药大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索、，可以采用影印缩印或？扫描等复制手段保存和汇编本学位论文》保密□，在＿年解密后适用本授杈书《本学位论文属于不保密＾“”（请在以上方框内打Ｖ）学位论文作者（需亲笔）签名：丨月＞１日＾一＂导师（需亲笔）签名：９日 行气化痰方治疗气郁痰阻型非糜烂性反流病的临床研究行气化痰方治疗气郁痰阻型非糜烂性反流病的临床研究目录中文摘要..............................................................................................4ABSTRACT.........................................................................................6英文缩略表.........................................................................................9前言....................................................................................................10第一部分理论研究...................................................................121现代医学对非糜烂性反流病(NERD)的认识.......................121.1NERD的流行病学及危险因素分析............................121.2NERD的发病机制........................................................141.3NERD的诊断................................................................161.4NERD的西医治疗........................................................182祖国医学对非糜烂性反流病的认识....................................212.1NERD的中医病名........................................................212.2NERD的病因病机........................................................212.3NERD的中医治疗........................................................22第二部分临床研究...................................................................251病例选择.................................................................................251.1病例来源.......................................................................251.2西医诊断标准...............................................................251.3中医诊断标准...............................................................261.4纳入标准.......................................................................261 目录1.5排除标准.......................................................................261.6脱落标准.......................................................................262研究方法.................................................................................262.1病例分组.......................................................................272.2治疗方案.......................................................................272.3观察指标.......................................................................272.4临床疗效评定标准........................................................282.5不良反应.......................................................................292.6统计方法.......................................................................293研究结果.................................................................................293.1基本信息分析...............................................................303.2两组患者胃食管反流病量表积分比较.......................313.3两组患者中医证候积分比较.......................................343.4两组患者健康调查简表量表积分比较.......................373.5两组患者复发情况比较...............................................383.6两组安全性比较...........................................................39第三部分讨论.............................................................................401立题依据.................................................................................401.1气郁痰阻是NERD的发病机制之一.............................401.2行气化痰是NERD的重要治法.....................................402行气化痰方的组方分析.........................................................412.1行气化痰方的组成.......................................................412 行气化痰方治疗气郁痰阻型非糜烂性反流病的临床研究2.2行气化痰方的方药分析...............................................412.3行气化痰方中单味中药的现代药理学研究...............422.4行气化痰方治疗NERD的可能作用机制..................453行气化痰方的疗效评价分析.................................................453.1对气郁痰阻型NERD患者的临床症状影响..............463.2对NERD患者生活质量的影响..................................463.3对NERD患者的远期症状疗效的影响......................474问题与展望...........................................................................47结语....................................................................................................48参考文献...........................................................................................49综述..................................................................................................58附件....................................................................................................65个人简介...........................................................................................69致谢....................................................................................................703 中文摘要中文摘要1目的通过观察行气化痰方对非糜烂性反流病(non-erosiverefluxdisease，NERD)患者的胃食管反流病量表（Gastroesophagealrefluxdiseasequestionnaire，GerdQ）积分、中医证候积分及健康调查简表（TheMOSitemshortFormHealthSurvey，SF-36）积分治疗前及治疗后的改变，了解本方案的临床疗效及生活质量的影响。2方法选择符合研究纳入标准的NERD患者60例，随机分成治疗组及对照组，每组病例数各为30例，治疗组患者接受行气化痰方口服，对照组接受雷贝拉唑肠溶片口服，总体疗程为8周。对两组患者治疗前后GerdQ积分、中医证候积分、SF-36量表积分、安全性指标变化进行观察，并停药3月后随访，判断行气化痰方的疗效。3结果3.1GerdQ积分两组治疗结束后，GerdQ积分的总积分均较治疗前明显下降（P<0.01），治疗组临床疗效优于对照组（P<0.05），治疗组与对照组GerdQ疗效评价总有效率分为93.1%和71.4%。在单项积分方面，治疗组反流、烧心、睡眠障碍临床疗效优于对照组（P<0.05）；对于恶心症状的改善，治疗组疗效较好（P<0.05）；两组均可改善患者额外使用药物情况（P<0.05），但两组之间无差异性（P>0.05）；两组对上腹痛症状改善效果均不理想（P>0.05）。3.2中医证候积分治疗后，治疗组与对照的中医证候总有效率分别为93.1%和67.86%，治疗组明显优于对照组（P<0.05）。治疗后，治疗组各项中医证候积分，与治疗前比较有统计学差异（P＜0.01或P＜0.05）；对照组各症候低于治疗前（P＜0.01或P＜0.05）；治疗后治疗组咽喉不适积分上显著低于治疗后的对照组（P＜0.01），胸骨后不适，嗳气或反流，吞咽困难症候积分低于对照组（P<0.05)。声音嘶哑及半夜呛咳积分治疗后两组均低于治疗前，但两组之间无显著差异（P＞0.05)。3.3SF-36量表积分4 行气化痰方治疗气郁痰阻型非糜烂性反流病的临床研究治疗后，两组生理功能积分与治疗前无显著差异（P＞0.05）；两组社会功能和活力积分均高于治疗前（P＜0.01或P＜0.05），但两组间无显著差异（P＞0.05）；治疗后，两组生理职能、情感职能、精神健康、躯体疼痛、总体健康积分均高于治疗前（P＜0.01或P＜0.05），且治疗组高于对照组（P＜0.01或P＜0.05）。3.4复发情况比较患者停药3月后进行随访，治疗组及对照组的复发率分别为10.34%和32.14%，治疗组复发概率低（P＜0.05）。3.5用药安全性两组患者在治疗期间安全性指标监测未见明显异常，治疗结束后随访亦无不良反应时间发生，故本项研究期间，两组安全性均良好。4结论4.1行气化痰方可明显改善患者临床症状，GerdQ总积分改善情况优于对照组，对反流、烧心、睡眠障碍症状有确切疗效，对于恶心症状的改善优于对照组；两组均可改善患者额外使用药物情况，但两组疗效相当，两组对上腹痛症状改善效果均不理想。4.2行气化痰方可显著改善气郁痰阻型NERD的中医证候积分，可显著改善患者咽喉不适症状，对胸骨后不适，嗳气或反流，吞咽困难疗效优于对照组；两组均可缓解声音嘶哑及半夜呛咳症状，但两组之间的疗效无明显差异性。4.3治疗组和对照组均可提高NERD患者的生活质量，治疗组对改善患者生活质量方面更为可靠。4.4治疗组复发概率低。4.5行气化痰方的安全性较为可靠。关键词：非糜烂性反流病行气化痰方临床研究5 ABSTRACTABSTRACT1ObjectiveUnderstandtheclinicalefficacyandtheeffectonlifequalityoftheprogramthroughobservingtheeffectofXingQiHuaTansoupongastroesophagealrefluxdiseasequestionnaire(GerdQ)integral,TCMsyndromeintegralandtheMOSitemshortformhealthsurvey(SF-36)scaleofnon-erosiverefluxdisease(NERD)patientsbeforeandaftertreatment.2MethodSixtypatientswithNERDarerandomlydividedintotreatmentgroup(n=30)andcontrolgroup(n=30).ThepatientsintreatmentgrouparetreatedwithXingQiHuaTansoup,andthoseincontrolgrouparetreatedwithrabeprazoleenteric-coatedtablets.Thetotalcourseoftreatmentis8weeks.ThechangesofGerdQintegral,SF-36scaleandsafetyindexbeforeandaftertreatmentareobserved.Thenstopthemedicinetofollowupafter3monthstojudgethecurativeeffectoftheXingQiHuaTansoup.3Results3.1GerdQintegralAftertwogroupsoftreatment,thetotalscoreofGerdQintegralissignificantlylowerthanthatbeforethetreatment(P<0.01).Theclinicaleffectofthetreatmentgroupisbetterthanthatofthecontrolgroup(P<0.05).ThetotaleffectiverateofGerdQscoreintreatmentgroupis93.1%andthatofGerdQscoreincontrolgroupis71.4%.Intermsofsingleintegrals,theclinicalefficacyofreflux,heartburnandsleepdisorderinthetreatmentgroupisbetterthanthatinthecontrolgroup(P<0.05);theimprovementofnauseasymptomsinthetreatmentgroupisbetterthanthatinthecontrolgroup(P<0.05);bothgroupscanimprovetheuseofadditionaldrugs(P<0.05),buttherewasnodifferencebetweenthetwogroups(P>0.05);neitherofthetwogroupshasanidealeffectonimprovingsymptomsofabdominalpain(P>0.05).3.2TCMsyndromescore6 行气化痰方治疗气郁痰阻型非糜烂性反流病的临床研究Aftertreatment,thetotaleffectiverateofTCMsyndromeinthetreatmentgroupandthecontrolgroupis93.1%and67.86%respectively,andthetreatmentgroupisobviouslysuperiortothecontrolgroup(P<0.05).Aftertreatment,theTCMsyndromeofthetreatmentgrouphasastatisticdifferencecomparedwiththatbeforethetreatment(P<0.01orP<0.05);thesymptomsofthecontrolgroupislowerthanthatbeforethetreatment(P<0.01orP<0.05);aftertreatment,throatdiscomfortscoreissignificantlylowerthanthecontrolgroup(P<0.01)withchestpain,belchingorregurgitation,dysphagiasymptomscorelowerthanthecontrolgroup(P<0.05);aftertreatment,thesymptomscoresinthecontrolgrouparehigherthanthetreatmentgroup.Thhoarsenessandcoughingatmidnightofthetwogroupsarelowerthanthosebeforethetreatment,butthereisnosignificantdifferencebetweenthetwogroups(P>0.05).3.3SF-36scaleintegrationAftertreatment,physiologicalfunctionscoreofthetwogroupshasnosignificantdifferencecomparedwiththatbeforethetreatment(P>0.05);ofsocialfunctionandintegralactivityofthetwogroupsarehigherthanthosebeforethetreatment(P<0.01orP<0.05),butthereisnosignificantdifferencebetweenthetwogroups(P>0.05);aftertreatment,thephysiologicalfunction,emotionalfunctionandmentalhealth,bodypain,generalhealthscoresofthetwogroupsarehigherthanthosebeforetreatment(P<0.01orP<0.05),andthetreatmentgroupishigherthanthecontrolgroup(P<0.01orP<0.05).3.4ComparisonofrecurrencePatientsstopthemedicinefollowedupafterthreemonths.Therecurrenceratesinthetreatmentgroupandcontrolgroupare10.34%and32.14%respectively.Thetreatmentgroupisbetterthanthatincontrolgroupintermsofdecreasingtherecurrencerate(P<0.05).3.5SafetyofdruguseThereisnosignificantdifferenceinsafetyindexmonitoringbetweenthetwogroupsduringthetreatmentperiod.Thereisnoadversereactiontimeaftertheendof7 ABSTRACTtreatment,sothesafetyofthetwogroupsisgoodduringthestudyperiod.4Conclusions4.1XingQiHuaTansoupcanobviouslyimprovetheclinicalsymptomsofacidreflux,andtheoverallimprovementofGerdQandthetotaleffectiverateofclinicalsymptomsarebetterthanthoseofthecontrolgroup.Thetreatmentgrouphastheexactcurativeeffectonthereflux,heartburn,andsleepdisordersymptoms;fornauseasymptoms,thecurativeeffectofthetreatmentgroupisbetterwhilethatofthecontrolgroupisnotgood;bothgroupscanimprovethepatient'suseofadditionaldrugs,buttheefficacyofthetwogroupshasnodifference;theupperabdominalpainsymptomimprovementofthetwogroupsisnotideal.4.2XingQiHuaTansoupcanimprovetheTCMsyndromescoreofresistancetypeNERDsignificantlyandtheoveralleffectisbetterthanthatofthecontrolgroup.Thetreatmentgroupcanimprovepatients'symptomsofthroatdiscomfortcomparedwiththecontrolgroup;forretrosternaldiscomfort,belchingorregurgitation,dysphagia,thetreatmentgroupisbetterthanthecontrolgroup;thetwogroupscanalleviatethesymptomofcoughandhoarsenessatmidnight,butthecurativeeffectbetweenthetwogroupshasnosignificantdifference.4.3BoththetreatmentgroupandthecontrolgroupcanimprovethelifequalityofthepatientswithNERD,andthetreatmentgroupismorereliabletoimprovethelifequalityofthepatients.4.4Therecurrencerateofthetreatmentgroupislowerthanthatofthecontrolgroup,andthedifferencehasstatisticalsignificance.4.5ThesafetyofXingQiHuaTansoupismorereliable.Keywords:non-erosiverefluxdisease，XingQiHuaTansoup，clinicalresearch8 行气化痰方治疗气郁痰阻型非糜烂性反流病的临床研究英文缩略表（Abbreviations）ASICsacid-sensingionchannels酸敏感离子通道BEBarrett’sesophagus巴雷特食管BMIbodymassindex身体质量指数BPBodilypain躯体疼痛CGRPcalcitoningene-relatedpeptide降钙素基因相关肽食管鳞状上皮细胞间隙增DISdilatedintercellularspaces宽GAPgastricacidpocket胃内酸袋GERDgastroesophagealrefluxdisease胃食管反流病gastroesophagealrefluxdiseaseGerdQ胃食管反流病量表questionnaireGHGeneralHealth总体健康5-HT5-hydroxytryptajnine5-羟色胺HTHealthTransition健康变化LESloweresophagealsphincter食管下括约肌LESPloweresophagealsphincterpressure食管下括约肌压力MHMentalHealth精神健康MII-Intra-esophagealpHmonitoring多通道腔内阻抗pHpHNERDnon-erosiverefluxdisease非糜烂性反流病PFPhysicalFunctioning生理功能RDQrefluxdiagnosticquestionnaire反流性疾病问卷RErefluxesophagitis反流性食管炎RERole-Emotional情感职能RPRole-Physical生理职能SFSocialFunctioning社会功能SF-36TheMOSitemshortFormHealthSurvey健康调查简表SPsubstancePP物质TIFTransoralincisionlessfundoplication经口无切口胃底折叠术transitloweresophagealsphincterTLESR一过性食管下括约肌松弛relaxationVTVitality活力9 前言前言胃食管反流病（gastro-esophagealrefluxdisease，GERD）是指因多种生理、病理改变导致胃及十二指肠内容物上行至食管甚至口咽部从而表现出一系列反流相关症状和（或）组织病理学改变的疾病（蒙特利尔定义），其主要包含有反流性食管炎（refluxesophagitis，RE）、非糜烂性反流病(non-erosiverefluxdisease，NERD)以及Barrett食管（Barrett’sesophagus，BE）。研究表明[1]，欧美国家GERD的人群流行率最高，欧洲约23.7％，美国可高达28.8％；亚太国家的发病率相对而言较低，东亚地区2.5-9.4％、中东地区7.6-19.4％、西亚地区12.5-27.6％；国内GERD患者约为8.5-22.02%[2-3]，且随着国内经济社会的发展及生活饮食习惯的改变，该数据亦有逐年上升趋势。NERD作为GERD的一种常见亚型，其发病率易随之增加。NERD是由多种因素参与导致胃食管动力学改变的酸反流相关性疾病，其病因及发病机制繁多，主要与解剖形态和生理功能的异常相关联，包括：反流物对食管粘膜的攻击性增强、食管酸暴露的增加、食管内脏对反流物敏感性增高、胃食管动力异常、不良的心理精神因素等，其中胃内酸袋被视为NERD的重要发病机制之一。此外，伴随经济社会的迅猛发展，在生活水平提高的同时，也极大地加剧了社会竞争压力，超重、药物滥用、吸烟饮酒不良嗜好、人口老龄化、遗传因素等诸多危险因素上升，NERD的发病率也随之增长。治疗上现代医学立足NERD发病机制，以抑酸、促动力为主要手段，但该病治疗周期长、费用高、显效慢、易复发，长期西药治疗所带来的不良反应亦随之增加，严重影响患者的生活质量，给患者及其家庭以及社会带来极大负面影响。在不断探索优化NERD的治疗方案过程中，中医药治疗本病逐渐崭露其独特魅力，成为众医家关注的焦点。中医药治疗疾病具有简、验、廉、效的特点，强调整体观念与辨证论治相统一，根据“三因制宜”理论制定出个性化治疗方案，灵活应用，及时调整治疗措施，运用临床，对改善患者症状及远期生活质量均疗效明确。张默[4]通过Meta分析验证了中医药治疗NERD的总有效率及复发率均优于单纯西药治疗。程正义等[5]分析指出，中医药治疗NERD立足整体，辨证论治，可明显缓解患者临床症状以及重叠症状，可降低复发率，减少不良反应，达10 行气化痰方治疗气郁痰阻型非糜烂性反流病的临床研究到提高患者生活质量的目的。中医认为该病可归属于“吐酸”、“梅核气”等范畴，依据《胃食管反流病中医诊疗共识意见》（2017）可将其分为肝胃郁热证、脾胃湿热证、胆热犯胃证、气郁痰阻证、中虚气逆证和瘀血阻络证[6]，气郁痰阻型为NERD的常见类型。痰性重浊黏滞，“痰生百病”且“百病多兼有痰”，痰邪致病多病程迁延缠绵，导师查安生教授总结临床多年治疗经验，结合现代人饮食结构、生活环境、工作压力等因素，认为久病难愈者多属气郁痰阻型，从而投以经验方行气化痰方，验之临床，行之有效。为进一步深入探讨导师经验方的临床治疗有效性及其作用机理，故开展本项研究。11 理论研究第一部分理论研究1现代医学对非糜烂性反流病的认识非糜烂性反流病是镜检并未见有食管黏膜缺如，且有酸反流相关症状的疾病，其临床表现是以反流、烧心为典型症状，以胸痛、上腹部疼痛烧灼不适为非典型症状，伴（或不伴有）咽部异物感、咳嗽、无季节性发作性夜间哮喘、中耳炎、牙及牙周疾病等。1.1NERD的流行病学及危险因素分析目前关于NERD的流行病学及危险因素的统计调查研究较少，大多基于对GERD的研究上，两者危险因素类似，故对NERD的分析较为局限。据统计，NERD约占GERD患者的50%-81%[7]，其中亚洲国家该比例约为50%-70%[8]。GERD的发病因世界各地其各自原因不同而有所不同，有较大地域性差异，本病在欧美国家较为常见，北美发病率可高达27.8%[9]，而亚洲人群中的发病率较低，疾病范围也较轻，2011年国内流行病学调查显示NERD发病率为3.2%-7.5%[10]。1.1.1性别与年龄NERD的发病有一定的性别差异性，美国一项回顾性分析研究表明女性较男性更容易患有NEDR，而大于50岁的男性患者RE、Barrett食管的发病率更高[11]，国内NERD患者男女比值约为0.51:1[12]。陈丽萍[13]利用院内数据库对2年内504例NERD患者进行信息统计研究，发现30-50岁中年患者为本病高发年龄，大于50岁的患者，疾病患病率与年龄成负相关，高发人群中又以家庭主妇及公职人员、工商业人士为明显，城市人口中该发病率更为突出，此种分布趋势考虑中年患者的社会、家庭以及心理精神压力较大，且自身作息欠规律，对健康生活方式的重视不足等多因素有关，而老年人随年龄的增加内脏敏感性下降，NERD作为症状性疾病，老年人症状感知能力不足，故发病率成递减趋势。1.1.2不健康的饮食、生活方式研究发现，不健康的饮食以及生方式如过嗜高脂、高蛋白、高糖食物，经常饮酒、吸烟，过饱，食后即睡均会增加GERD的发病风险[14]。一项日本人群中与GERD生活方式相关因素分析中报道[15]，吸烟、饮酒、过饱、熬夜这些生活12 行气化痰方治疗气郁痰阻型非糜烂性反流病的临床研究方式都是NERD的危险因素，其中男性受试者当前吸烟是NERD与RE的共同显著危险因素（OR=2.06,95％CI=1.13-3.74；OR=1.87,95％CI=1.09-3.20）。吸烟、饮酒均可降低食管下括约肌压力（loweresophagealsphincterpressure，LESP），抑制食管胃功能，影响胃排空速率。庄则豪[16]等通过对睡前2小时内（尤其是睡前1.5小时内）进食的NERD患者进行全天食管PH值监测，发现食后即睡患者夜间平卧位及全天的酸反流时间明显增加，因此调整食后即睡的生活习惯可适当缓解NERD患者病情。1.1.3超重与身体质量指数较多大样本研究[17-19]均支持超重和身体质量指数（bodymassindex,BMI）是GERD的危险因素，同时也是增加GERD复发危险性的重要因素[20]。目前认为肥胖者进食高能食物较多，且肥胖可破坏胃食管连接处正常生理形态，增加胸腹部压力，从而诱导食管裂孔疝的发生和增加食管下括约肌（loweresophagealsphincter，LES）打开时的反流速率，以致反流发生风险增加。研究发现[21]超重或腹部肥胖GERD患者在BMI减少2kg/m2或腰围减少≥5cm后GERD症状改善的校正比值比（OR）分别为2.34（95％CI=1.70-2.83）和2.16（95％CI=1.56-2.90），因此肥胖的GERD患者控制体重将是改善反流症状的重要治疗手段。但肥胖与NERD之间的相关性仍存在争议，Savarino等[22]发现在NERD的不同亚型中，超重是异常酸暴露型NERD的重要危险因素(OR=1.35；95%CI=1.2-1.5)，这为部分研究[23]中指出肥胖在NERD人群中的较小作用提供了合理解释。1.1.4心理精神因素心理精神因素与NERD患者的症状相关联，二者相互影响，心理精神异常可加重反流症状，同时持续的反流症状也影响患者的心理健康。据报道[24]，焦虑或抑郁是NERD的独立危险因素（P=0.003，OR=2.723）。刘均平[25]通过对伴有焦虑抑郁状态的GERD患者进行分组研究，发现较RE而言，NERD患者焦虑状态发病率较高（32/52）,且女性为高分布人群(84.4%)。Mustafa等[26]对GERD不同亚型患者与健康组进行心理量表评估,结果显示所有的GERD亚组均比健康对照组情绪更加低落。钟辉[27]对NERD患者在常规治疗（奥美拉唑+心理干预）的基础上加用黛力新（氟哌噻吨美利曲辛），结果显示治疗组临床疗效（86.67%）明显高于常规治疗组（68.33%），说明抗焦虑抑郁治疗NERD有效，亦是从侧13 理论研究面验证NERD患者中存在一定程度的心理精神疾患。NERD相关危险因素除上述所述外还有代谢综合征、食管裂孔疝、药物因素（如非甾体抗炎药及阿司匹林、Ca2+通道阻滞剂、抗胆碱能药物、硝酸甘油、氯化钾、铁剂等）、基因遗传因素等。1.2NERD的发病机制NERD是一种胃食管动力异常性疾病，其生理病理机制十分复杂，公认的发病机制主要有胃内酸袋、内脏高敏感性、食管粘膜防御作用减弱以及心理精神因素等。1.2.1胃内酸袋胃内酸袋(gastricacidpocket，GAP)是NERD的重要发病机制之一。Jonathan等[28]根据反流通常发生在餐后这一现象，对餐后食管及胃内PH值进行对比，实验发现，正常情况下餐后从贲门口至鳞柱交界区（squamocolumnarjunction，SCJ）存在一长为1.8cm的高酸区域（中值pH=1.6），明显低于胃体（PH=4.7，P<0.001）。WuJ等[29]发现与健康人群相比，GERD患者的GAP具有持续时间更长，范围更大，pH值更低的特点，且其范围与患者反酸、烧心程度成正相关，其持续时间、酸碱度与酸暴露成正相关，因此认为GAP是作为酸反流事件的主导者，并在GERD的生理病理机制中起重要作用。Jonathan认为GAP的发生机制与胃酸自身的亲水性有关，而食糜为疏水性故胃酸可漂浮于食糜之上。关于GAP的发生机制亦有认为与胃食管交界处生理结构相关，正常生理结构的异常如食管裂孔疝的形成，尤其是间断性疝的存在使GAP位置上移至膈上，食管裂孔疝的情况与反流严重程度成正相关[30]。不同的饮食习惯对GAP也有不同的影响，高能、辛辣食物食物可延长GAP的维持时间，并扩大其影响范围。1.2.2内脏高敏感性研究发现[31-32]，NERD患者酸暴露情况明显低于RE，且以弱酸反流为主，但二者均有明显酸反流相关症状，因此认为NERD所表现的烧心及胸骨后灼痛现象与内脏超敏有关。食管内脏超敏在NERD的发病机制中起重要作用，其更为深层次的机制可能与疼痛感受的外周机制和中枢机制共同参与有关，因此某些神经肽物质以及食管伤害感受器在其疼痛感受机制方面逐渐受到关注。徐晓蓉等[33]对NERD患者及健康志愿者进行食管内球囊扩张实验，并测定痛觉感觉阈值，14 行气化痰方治疗气郁痰阻型非糜烂性反流病的临床研究发现NERD患者的食管黏膜下P物质（substanceP，SP）以及降钙素基因相关肽（calcitoningene-relatedpeptide，CGRP）的表达增加，并与感觉阈值呈负相关，说明内脏超敏的发生机制可能与SP以及CGRP的表达相关。酸敏感离子通道(acid-sensingionchannels,ASICs)的各亚基广泛分布于中枢及外周的背根神经节中，其作为一种伤害感受器，主要参与各种炎症反应及疼痛感受的生理病理机制[34]。牛小平等[35]对大鼠食道进行球囊扩张实验，发现持续1小时扩张刺激后脊髓背根神经元中ASIC3的通道离子电流高表达，说明ASIC3的表达与食管内脏超敏相关联。1.2.3食管黏膜防御作用减弱NERD从传统意义上说是内镜阴性GERD，但NERD食管黏膜仍存在超微结构损伤。NERD的反流相关症状产生的形态学基础可能与食管鳞状上皮的细胞间隙增宽（dilatedintercellularspaces,DIS）有关。DIS可增加神经末梢暴露程度，在各种理化刺激介导下引起痛觉传导，产生烧心等症状。而DIS的产生可能与反流导致食管黏膜上皮上的细胞膜、黏附蛋白的破坏有关。刘荣泉等[36]发现相对于健康人群食管鳞状上皮间隙[(0.68±0.06)μm]而言，NERD患者的DIS明显[(1.23±0.04)μm]，并发现食管上皮细胞钙黏蛋白在NERD患者中异常表达率高83.7%（不完全表达和失表达），说明食管上皮细胞钙黏蛋白的低表达可能是DIS的产生机制，同时也是NERD的发病机制。Abd[37]通过对NERD患者食管黏膜活检组织进行蛋白酶激活受体-2（PAR-2）免疫组化染色以及病理分析，发现PAR-2的表达与NERD组织病理学食管炎和烧心的严重程度关系密切（P<0.001），为PAR-2在NERD黏膜屏障受损的发病机制提供有力证据。1.2.4心理精神因素心理精神障碍与NERD的发病密切关联，其发病机制目前尚未十分明确，但考虑与心理精神障碍及应激状态下内分泌免疫系统的异常，脑肠轴失调，神经递质代谢通路障碍等机制相关。5-羟色胺（5-HT）是脑与胃肠道中均存在的神经递质，NERD伴焦虑抑郁状态下局部食管黏膜周边5-HT高表达，可导致5-HT选择性重摄取转运体增加，抑制5-HT4受体表达，并使其介导的信号通路传导障碍，从而影响食管蠕动性及括约肌的收缩功能，增加食管酸暴露，导致反流发生[38]，食管黏膜固有神经元中的5-HT可激发痛觉反射中的下行抑制反射环节，15 理论研究以此介导食管超敏现象产生[39]。因此减少5-HT可缓解NERD患者的躯体化障碍。王坤等[40]对GERD的不同亚型进行酸暴露及心理刺激，对刺激后脑内不同区域的激活采用功能磁共振成像进行评估，实验发现，RE组大脑激活时间峰值最短，心理刺激情况下，前扣带皮层仅在NERD正常酸暴露且症状指数阳性及阴性组被激活，前额叶皮层的最短激活时间及高峰期均在正常酸暴露症状阴性组，且激活起效时间及峰值时间短于实际酸灌注，说明不同亚型GERD的内脏感知及心理刺激模式不同，且NERD正常酸暴露情况下的心理刺激因素比其他亚型的GERD更具有实际价值意义。1.3NERD的诊断NERD的诊断可分为非侵入性和侵入性，非侵入性诊断包括症状量表问卷、PPI试验、唾液胃蛋白酶检测等，侵入性检查主要是动态反流检测、内镜、病理学检查、食管测压等。1.3.1症状诊断症状诊断的方法主要通过对反流相关症状进行问卷和量表评估，目前应用最为广泛的问卷主要是反流性疾病问卷（RefluxDiagnosticQuestionnaire,RDQ）以及胃食管反流病问卷（GerdQ)。RDQ是一种立足于症状积分的病史调查，GerdQ由RDQ衍生而来，在症状诊断的同时扩展了疗效评价。GerdQ共纳入烧心、反流、上腹痛、恶心、睡眠障碍、使用OTC药这6项内容，当积分≥8分可诊断。GerdQ在NERD的诊断方面，敏感度及特异度均较为理想，有较大的诊断意义。沈奕等[41]选用200名GERD患者对GerdQ进行诊断价值评估，其其诊断的敏感性、特异性、阳性符合率和阴性符合率分别为77.4%、86.2%、81.3%和84.2%，其中RE和NERD患者GerdQ积分比较并无明显统计学差异，尽管GerdQ并不能明确辨别食管黏膜损伤程度，但其作为一种快速、简单、有效、经济的诊断手段，对GERD的筛查具有重要意义。因此，当GerdQ积分≥8分且内镜阴性的情况下，可较为明确诊断为NERD。除此之外，GERD症状评定量表（GSAS）、GERD影响量表（GIS）、胃肠道症状等级量表（GSRS）、反流和消化不良生活质量表（QOL-RAD）、健康调查简表（SF-36）等亦可对GERD进行症状诊断、疗效评估及生活质量评价。16 行气化痰方治疗气郁痰阻型非糜烂性反流病的临床研究1.3.2PPI试验PPI试验作为一种治疗型诊断，是各专家共识所共同推荐的GERD诊断首选方案。若足量PPI治疗7-14天后，反流相关症状缓解，则可诊断为GERD。韩国一项多中心随机实验[42]采用不同剂量兰索拉唑（15mg、30mg、60mg）进行PPI试验，结果显示，RE及NERD的症状改善分别为93.2％和87.2％，三种剂量的有效率为91.7％、89.4％和87.2％，均为PPI试验阳性。PPI试验对NERD的诊断敏感性不如RE，可能与NERD存在内脏超敏等神经内分泌因素有关。1.3.3动态食管反流监测食管反流监测的手段主要包括食管pH监测、胆红素监测、食管阻抗-pH监测和无线食管pH胶囊监测，其中24h食管pH监测及胆红素监测对食管进行酸碱反流监测运用最为广泛，但因其检测过程中易致患者咽部不适且不能准确监测弱酸反流的发生，在诊断上敏感性不足，易漏诊，因此目前临床上主要采用食管阻抗-pH监测和无线食管pH胶囊监测。宋惠雯等[43]采用多通道腔内阻抗pH（Intra-esophagealpHmonitoring，MII-pH）对NERD患者进行反流监测，并根据患者症状及监测结果分为病理性酸反流组、功能性烧心组、高敏性食管组，其中病理性酸反流型更为常见（52.9%），且反流的症状指数与症状相关可能性阳性患者中有1/2的症状与弱酸反流相关，因此NERD的发病与弱酸反流密切相关，MII-pH相对与普通食管PH监测能更为准确的监测弱酸反流，从而提高NERD诊断的精确性。刘贝妮等[44]发现基线阻抗越低则NERD患者酸暴露情况越严重，且DIS越明显。鉴于基线阻抗可以反映食管粘膜的完整性，临床上DIS检测需取活检，而阻抗检测更易于应用临床。无线胶囊监测在国外应用更为广泛，该检测可将pH胶囊固定于齿状线上方食管粘膜上对患者反流进行实时检测，监测时长更为灵活，不影响患者日常生活，检测完毕后胶囊将自行脱落排出体外，且检测结果较传统pH监测更为可靠。1.3.4胃镜及病理学检查对仅存在反流相关症状初次就诊的患者，美国胃肠病学会并不建议行胃镜检查，但鉴于我国上消化道恶性肿瘤高发，因此，国内胃镜作为GERD排除诊断，且对黏膜正常者不推荐行组织活检。伴随近年来内镜技术的高速发展，内镜联合组织病理学对NERD微病变的诊断具有现实意义。放大内镜下NERD患者齿状17 理论研究线形态多表现为锯齿型、破碎型和三角型，齿状线下黏膜多呈斑块状、绒毛状凹凸不平。尚辉辉等[45]利用放大内镜结合i-Scan染色，能够准确定位NERD微病变，做到精准活检，病理回视均有组织学意义。褚传莲等[46]采用共聚焦激光显微内镜观察NERD，认为食管黏膜上皮乳头内毛细血管襻数目增多、扩张且合并DIS可作为NERD的内镜诊断指标。ArulP等[47]通过对71例NERD患者进行食管黏膜病理检查，发现有70.4%（50/71）的患者有细胞组织学食管炎症改变,其中基底细胞增生最为常见(83.1％)，且有64.8％（46/71）可见显著DIS，因此食管粘膜组织病理学评估对NERD具有诊断价值。1.4NERD的西医治疗对于NERD的治疗主要立足于迅速缓解反流相关症状，提高远期疗效，调节生活质量。治疗的主要手段有生活方式干预治疗，药物治疗，以及手术及内镜治疗。1.4.1生活方式干预治疗不良的生活习惯方式是NERD发病重要危险因素之一，因此对于生活方式的干预治疗是NERD治疗首要方案。拒绝宵夜，抬高床头，午睡与中餐间隔时间延长，保证充足睡眠时间可减轻平卧位及夜间反流状况。减少肥甘厚味之品、浓茶、咖啡、薄荷以及烟酒的摄入，进食温度适宜，慎重使用可降低LESP的药物，进食适量，合理运动，保持体型，腰带宽松适度，避免高强度工作，保持良好心态等方法均可减少反流发生，促进病情恢复，减少疾病复发。1.4.2药物治疗1.4.2.1质子泵抑制剂标准剂量PPI治疗8周是GERD的首选方案。VictoriaP[48]等使175名NERD患者分别接受艾司奥美拉唑20mg/日或安慰剂治疗8周，结果显示有57.1％的接受PPI治疗的患者症状得到明显改善，而安慰剂组症状改善率仅为37.2％。尽管PPI作为GERD首选药物，但仍存在PPI治疗NERD不如RE显效[49]，半数以上NERD对PPI敏感性不高，尤其是对于FH患者，PPI治疗基本无效[50]，且长期服用大剂量PPI将产生众多不良反应，亦会影响NERD患者心理健康，导致睡眠障碍和心理疾病[51]。廖彬池等[52]对重庆地区PPI使用不良反应事件进行数据分析，发现静脉使用泮托拉唑不良事件发生率最高（41.86%,445/1063）,不良反应18 行气化痰方治疗气郁痰阻型非糜烂性反流病的临床研究主要表现为皮肤黏膜超敏反应（44.5%，473/1063），而严重不良事件（如呼吸困难、胸闷、头晕、胸闷、过敏性休克等）的发生率为（3.67%，39/1063）。研究证明[53]，高阻抗患者（基线阻抗>1764Ω）是PPI治疗失败的独立预测因子（OR=11.9；95％CI=2.4-58.9）。因此，PPI可作为酸反流相关NERD的首选药物，且推荐按需服药，而弱酸反流及内脏超敏相关NERD需要寻求其他药物。1.4.2.2藻酸盐-抗酸剂鉴于NERD患者GAP可上行并穿过SCJ至食管鳞状上皮黏膜，因此NERD的治疗靶点可立足于使GAP远离SCJ，减小其范围，以期减少酸暴露。藻酸盐是海带的提取物，其作为抗酸剂的作用机理是形成凝胶状屏障，中和胃酸并且与CAJ共同定位，成为NERD的物理屏障[54]，其本身的漂浮作用可明显减轻直立位状态下反酸症状。国内一项关于海藻酸盐-抗酸剂（嘉胃斯康）与安慰剂对GERD的临床随机实验显示[55]，较安慰剂而言嘉胃斯康对于NERD的症状得到有效改善（最小二乘均数为-0.14，P=0.038），且安全性较高，未见严重不良反应。一项纳入14项荟萃分析的回顾性研究指出[56]，藻酸盐制剂相对于安慰剂及抗酸剂而言，对GERD患者的治疗有效率更高（OR=4.42；95％CI=2.45-7.97）。1.4.2.3抗焦虑抑郁药在抑制胃酸、促进胃肠道动力的基础上加以抗焦虑、抑郁药物治疗伴有心理异常的NERD患者，可显著缓解临床症状，改善患者焦虑情绪，提高生活质量。目前临床上应用最为广泛的消化道疾病抗焦虑抑郁药是氟哌噻顿美利曲辛片，米氮平、帕罗西汀、氟伏沙明等一般是伴有重度精神心理疾患NERD的联合用药。研究表明[57]，5-HT转运体的高表达可通过调节5-HT的含量而参与NERD的内脏高敏感机制，5-HT再摄取抑制剂可调节该机制，而抑制NERD的发生。氟哌噻顿、美利曲辛分别可增加体内多巴胺含量以及减少5-HT、去甲肾上腺素（NE）的摄取，黛力新是二者的复方制剂，小剂量下就可以达到抗焦虑、抑郁作用。赵昌东[58]采用雷贝拉唑联合黛力新并辅助心理干预治疗伴有心理障碍型NERD总体疗效（88.57%）明显高于单一雷贝拉唑（13.89%）。梁冬生[59]将伴有焦虑状态的NERD患者在PPI治疗的基础上加以坦度螺酮，治疗8周后患者反流症状及焦虑状态评分呈递减趋势，各评分明显低于仅用PPI治疗，且两组19 理论研究不良反应发生率基本一致。由此可见，当常规抑酸治疗NERD疗效不理想时，建议对患者进行焦虑抑郁状态评估，以避免长期无效用药所带来的不良后果。1.4.3手术及内镜下治疗当NERD药物治疗疗效差，或患者药物副反应大，或合并有并发症及食管外症状，且患者拒绝长期服药的情况下可考虑外科手段治疗。传统外科及腹腔镜下的胃底折叠术从解剖学角度入手增强LESP，解决反流问题。Broeders等[60]通过对NERD及RE患者Nissen胃底折叠术后5年手术疗效分析发现，两组术后5年反流症状及其相关因素明显减轻，再次治疗干预率降低，证明Nissen胃底折叠术对NERD及RE共同适用，且疗效相当。Oor等[61]对腹腔镜Nissen胃底折叠术（LNF）和传统Nissen胃底折叠术（CNF）进行远期疗效分析，两种术后17年，约有60%的GERD患者可不再服用PPI，健康状况和生活质量改善率类似（77%：71%和75.3%：74.7%），CNF再手术率稍高（18%：45%），其原因主要是切口疝的修补。伴随内镜技术的普及，内镜下治疗NERD成为当今众多临床工作者所关注的热点。内镜手段（主要有折叠治疗、射频治疗及注射治疗）可调节His角，减少一过性食管下括约肌松弛（TransitLowerEsophagealSphincterRelaxation,TLESR）的发生率，达到提高LESP减少反流的目的。Trad[62]等对经口无切口胃底折叠术（transoralincisionlessfundoplication，TIF）进行治疗GERD有效率的持久性评估，手术1年、3年、5年的有效率分别为95.24%、82.54%和69.84%，5年内GERD总体健康相关生活质量评分由22.2降至6.8，且无不良事件发生。Meta分析指出[63]TIF后短期内反流次数较假手术组减少，PPI的使用量将逐渐递增，有较为可靠的短期疗效。Rakesh等[64]采用Stretta射频疗法治疗GERD3个月后患者生活质量满意度优于对照组（80%：30%），有60%患者可避免PPI。TIF、Stretta射频等的长期疗效有一定下降，但仍为GERD患者提供了短期内安全、有效、经济的反流解决方案。综上所述，NERD的病因及其发病机制尚较为复杂，目前尚未十分明确，西医治疗手段主要以抑酸剂控制反流症状为主，联合其他药物及手术方案治疗，但存在症状改善不明显，副反应大，治疗周期长，易反复，患者生活质量差等现状。因此，对于探索有效方案治疗NERD，改善患者生活质量是目前研究的热点。20 行气化痰方治疗气郁痰阻型非糜烂性反流病的临床研究2祖国医学对非糜烂性反流病的认识2.1NERD的中医病名祖国医学对与疾病的命名特点是多以症状命名，NERD所表现的临床症状繁多，故本病可属“吐酸”、“酢心”、“嘈杂”、“呕苦”、“梅核气”等范畴，近年来“食管瘅”这一概念被推荐为本病的中医病名。“吐酸”一说最早出现在《素问·至真要大论》，“诸呕吐酸,……,皆属于热”。《灵枢·四时气》云:“胃气逆则呕苦”。葛洪《肘后备急方》中提出“治人食毕噫醋，及醋心方”。《诸病源候论·五鬲气候》中亦云：“恚膈之为病，……，意辄酢心”。明代虞搏的《医学正传》对“嘈杂”的理解是:“夫嘈杂之为证也,似饥不饥,似痛不痛,而有懊憹不自宁之状者是也……”。《金匮要略》首载“梅核气”的症状，《赤水玄珠·咽喉门》中亦有:“喉中介介如梗状”的描述。“食管瘅”并非古代医家的命名，但古籍中有对于“瘅”的记载，唐·王冰对其解释为：“瘅，谓湿热也”。目前临床上对于NERD的名称尚未统一，仍有争议，结合实际常见症状，“梅核气”这一病名更为贴切临床。2.2NERD的病因病机祖国医学认为NERD的发病与外邪、情志、饮食、体虚以及它脏之病累及相关；其病位表现在于食管及胃，但与肝胆脾等脏密切关联；NERD的基本病机是胃失和降，胃气上逆，上犯食管。《寿世保元》曰：“饮食入胃，被湿热郁遏，……，故作吞酸”。《四明心传》：“凡为吞酸属肝木”。《灵枢·四时气》认为“邪在胆,逆在胃”，胆汁外泄兼之胃气上逆可致口苦、呕恶。《医学入门》卷五中指出:“痰病尤多生于脾,……,多呕吐吞酸,嘈杂上冲,……,名曰火痰”。明·龚信认为本病的发病与情绪密切相关:“梅核气者,……,始因喜怒太过,积热蕴隆,乃成历痰郁结,致斯疾耳”。导师查安生教授结合现代人饮食结构多肥甘厚味之品，生活环境不稳定，工作压力日益加重等因素，认为本病虽表现在食管，但其根源是在于肝气郁结，气机阻滞，以致肝脏疏泄不及，肝升太过及肝郁不疏，以致肝木犯土，中焦失运，津停炼痰，肝气夹痰凝结于咽部，胃气上逆，累及食管及咽喉致病。现代医家中对于本病的病机亦有与查师不谋而合之处，周晓虹[65]认为肝木不平，肝味为酸，可见反酸；肝郁则木化火而热，木火犯胃则见烧心；木失调达，气机调畅失司，不通则痛，故见脘痛、胸痛；气机不畅，水液代谢难行，津液停聚，炼津化痰，21 理论研究痰气交阻于咽喉，则见咽中如阻梅核，吞吐不得。金小晶[66]认为痰气交阻是本病的重要病机，饮食无度，七情内伤均能致使气机不畅，湿痰阻滞,临床上可表现为喉咽哽噎不顺。2.3NERD的中医治疗2.3.1分证及论治临床各医家根据自己的临床经验，对NERD的中医证型各抒己见。何宇瑛[67]对GERD患者证侯分布规律进行数据分析，其分型主要为肝胃郁热证（38.61%，195/505）、肝胃不和证（23.37%，118/505）、中虚气逆证（21.39%,108/505）、痰湿内阻证（12.87%，65/505）、气滞血瘀证（2.18%，11/505）以及阴虚胃热证（1.58%，8/505）,其中前4型临床上最为多见，但典型症候并不常见，多各自夹杂兼证。董伟[12]对227例NERD患者进行统计学分析，认为NERD可分为5大类，各证均可见有反酸，其各自分型如下：①类肝胃不和证,以脘腹及两胁胀满不舒、暧气、烦躁为主症，兼见胸闷、目涩、多梦、便溏，舌脉可见舌淡红，脉弦；②类肝胃郁热证，以烧心、口苦、便秘为主症，兼见神疲、头晕、口中粘腻感、不易入睡，舌脉可见舌红苔黄，脉滑数；③类湿热内蕴证，以反酸及小便短黄为主证，舌脉可见苔黄、厚腻，脉弦滑；④类痰瘀内阻证，以胃脘刺痛、咽喉异物感为主症，兼见口干咽痛，舌象可见舌体暗红；⑤类脾胃虚寒证，以畏寒，痞满为主症，舌脉可见舌淡苔白、脉沉或细。朱生樑[68]认为本病的发病与肝胆、脾胃关系极为密切，肝胆的疏泄及胃气通降功能异常，均会致使本病的发生，因此可将NERD分为肝胃郁热证、气郁痰阻证、胆热犯胃证、中虚气逆证、瘀血阻络证，临床上肝胆致病较为多见，故自拟疏肝和胃方（在旋覆代赭汤的基础上加减而成）投之临床，临证加减，颇有疗效。虽然临床上对于NERD的分型众说纷纭，但目前亦有尚为公认的分型，通过鉴见2017年胃食管反流病诊疗共识意见，将NERD分为肝胃郁热证、胆热犯胃证、气郁痰阻证、瘀血阻络证、中虚气逆证和脾胃湿热证，分别用以柴胡疏肝散合左金丸、小柴胡汤合温胆汤、半夏厚朴汤、血府逐瘀汤、旋覆代赭汤合六君子汤、黄连汤加减。2.3.2经方验方魏仕兵[69]选用辛开苦降方（以半夏泻心汤为基础方，去人参、大枣，加太子参、吴茱萸、旋覆花、生代赭石、乌贼骨、浙贝母、郁金、香附）治疗肝胃不22 行气化痰方治疗气郁痰阻型非糜烂性反流病的临床研究和合并有寒热错杂型NERD，发现辛开苦降方疗效肯定（总有效率为87.8%），显著高于安慰剂组（43.9%，P<0.05）。范先靖等[70]采用白及散（主要成分是白及、三七）治疗NERD，经过8周治疗后治疗组NERD患者反流相关症状明显缓解（P<0.05），总有效率亦高于对照组（75%：47%，P<0.05），现代药理研究表明，白及内富含黏附成分，三七可改善局部微循环，二者合用可修复微损伤食管黏膜，从而改善食管黏膜屏障，减轻食管炎症反应。黄河等[71]选用院内制剂管炎灵颗粒（10gtid）治疗胃热气滞型NERD，对照组予奥美拉唑20mgbid，4周后观察两组临床疗效，管炎灵组患者RDQ积分、临床症状积分、血清生长激素释放多肽、脂质过氧化物较治疗前均明显改善，且管炎灵组中医症候总疗效明显优于对照组（86.05%：55.81%）。徐亭亭[72]选用朱生樑教授的经验方疏肝和胃方（主要组成有旋覆梗、柴胡、延胡索、黄连、吴茱萸、煅瓦楞、炒枳壳、生姜、焦山栀、黄精、厚朴、香附、甘草）治疗NERD，总有效率显著高于雷贝拉唑组（93.33%：83.33%，P<0.01）。2.3.3中成药治疗目前国内对于NERD的常用中成药主要有康复新液、达力通颗粒、六味安消胶囊越鞠丸、枳术宽中胶囊等。康复新液能促进黏膜的修复，并保护黏膜再次受到有害物质的破坏，增加食管的抗反流能力，调节食管及胃的排空能力，临床上对RE有确切的疗效。潘晨[73]选用康复新液对不同类型NERD进行疗效观察，结果显示，康复新液联合PPI+促动力药较单纯西药治疗而言，可明显缓解异常酸反流组及酸敏感组的NERD症状，且酸敏感组效果更为显著（P<0.05），表明康复新液对NERD的作用可能与其通过影响DIS的大小有关，从而加强食管黏膜屏障的抗反流效果，并且从一定程度上减少内脏感敏感的发生。孙莎莎等[74]研究六味安消胶囊对NERD反机制的影响，认为六味安消胶囊可通过改善食管收缩节律，来减少食管酸暴露，从而改善NERD的反流相关症状。2.3.4针灸治疗中药治疗疾病疗效确切，但众多患者对中药口感的接受性较差，且草药熬制过程较为复杂耗时，针灸治疗可缓解患者对口服中药的抗拒，其安全、经济、有效，是中医治疗疾病的重要手段。张东磊[75]评价外治法治疗NERD6周后的临床疗效，对照组选穴百会、大椎、神道、灵台、至阳以及督脉阿是穴，采取督脉针23 理论研究刺导气手法，留针30min，3次/周；治疗组在针刺治疗同时加用整脊疗法。结果显示治疗组总有效率胜于对照组（93.33%：83.33%），且治疗组患者焦虑抑郁症状及生活质量得到明显改善，同时再次就诊率也远低于对照组（36.67%：10.00%）。其作用机理可能与针刺督脉穴位及整脊疗法可调节胃肠道植物神经功能，影响脑肠轴机制有关。杨悦榕等[76]采用温针灸联合PPI及促动力药治疗NERD，选穴以中脘、鸠尾、合谷、足三里、阳陵泉为主穴随证加减，其中前两穴配合以温针灸，治疗1月后其症状积分及临床疗效明显优于单纯西药治疗（P<0.05），且3月后复发率温针灸组低于西药组（12.90%：36.67%）。温针灸可加强针刺对穴位的刺激作用，扩大其治疗范围，提高远期治疗效果。综上所述，中医药治疗NERD强调整体观念与辨证论治相统一，可根据患者具体情况制定个性化治疗方案，灵活应用，及时调整治疗措施，运用临床，对改善患者症状及远期生活质量均疗效明确。24 行气化痰方治疗气郁痰阻型非糜烂性反流病的临床研究第二部分临床研究1病例选择1.1病例来源安徽省中医院2017年1月至2017年10月脾胃病专科门诊及住院部病人。1.2西医诊断标准参照《2006年加拿大蒙特利尔关于胃食管反流病达成的全球共识意见》以及《2014年中国胃食管反流病共识意见》制定。1.2.1临床表现①烧心及反流是GERD最为常见的典型症状；②上腹烧灼不适感、嗳气、胸痛及上腹痛等是GERD的不典型症状；③对待胸痛者首要任务是排除心脏疾病方能进行反流评估；④GERD能伴随有食管外症状，例如咽喉不适症状、喘咳以及牙蚀症等。1.2.2胃镜检查镜下无食管粘膜损害及Barrett食管且排除其他原因引起的反流症状。1.2.3症状问卷积分根据胃食管反流病量表：烧心、反流、上腹痛、恶心、睡眠障碍、使用OTC药这8项症状积分≥8分，详见GerdQ量表，见表1。表1胃食管反流病量表（分）Tab1Gastroesophagealrefluxdiseasequestionnaire(score)症状0d1d2-3d4-7d烧心0123反流0123上腹痛3210恶心3210睡眠障碍0123使用OTC药物0123注：OTC为非处方药物25 临床研究1.3中医诊断标准参照《胃食管反流病中医诊疗专家共识意见(2017)》制定。气郁痰阻证主要症状:①咽喉不适如有痰梗感；②胸膺不适；次要症状:①嗳气或者反流；②吞咽困难；③声音嘶哑；④半夜呛咳；舌脉象：舌苔白腻，脉弦滑。主症必备，舌脉象符合，加次症项1或2项。1.4纳入标准①符合非糜烂性反流病的西医诊断标准；②符合中医气郁痰阻证的辩证标准；③年龄需在18-70岁，男女均可；④能够自愿签署本研究知情同意书，积极配合研究进行且进1月内无相关影响药物服用史；1.5排除标准①不符合非糜烂性反流病西医及中医诊断标准者；②合并有消化道溃疡、胃部恶性肿瘤及其他原因导致的食管病变者；③患者曾进行食管、胃及十二指肠手术；④合并有心脏、肺、肝脏等重要器官疾病者；⑤妊娠及哺乳期妇女。1.6脱落标准①不能按照研究进程规定服药或私自服用其他药物者；②对本研究中所用药物有严重过敏现象或病情加重不能耐受者；③因各种原因导致不能继续本研究要求退出者。2研究方法2.1病例分组将符合本研究要求的60例病例，按照随机原则进行分组，治疗组及对照组均为30例。26 行气化痰方治疗气郁痰阻型非糜烂性反流病的临床研究2.2治疗方案①对照组：口服雷贝拉唑肠溶片（由江苏豪森药业股份有限公司生产，国药准字H20020330，规格是10mg）1片/次，2次/日，晨起空腹、晚睡前服用。疗程8周。②治疗组：给予行气化痰方治疗，方药如下：法半夏9g，海藻12g，川厚朴10g，炒枳壳10g，云茯苓10g，广陈皮12g，炒白术10g，紫苏梗10g。中药颗粒剂，一日一剂，水冲200ml，早晚分服。疗程8周。治疗期间应当调畅情志，劳逸适度，合理饮食，不过食肥甘厚味之品，适当运动，避免食后即睡，避免烟酒、咖啡、薄荷等。2.3观察指标2.3.1基本信息记录患者的性别、年龄、身高、体重、职业、饮酒及吸烟情况、联系方式等。2.3.2症状积分量表参考GerdQ量表所制定的标准，其中烧心、反流为阳性症状积分，上腹痛、恶心为阴性症状积分，睡眠障碍、额外使用药物为阳性影响积分，8项症状积分每项分别记以0-3分，治疗前后各执行一次。（见附件1）2.3.3中医证候积分量表参照《胃食管反流病中医诊疗专家共识意见(2017)》制定，主要症状包括咽喉不适如有痰梗、胸膺不适，次要症状包括嗳气或反流、吞咽困难、声音嘶哑、半夜呛咳，积分分别记0分、1分、2分及3分，治疗前后各执行一次。（见附件2）2.3.4生活质量量表采用汉化版SF-36健康量表。SF-36量表从八个层面来了解患者的生活质量：生理功能(PhysicalFunctioning,PF)、生理职能(Role-Physical,RP)、社会功能(SocialFunctioning,SF)、躯体疼痛(Bodilypain,BP)、活力(Vitality,VT)、情感职能(Role-Emotional,RE)、精神健康(MentalHealth,MH)、总体健康(GeneralHealth,GH)、。除此之外，还包括一项对过去一年健康状况的评价：健康变化（HealthTransition,HT），治疗前后各执行一次。（见附件3）2.3.5安全性指标27 临床研究包括血、尿、粪三大常规，肝、肾功能，心电图，胸片，以上各项均需在治疗前后各执行一次。2.3.6诊断性指标电子胃镜检查，仅需在治疗前执行一次。2.4临床疗效评定标准2.4.1症状积分评定标准痊愈：反流不适等症状消失。显效：S≥70%，反流不适等症状明显改善。有效：S在30%-70%范围内，反流不适等症状轻度改善。无效：S＜30%，症状无改善甚至加重。症状改善百分率(S)＝（治疗前后积分差/治疗前积分）×100%，参照《胃食管反流病中医诊疗专家共识意见(2017)》制定。2.4.2中医证候疗效评定标准痊愈：N≥95%，咽喉不适等症状消失。显效：N在70%-95%范围内，咽喉不适等症状基本消失，偶有反复。有效：N在30%-70%范围内，咽喉不适等症状较前缓解，但并未完全消失。无效：N＜30%，咽喉不适等症状无改善。疗效指数(N)＝（治疗前后积分差/治疗前积分）×100%,参照《中药新药临床研究指导原则》制定。2.4.3生活质量量表评定标准采用汉化版SF-36健康量表，包括36个条目，涉及身体及心理健康状况，采用李克累加法，按照各条目的计分计算实际分数（见表2），再将实际分数的换算分数进行治疗前后比较。各个维度满分均为100分，评定标准以所得分数越高，标志生活质量越高。28 行气化痰方治疗气郁痰阻型非糜烂性反流病的临床研究表2SF-36各维度实际得分计算公式及范围Tab2SF-36variousdimensionsoftheactualscoreformulaandscope维度条目算法最高及最低分范围PF3a+3b+3c+3d+3e+3f+3g+3h+3i+3j10,3020RP4a+4b+4c+4d4,84BP7+82,119GH1+11a+11b+11c+11d5,2520VT9a+9e+9g+9j4，2420SF6+102,108RE5a+5b+5c3,63MH9b+9c+9d+9f+9h5,3025换算分数=[(实际得分-最低分)/得分范围]×100计分说明：①条目1，6，7，8，9a，9d，9e，9h，10b，10d为反向计分；②条目7计分依次为6.0,5.4,4.2,3.1,2.2,1.0；③条目8记分，见表3。表3躯体疼痛对工作及家务影响计分Tab3Physicalpainscoreonworkandhousework选项完全没有影响有一点影响中等影响影响很大影响非常大条目7选164321条目7选2-654321条目7未选64.753.52.2512.5不良反应研究过程中不良反应事件的出现，可由临床医师进行处理，并判定患者是否需要中止参与研究。2.6统计方法所获数据均用SPSS23.0统计软件分析。对于计数资料选用卡方检验。对于计量资料，可先进行正态性检验，数据符合正太分布使用t检验，否则即选用秩和检验。在P＜0.05情况下差别有统计学意义，P＜0.01则有显著的统计学意义。29 临床研究3研究结果3.1基本信息分析本研究共纳入病例总数为60例，研究过程中1人意外怀孕，1人自行断药，1人因工作原因不能继续参与研究，共3例病例脱落。3.1.1两组患者性别构成比较治疗组共29例NERD患者，其中女性患者有17例，男性患者有12例；对照组共28例，其中女性15例，男性13例。经卡方检验得出χ2＝0.148,P=0.701＞0.05,两组患者性别构成无差异性，具有可比性。见表4。表4两组患者性别构成情况Tab4Gendercompositionoftwogroupsofpatients分组例数（n）男性女性男女比例治疗组2912170.71:1对照组2813150.86:13.1.2两组患者年龄分布比较治疗组的平均年龄是52.17±10.79，对照组的平均年龄是55.32±13.10，通过两独立样本t检验，P=0.325＞0.05，两组患者年龄分布无差异性，具有可比性。见表5。表5两组患者年龄分布情况（x±s）Tab5Twogroupsofpatientsagedistribution（x±s）分组例数（n）＜44岁45-59岁＞60岁平均年龄治疗组29518652.17±10.79对照组285111255.32±13.103.1.3两组患者病程时长比较治疗组的平均病程时长是32.62±16.71，对照组的平均病程时长是31.14±17.01，通过两独立样本t检验，P=0.742＞0.05，两组患者年龄分布无差异性，具有可比性。见表6。30 行气化痰方治疗气郁痰阻型非糜烂性反流病的临床研究表6两组患者年龄分布情况（x±s）Tab6Twogroupsofpatientsagedistribution（x±s）分组例数（n）＜1年1-2年2-3年3-4年＞4年平均病程（月）治疗组2925108432.62±16.71对照组2833911231.14±17.013.2两组患者GerdQ积分比较3.2.1阳性症状积分比较经检验，两组患者治疗前阳性症状烧心、反流积分P值大于0.05，无明显差异，具有可比性。治疗后，治疗组及对照组烧心、反流积分与治疗前比较P值均小于0.01，说明治疗有效；治疗后治疗组阳性症状积分比对照组降低（P＜0.05），说明治疗组对烧心、反流症状改善优于对照组。见表7、图1。表7阳性症状积分比较（x±s）Tab7Thecomparisonofpositivesymptomsintegral（x±s）治疗前治疗后症状治疗组对照组治疗组对照组△△▲△△烧心2.48±0.572.29±0.940.24±0.690.64±0.78△△▲△△反流2.45±0.782.39±0.880.17±0.540.54±0.79注：与组内治疗前比较△P＜0.05,△△P＜0.01；与组间治疗后比较▲P＜0.05，▲▲P＜0.01。Fig1Thecomparisonofpositivesymptomsintegral31 临床研究3.2.2阴性症状积分比较经检验，两组患者治疗前阴性症状积分P值大于0.05，无明显差异，具有可比性。治疗后，治疗组及对照组上腹痛积分较治疗前无明显差异（P＞0.05），说明两组对上腹痛症状治疗均无效；治疗后治疗组恶心症状积分上升，且与对照组差异显著（P＜0.01），说明治疗组对恶心症状改善优于对照组。见表8、图2。表8阴性症状积分比较（x±s）Tab8Thecomparisonofnegativesymptomintegral（x±s）治疗前治疗后症状治疗组对照组治疗组对照组上腹痛1.07±0.651.11±0.570.69±0.710.82±0.67恶心1.21±0.821.29±0.851.48±0.83△▲▲1.04±0.58注：与组内治疗前比较△P＜0.05,△△P＜0.01；与组间治疗后比较▲P＜0.05，▲▲P＜0.01。Fig2Thecomparisonofnegativesymptomintegral3.2.3阳性影响积分比较经检验，两组患者治疗前阳性影响睡眠障碍、额外使用药物症状积分P值大于0.05，无明显差异，具有可比性。治疗后，治疗组及对照组阳性影响积分与治疗前比较均下降（P＜0.01），其中睡眠障碍治疗组疗效优于对照组（P＜0.05），而额外使用药物两组间疗效无明显差异（P＞0.05）。见表9、图3。32 行气化痰方治疗气郁痰阻型非糜烂性反流病的临床研究表9阳性影响积分比较（x±s）Tab9Thecomparisonofpositiveeffectintegral（x±s）治疗前治疗后症状治疗组对照组治疗组对照组△△▲△△睡眠障碍2.45±0.692.5±0.790.21±0.410.46±0.51△△△△额外使用药物2.58±0.512.07±0.660.24±0.510.68±1.09注：与组内治疗前比较△P＜0.05,△△P＜0.01；与组间治疗后比较▲P＜0.05，▲▲P＜0.01。Fig3Thecomparisonofpositiveeffectintegral3.2.4GerdQ总积分比较两组患者治疗前GerdQ总积分P值大于0.05，无明显差异。治疗后，两组GerdQ总积分与治疗前比较，P值均小于0.01，说明治疗有意义。治疗后治疗组与对照组比较显示P值小于0.05，有统计学差异，说明治疗组疗效更为确切。见表10、图4。表10GerdQ总积分比较（x±s）Tab10ThecomparisonofGerdQtotalintegral（x±s）分组例数（n）治疗前治疗后△△▲治疗组2912.28±1.692.92±1.93△△对照组2811.64±1.474.11±2.13注：与组内治疗前比较△P＜0.05,△△P＜0.01；与组间治疗后比较▲P＜0.05，▲▲P＜0.01。33 临床研究Fig4ThecomparisonofGerdQtotalintegral3.2.5两组总有效率比较本研究治疗结束后，治疗组GerdQ评分疗效评价总有效率为93.1%，对照组GerdQ评分疗效评价总有效率为71.4%，两组总有效率比较，χ2＝4.626,P=0.031，P值小于0.05，差异有意义，说明与对照组相比较，治疗组GerdQ评分疗效评价总有效率显著。见表11、图5。表14GerdQ评分疗效比较Tab14ThecomparisonofthecurativeeffectofGerdQscore分组例数（n）痊愈有效显效无效总有效率(%)治疗组296138293.1%对照组284106871.4%34 行气化痰方治疗气郁痰阻型非糜烂性反流病的临床研究Fig5ComparisonofthecurativeeffectofGerdQscore3.3两组患者中医证候积分比较3.3.1两组中医证候积分比较治疗前两组之间的中医症候积分并无统计学差异（P＞0.05)；治疗后，治疗组各项症候积分，与治疗前比较有统计学差异（P＜0.01或P＜0.05）；对照组各症候低于治疗前（P＜0.01或P＜0.05）；治疗后治疗组咽喉不适积分上显著低于治疗后的对照组（P＜0.01），胸骨后不适，嗳气或反流，吞咽困难症候积分显著低于对照组（P<0.05)。声音嘶哑及半夜呛咳积分治疗后两组均低于治疗前，但两组之间比较无显著差别（P＞0.05)，疗效相当。见表15、图6。35 临床研究表15中医证候积分比较（x±s）Tab15ComparisonofTCMsyndromescore（x±s）治疗前治疗后症状治疗组对照组治疗组对照组咽喉不适2.1±0.492.11±0.570.28±0.45△△▲▲0.68±0.55△△△△▲△△胸骨后不适2.38±0.562.14±0.450.34±0.480.64±0.56△△▲△△嗳气或反流2.45±0.572.54±0.570.31±0.470.57±0.50△△▲△△吞咽困难2.28±0.702.43±0.570.52±0.691±0.77△△△△声音嘶哑2.14±0.792.18±0.860.24±0.440.29±0.46△△△△半夜呛咳1.55±0.571.61±0.690.55±0.570.75±0.84注：与组内治疗前比较△P＜0.05,△△P＜0.01；与组间治疗后比较▲P＜0.05，▲▲P＜0.01。Fig6ComparisonofTCMsyndromescore3.3.2两组中医证候疗效比较本研究治疗结束后，治疗组中医证候疗效评价总有效率为93.1%，对照组中医证候疗效评价总有效率为67.86%，经检验两组总有效率，χ2＝5.83,P=0.016，P值小于0.05，差异有意义，说明与对照组相比较，治疗组中医证候疗效评价总有效率更为显著。见表16、图7。36 行气化痰方治疗气郁痰阻型非糜烂性反流病的临床研究表16中医证候疗效比较Tab16ComparisonofthecurativeeffectofTCMsyndrome分组例数(n)痊愈有效显效无效总有效率(%)治疗组295148293.1%对照组283115967.86%Fig7ComparisonofthecurativeeffectofTCMsyndrome3.4两组患者SF-36量表积分比较两组SF-36量表积分在治疗前P值均大于0.05，无明显差异。治疗后，两组生理功能积分与治疗前无显著差异（P＞0.05）；两组社会功能和活力积分均高于治疗前（P＜0.01或P＜0.05），但两组之间并无显著差异（P＞0.05）；治疗后，两组生理职能、情感职能、精神健康、躯体疼痛、总体健康积分均高于治疗前（P＜0.01或P＜0.05），且治疗组高于对照组（P＜0.01或P＜0.05），说明治疗组在改善患者生活质量方面较对照组具有重要意义。见表17、图8。37 临床研究表17SF-36量表积分比较（x±s）Tab17ThecomparisonofSF-36integral治疗前治疗后维度治疗组对照组治疗组对照组PF85.79±4.0786.89±5.5886.79±5.3587.39±7.61△△▲△△RP63.21±12.9362.29±8.0880.90±11.6075.29±9.10△△▲△△BP71.76±12.1567.54±15.9983.10±11.3971.96±14.04GH51.48±15.6751.86±13.8674.97±8.87△△▲▲64.19±3.46△△△△△△VT54.97±10.9354.64±11.5179.28±9.1075.54±10.08△△△SF67.90±16.2270.71±14.9072.71±14.8973.54±10.09RE54.10±14.4851.50±13.2974.66±13.06△△▲▲65.57±14.47△△△△▲△△MH60.24±17.6159.25±18.0377.79±9.2470.14±13.22注：与组内治疗前比较△P＜0.05,△△P＜0.01；与组间治疗后比较▲P＜0.05，▲▲P＜0.01。Fig8ThecomparisonofSF-36integral3.5两组患者复发情况比较患者停药3月后进行随访，患者症状加重或者复发，以GerdQ积分≥8分为复发指标，治疗组及对照组的复发率分别为10.34%和32.14%，通过卡方检验，P＜0.05，治疗组患者复发情况优于对照组。见表18、图9。38 行气化痰方治疗气郁痰阻型非糜烂性反流病的临床研究表18两组复发情况比较Tab18Thecomparisonofrecurrencebetweenthetwogroups分组例数(n)未复发复发复发率（%）治疗组2926310.34对照组2819932.14Fig9Thecomparisonofrecurrencebetweenthetwogroups3.6两组安全性比较两组患者在治疗期间安全性指标监测未见明显异常，治疗结束后随访亦无不良反应时间发生，故本项研究期间，两组安全性均良好。39 讨论第三部分讨论1立题依据1.1气郁痰阻是NERD的发病机制之一NERD的中医病理因素有实有虚，实者多为痰、郁、热、湿、气、瘀，虚者多与脾不足有关。中医认为，NERD可属“梅核气”范畴，《金匮要略》中首次有“咽中如有炙脔”的描述。《古今医鉴》中认为梅核气的发病病机是：“……喜怒太过,积热蕴隆,乃成厉痰郁结。”以此强调了厉痰郁结对本病的重要性。古人云：“痰为百病之母”，久病可生痰，痰阻亦可致病，六淫之邪、七情内伤、饮食劳倦均可致痰，《医碥》卷二:“痰本吾身之津液,随气运行……渐至凝结,斯痰成矣。”因此津随气行，气机不畅，气化受阻，津液停滞，炼津为痰，且痰多随气机之升降，无所不及，厥阴经走胸胁，入咽喉，痰邪循经上行，阻于咽喉，表现为咽中如有梅核之状，吞咽困难。肝主升，胃主降，肝气郁结横逆犯胃，胃气不降反升，可见反流嗳气；肺胃之气失于宣降，还可影响胸中气机之调畅，可见胸中不适，呛咳呕恶。因此，本病虽表现在食管、咽喉不适，但与肝脾密切相关，气机不畅，痰气交阻，肝气郁滞，胃气不降，即气郁痰阻是本病的发病机制之一。1.2行气化痰是NERD的重要治法NERD多因七情郁结而致痰凝，肝气不畅，气不舒，郁而化火，火热生痰，木曰曲直，曲直作酸，木之味为酸，木可克土，然肝木太过则易乘土，脾胃属土，肝木犯胃，肝胃不和，胃气上逆，食管为“胃之系”，故可累及食管、咽喉，脾胃脏腑相表里，情志抑郁，能致肝郁脾虚。查师认为，肝脾之气主升，肝主疏泄以疏利津行，脾主运化以运化水液，三焦可决渎通利，脾胃位于中焦，能够联通上下，是气机升降传输之枢纽，肝脾功能的调达可使气机、津液运行正常，而无形之痰自消，诸症皆愈，故本病治之当以发郁、达木、理土。气滞痰凝，气行痰消，《证治汇补·吞酸章》云：“须先用开发疏畅之品。”因此治疗本病需用以宣畅气机，疏通痰阻之法。徐景藩教授[77]亦强调气郁痰阻对本病发病的重要性，尤其以气郁为其根本，认为遣方用药应当注重升降、宣通、润燥，三者运用恰当可更好发挥药物治疗效果。40 行气化痰方治疗气郁痰阻型非糜烂性反流病的临床研究2行气化痰方的组方分析2.1行气化痰方的组成行气化痰方为半夏厚朴汤衍化而来，主要组成是：法半夏9g，海藻12g，川厚朴10g，炒枳壳10g，云茯苓10g，广陈皮12g，炒白术10g，紫苏梗10g。2.2行气化痰方的方药分析法半夏：辛温之品，具有燥湿化痰，消痞散结，降逆和胃的功效，辛温而燥，辛可散结，故为温化寒痰之要药，《本草逢原》有：“半夏同苍术、茯苓治湿痰”之说。法半夏擅理脾胃之气，亦可温胃，与生姜同用时尤善治寒饮呕吐，为止呕之要药。《药征》云：“呕有痰者，半夏主之”。海藻：本品为咸寒疏利之品，属阴，可下，可消，可破散结气，有制酸之功，与茯苓、猪苓等利湿药同用，可增加其祛痰化饮的力量。《医林纂要》云其：“行水，消痰，……通噎膈。”川厚朴：厚朴味辛、苦，以苦为重，下气除满力足；性温可温中，益气，消痰燥湿。临床常用于中焦湿阻，食积气滞之脘腹胀满，对喘咳痰饮，梅核气之证亦有奇效。炒枳壳：味苦辛而酸，性温温，能归于脾胃二经。《本草纲目》曰其：“大抵其功皆能利气，……，气行则痰满消，……，气利则后重除。”云茯苓：《本草蒙全》赞其：“为除湿行水圣药，乃养神益智仙丹”。痰之根本是为水，治水之法在为利下，水湿得治则痰无可生，可渗脾湿，伐肝邪，以和胃，且本品药性温和，主心经，可补心气，从而起到安心宁神的作用。炒白术：《本草通玄》认为本品补养脾胃之力，无药能胜。健脾以旺土，补气可使脾得复运，白术以土炒之更可助脾土之力，燥土中之湿气，故《本草便读》中认为本品可助坤土运化水痰于胃脘之中，且能增进饮食于太仓。紫苏梗：味辛甘而性微温，归于肺脾胃三经，芳香之品可宽胸中气滞，解脘胀呕恶，亦可缓七情抑郁之痰结。《本草崇原》：“主宽中行气，……，化痰涎。治噎膈反胃，止心腹痛。”《得配本草》指出苏梗有疏肝、理气、解郁、止痛之功。《药品化义》亦有“凡顺气之品惟此纯良”的说法。广陈皮：属辛温之品，辛者能行，温者得通，行气健脾以和中，以健脾胃之41 讨论气滞；辛香行散可疏调气机，而使中焦气机升降有序，以降上逆之胃气；辛温能燥，辛行苦泄，以祛脾胃之痰湿；入肺走胸，行气止痛，以止胸中之痹痛。《本草纲目》认为陈皮具有治疗反胃、呕吐、嘈杂、口泛清水等功效。综上所述，行气化痰方中法半夏与海藻两药同为君药，共起化痰散结，降逆制酸之效。川厚朴、炒枳壳共为臣药：二者可调畅气机，同起行气之效，气行痰消，助君药化痰之力，共切行气化痰之大法。云茯苓、紫苏梗、炒白术、广陈皮四者共为佐药：茯苓、白术一甘一苦，平补脾气，淡渗脾湿，痰浊得除，气化津生，胃气得复，推扬谷气，以固中气；紫苏梗宽中理气，解郁止痛，可助厚朴宣通郁结之气；陈皮理气降逆，健脾除湿，且陈皮配以法半夏可正气祛痰，配以茯苓可调补脾胃，配以厚朴可行气祛滞，配以枳壳可利其气而痰自下。另方中法半夏、厚朴、茯苓、苏梗四药合用取自半夏厚朴汤，辛苦并用，法半夏味辛可行气散结，厚朴味苦可燥湿降逆，诸药合用，使脾胃复健，肝气得疏，气行痰化，共同形成行气化痰，和胃降逆之功，而诸症自愈。2.3行气化痰方中单味中药的现代药理学研究海藻：海藻中含有褐藻酸、褐藻聚糖、亲糖蛋白等成分，褐藻酸是水溶性的食物纤维，藻酸盐制剂可在胃中将碳酸钙上分解的钙离子与海藻酸结合形成稳固的“筏”结构，从而隔离胃酸、胆汁等上行突破齿状线至食管，起到抗反流作用。杨青[78]发现，海藻中的色素糖蛋白可抑制肝癌细胞的增值，促进诱导癌细胞凋亡，达到抗肿瘤效果。海藻中含有少量20碳5烯脂肪酸，该不饱和脂肪酸具有调节血压、血脂，缓解压力的作用。法半夏：本品中含有多种挥发油、生物碱以及多糖等，具有止呕、抗溃疡、止咳、抗肿瘤、对抗心律失常、降眼压、抗早孕等作用。半夏的止呕作用是中枢性止呕，研究发现[79]，半夏生物碱对化疗引起的恶性呕吐有抑制作用，其可通过对NK1受体及5-HT3受体的阻断作用，来阻断呕吐反射的神经冲动传导，还可抑制组胺、ACh对豚鼠回肠的兴奋收缩作用，达到止呕目的。半夏挥发油中所含有的β-谷甾醇可抵抗阿司匹林介导的大鼠黏膜损伤，其抗溃疡机制可能是能够增加自由基清除，调节血清中一氧化氮及肿瘤坏死因子-α含量有关[80]。β-谷甾醇也可通过调节血浆中内皮素-Ⅰ（ET-Ⅰ）以及胃组织中ET-ⅠmRNA的表达，促进GU模型大鼠的黏膜愈合[81]。42 行气化痰方治疗气郁痰阻型非糜烂性反流病的临床研究川厚朴：本品中主要含有厚朴酚、β-桉油醇、厚朴碱等，具有调节胃肠运动、抗溃疡、抑菌、调节血糖、松弛横纹肌、改善认知功能等作用。厚朴可促进对大鼠空肠黏膜上C-KIT蛋白的表达恢复来改善应激状态后胃肠道功能[82]。动物实验显示[83]，厚朴水煎液和厚朴酚可降低小鼠胃残留率，推动小鼠小肠蠕动，提高大鼠的胃电慢波频率，考虑厚朴酚是推动胃肠运动的重要物质。傅强[84]研究厚朴酚对慢性温和刺激造模的抑郁小鼠作用机制发现，厚朴酚可提高小鼠海马中脑源性神经营养因子的表达来推动海马神经元的再生功能，使抑郁小鼠体重、活动量及饮食增加。炒枳壳：本品为芸香科植物，主要化学成分为黄酮苷、挥发油等，而其主要的黄酮苷活性成分是柚皮苷、新橙皮苷。研究发现[85]，柚皮苷可抑制乙酰胆碱（ACh）、血管活性肠肽（VIP）的分泌，促进胃泌素（GAS）、P物质（SP）的分泌；新橙皮苷可增加MTL、GAS、ACh、SP的分泌；枳壳可增加MTL、GAS、SP的分泌，减少VIP、ACh的分泌，说明枳壳及其黄酮类化合物可调节脑肠肽影响胃肠功能。柚皮苷[86]可增加大鼠胃粘膜及血清中超氧化物歧化酶及一氧化氮含量，提高胃粘膜屏障防御功能，改善局部微循环，促进胃粘膜修复，起到治疗胃溃疡的作用。枳壳还具有抗抑郁，增加脑及肾脏血流量，升血压，改善血液高凝状态等作用。云茯苓：本品富含β-茯苓聚糖、茯苓酸等。药理研究证明[87]，茯苓水提取液可降低小鼠的离体小肠运动振幅，抑制小肠张力，也可降低小鼠小肠推进速率，提高胃残留率。茯苓还可通过对胃酸分泌的抑制作用，缓解胃溃疡。研究表明[88]，茯苓多糖可通过抑制炎症因子的释放及环氧化酶-2的表达，达到抑制炎症反应的作用。汪婷婷研究发现[89]，茯苓酸具有抗抑郁作用，其作用机制是通过调节环磷酸腺苷蛋白（cAMP）、钙依赖蛋白激酶蛋白（CaMK）及其对应的基因表达来调节环磷腺苷反应元件结合蛋白（CREB）的活性，且茯苓酸对神经细胞有较为明显的保护作用，可提高抑郁模型下受损的神经细胞存活率。炒白术：白术内含有白术内酯、白术多糖、挥发油等成分，具有调节胃肠道功能，免疫调节，抗肿瘤等作用。研究发现[90]小剂量的白术内酯可促进小鼠IEC-6细胞（具有隐窝细胞特征的上皮干细胞）增值，且白术内酯I增值效果明显，而白术内酯Ⅱ对食管癌细胞ECA9706抑制作用明显，且具有浓度依赖性，说明43 讨论白术内酯I可能是白术益气健脾作用的重要物质，而白术内酯Ⅱ具有对肿瘤的抵抗作用。丁采苒[91]发现白术提取物可作用于小鼠脾脏淋巴细胞及人外周淋巴细胞，通过促进淋巴细胞增值，达到调节机体免疫能力的作用。亦有相关文献报道[92]白术内有多种有效成分对抑郁症具有治疗作用。广陈皮：陈皮及其提取物对胃肠道具有促进作用，其主要有效成分是辛弗林和橙皮苷，陈皮水煎剂及其有效成分可通过调节大鼠血浆中MLT、GAS、ACH等胃肠激素的含量这一机制来推进胃肠道蠕动[93]。惠娜等[94]通过研究平胃散对大鼠胃排空功能的影响，发现陈皮挥发油的主要成分D-柠檬烯可促进大鼠胃排空。研究发现[95]，川陈皮素可降低大鼠血清中胆固醇含量，尤其对总胆固醇的影响作用明显，可显著减少高脂饮食大鼠脂肪系数，降低肝酶水平，缓解肝脂肪变的进展。另外，陈皮还具有扩冠强心升压、扩张支气管、祛痰、抗氧化、抗肿瘤等作用。紫苏梗：本品为芳香类药物，富含挥发油。紫苏梗的挥发油及水提取物可促进小鼠小肠推进及胃排空效率，其作用机理可能与影响M胆碱受体有关[96]。紫苏还对支气管具有解痉化痰的作用；能够影响凝血时间；紫苏油可抗衰老，调节记忆力；紫苏水提取物对大肠杆菌、酵母菌等具有抑制作用，且其抗细菌作用强于抗真菌作用。2.4行气化痰方治疗NERD的可能作用机制对于NERD的发病机制，目前西医所公认主要有胃内酸袋（GAP）上移、内脏高敏感性、食管粘膜防御作用减弱以及心理精神因素等，所以临床上多通过对GAP位置的调节，降低食管内脏敏感性，增强食管黏膜的防御功能，减轻炎症反应，调解精神心理状态等方法来实现对NERD的治疗目的。通过对行气化痰方的组方构成及单药有效成分的现代药理学研究认为，本方治疗NERD的作用机制可能与以下几个方面相关：①下调GAP位置，保护食管黏膜，促进黏膜修复：GAP是餐后胃食管交界处出现的一个高酸区域，进食后，胃内容积增大且加之食物的中和作用，使得胃内pH值上升，呈弱酸性，而胃食管交界区因为解剖结构的限制延展度不如胃体，单位体积内pH值低于胃体，且远离食物中心，因此酸袋的pH值显著低于44 行气化痰方治疗气郁痰阻型非糜烂性反流病的临床研究胃内。正常情况下其所处的位置不会超过鳞柱交界区，病理状态下，NERD患者的GAP可上行并穿过鳞柱交界区，加大胃酸、胃蛋白酶、胆汁等对食管黏膜的超微结构损伤，导致DIS的发生。因此NERD的治疗靶点可立足于使GAP远离鳞柱交界区，减小其影响范围，以期减少食管的酸暴露，该治疗理念与方中海藻的抗反流作用不谋而合，褐藻酸可通过隔离胃酸的反流，起到下移GAP位置的作用。另方中枳壳、茯苓等可减少胃酸分泌，改善黏膜周边血液循环，促进黏膜修复。②减少炎症因子的释放，调节内脏敏感性：NERD的发病与内脏超敏现象密切相关，方中多药可减少炎症因子的释放，减轻炎症反应，调节胃肠道激素水平，调节内脏感知传导。③增加食管收缩力，促进胃排空：行气化痰方可调节神经递质及胃肠激素水平，影响胃及食管运动电生理，增加食管自清能力，减少食管黏膜与反流物接触时间及反流发生频率。④抗抑郁：NERD患者大多合并有精神心理异常，本方中多种药物有效成分均可对大脑的兴奋及抑郁状态进行合理调节，改善情感抑郁焦虑状态。3行气化痰方的疗效评价分析3.1对气郁痰阻型NERD患者的临床症状影响本病的发病多因外邪、情志、饮食、体虚等因素导致肝脾不和，肝气郁滞，脾虚不运，胃气不降反升，中焦气机不畅，气机郁滞则浊气闭塞，清气日薄，气不行则水难行，津液输布失常，郁久水液停滞则炼津为痰，痰气相搏，循肝经，入咽喉，故见咽喉不适，吞吐不得，气不行而郁不解，痰不化而结难散，因此本病需用以宣畅气机，疏通痰阻，降逆散结之法。行气化痰方中法半夏与海藻可化痰散结，降逆制酸；川厚朴、炒枳壳可调畅气机，助法半夏、海藻化痰之力；云茯苓、炒白术，平补脾气，淡渗脾湿，助半夏化痰；紫苏梗宽中理气，解郁止痛，助厚朴宽郁；广陈皮行气降逆，健脾除湿。本方以行气化痰为主线，佐以健脾渗湿，宽中解郁，和胃降逆，宁心安神之法使脾胃复健，肝气得疏，因此可有效缓解反流、烧心、咽中不适等证候。现代药理学研究亦表明，本方可能通过下调胃45 讨论内酸袋位置，保护食管黏膜，促进黏膜修复，调节内脏敏感性，改善胃及食管运动电生理，抗抑郁等途径改善患者的临床症状。本研究结果表明，行气化痰方对GerdQ评分疗效评价总有效率为93.1%，优于西药雷贝拉唑的71.4%；在单项积分方面，行气化痰方对反流、烧心、睡眠障碍症状积分显效明显，对改善恶心症状积分显著优于对照组。在中医证候方面，治疗组亦明显优于对照组；在各单项证候方面，行气化痰方能显著改善咽喉不适症状，对胸骨后不适、嗳气或反流、吞咽困难改善优于对照组。由此可见，行气化痰方具有较好的改善NERD患者的整体临床症状的作用。3.2对NERD患者生活质量的影响对SF-36量表积分在两组治疗后进行比较发现，行气化痰方对NERD患者的生理职能、情感职能、躯体疼痛、总体健康以及精神健康方面疗效显著，说明行气化痰方对提高NERD患者生活质量方面优于单纯西药治疗。七情不舒，忧思无度，可见郁结，肝郁者则嗳气连连；脾郁者则能生涎，郁结日久，气机不畅则痰涎凝滞，可见咽中不适，吞吐不得；久郁化火则见烧心、吐酸、嘈杂不适。因此行气化痰方通过运用木郁宜达之，火郁宜发之，土郁宜夺之的理论，使脏腑功能恢复正常，起到调解郁证的作用。心理精神因素被公认为NERD的重要发病机制之一，研究发现[97]，对合并有焦虑及抑郁状态等心理精神异常的NERD患者以及生活质量不理想者，其反流症状要明显严重于非精神障碍者，且心理因素与反流症状二者之间互为因果，相互影响。因此，对于心理因素的干预治疗对提高NERD治疗的成功率至关重要，现代药理学研究发现，本方中枳壳、厚朴、茯苓、白术等药物中有效成分具有抗焦虑抑郁作用，对神经细胞具有保护作用，提高抑郁状态下受损神经细胞的存活率，增加脑血管血供，兴奋神经元细胞；与此同时，还可有效调节胃肠激素水平，改善内脏感知的敏感性。因此，行气化痰方对NERD患者生活质量调节的作用，可能与其可干预焦虑抑郁状态，调节胃肠激素含量，影响神经-内分泌-免疫系统，对脑肠轴的调控作用相关。3.3对NERD患者的远期症状疗效的影响经过治疗后随访发现，治疗组的复发率为10.34%，而对照组的复发率是32.14%，经卡方检验，P＜0.05，治疗组患者复发情况优于对照组，说明行气化痰方对于NERD有较好的远期疗效。行气化痰方立足于整体进行辨证施治，治46 行气化痰方治疗气郁痰阻型非糜烂性反流病的临床研究病求本，以恢复机体正常的气机升降，津液运化，使得脏腑功能调顺。4问题与展望1目前对于NERD的诊断标准及疗效评价均参考GERD，NERD作为GERD的亚型之一，与RE的差异较大，尚缺乏对NERD的准确评价标准。②本研究均以量表积分作为观察指标，主观性较强，缺乏客观性观察指标的对疗效的衡量，条件允许的情况下可进行食管阻抗-pH监测以及核磁共振等检查方案，确定反流发生的频率及时长，明确胃内酸袋的高度、体积，研究行气化痰方的作用机制。③对伴有心理以及精神方面异常的NERD患者，在药物治疗的同时，缺乏加强对患者的心理疏导，在以后的研究中可加入对心理疏导的研究。④本研究的样本量尚小，可能影响最终的疗效，导致研究结果不够全面，在日后条件允许的情况下可加大样本量，进行大样本、多中心的研究，增加研究结果的可性度。47 结语结语本研究显示：1.行气化痰方可明显改善患者临床症状，GerdQ总积分改善情况优于对照组，对反流、烧心、睡眠障碍症状有确切疗效，对于恶心症状的改善优于对照组；两组均可改善患者额外使用药物情况，但两组疗效相当，两组对上腹痛症状改善效果均不理想。2.行气化痰方可显著改善气郁痰阻型NERD患者的中医证候积分，可显著改善患者咽喉不适症状，对胸骨后不适，嗳气或反流，吞咽困难疗效优于对照组；两组均可缓解声音嘶哑及半夜呛咳症状，但两组之间的疗效无明显差异性。3.治疗组和对照组均可提高NERD患者的生活质量，治疗组对改善患者生活质量方面更为可靠。4.治疗组复发率低于对照组。5.行气化痰方的安全性较为可靠。48 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综述综述中医药对胃食管反流病作用机制的干预研究摘要：胃食管反流病是一种胃食管动力异常性疾病，其生理病理机制十分复杂，公认的发病机制主要有抗反流屏障机制、内脏高敏感性机制以及心理精神机制等。近年来，中医药治疗胃食管反流病成为众多临床医家关注的热点，中医药对胃食管反流病作用机制的干预研究成为中医治疗本病的切入重点。关键词：胃食管反流病，中医药，机制胃食管反流病（gastro-esophagealrefluxdisease，GERD）是指因多种生理、病理改变导致胃及十二指肠内容物上行至食管甚至口咽部从而表现出一系列反流相关症状和（或）组织病理学改变的疾病，目前认为，抗反流屏障功能减弱，食管内脏高敏感，心理精神因素等是GERD的重要发病机制。GERD在祖国医学中属“吞酸”、“嘈杂”“梅核气”等范畴，中医药治疗本病取得了良好的成效，现从中医药对GERD的作用机制入手做一综述。1中医药对GERD抗反流机制的调节1.1对食管下括约肌功能的调节胃食管抗反流机制中最重要的环节是是否能够维持正常的胃食管交界区的解剖结构及生理功能，其病理状态主要有LESP的下降，TLESR的发生以及其解剖结构的异常等。李少海等[1]研究发现，疏肝和胃颗粒通过干预RE模型大鼠的LES的肌纤维分布及溶解情况，抑制LES神经递质（NO、NOS）的释放，使RE大鼠LES恢复正常结构及压力。李运峰[2]运用加味旋覆代赭汤治疗RE，发现加味旋覆代赭汤可提高RE患者LESP，升高食管下段的收缩力，减少TLESR的发生，可明显减轻RE患者的反酸，胃部灼热感及胸痛症状，说明加味旋覆代赭汤治疗RE的作用机制是通过对LES功能的调节来实现的。林晗[3]研究电针对GERD患者的临床疗效，选穴足三里、公孙、内关，电针波形为连续波,频率为1，输出强度为3,治疗4周后发现电针可提高LES功能正常的GERD患者食团内压力，增加LES异常患者LES长度，提高食管动力轻度障碍患者的食管收缩时间。谢胜等[4]研究发现，背俞指针疗法可升高GERD患者LSEP，且远期疗效显著。58 行气化痰方治疗气郁痰阻型非糜烂性反流病的临床研究1.2对食管收缩功能的调节食管有正常效的收缩蠕动可增加食管对反流物的清除效率，减轻反流物对食管黏膜的伤害作用。魏仕兵[5]认为NERD发病的病机主要是肝胃郁热，同时多并有寒热虚实错杂，因此选用辛开苦降方治疗NERD，研究表明辛开苦降方的作用机理可以通过提高NERD患者血清中胃动素、胃泌素、P物质等水平，调节胃肠道激素，促进食管动力，来达到抗反流。陈超[6]研究发现，气滞胃痛颗粒可增加RE患者胃动素、胃泌素的含量，提高食管动力。贾涛[7]选用四磨汤口服液联合PPI治疗老年性RE,经6周治疗后，四磨汤+PPI组患者食管体部压力、食管收缩蠕动频率以及LESP均高于单一PPI治疗组，且食管酸反流次数及持续时间低于PPI组，说明四磨汤口服液可通过恢复食管收缩节律性，减少反流事件的发生。孙莎莎等[8]研究六味安消胶囊对NERD反机制的影响，认为六味安消胶囊可通过改善食管收缩节律，减少食管酸暴露，达到改善NERD的反流相关症状的目的。1.3对胃排空功能的调节研究表明[9]，与健康人群比较，GERD患者大多存在胃排空功能的下降。胃排空功能的下降可增加胃内容积，增加胃内压力，促进近端胃的扩张，导致抗反流屏障功能的下降。胃肠收缩运动是由肠神经系统与自主神经系统共同参与的，钙离子参与的相关信号通路的激活与平滑肌的收缩运动密切相关。程正义[10]通过通降颗粒对RE肝胃不和模型大鼠胃肠动力调节的研究发现，通降颗粒可调节大鼠食管平滑肌中钙调蛋白、肌球蛋白轻链激酶蛋白及其基因的表达，以降低RE模型大鼠胃残留率。胃体及胃窦组织中的Cajal间质细胞（ICC）可参与胃肠电生理活动，在胃肠动力机制方面有重要作用。孙永胜[11]研究丁香降气方对胃动力障碍型RE大鼠的作用机制发现，胃排空障碍的RE大鼠胃体及胃窦组织中的ICC含量下降，丁香降气方可纠正胃平滑肌内ICC的含量，促使胃电生理活动恢复正常，增加胃排空，达到治疗RE的目的。1.4对食管黏膜屏障的修复胃及十二指肠内容物向上反流至食管，胃酸、胃蛋白酶、胆汁、胰蛋白酶、烟酒及辛辣食物等均可破坏食管黏膜屏障，这是GERD发病的机制之一。一氧化氮合酶（NOS）可催化产生一氧化氮（NO），NO作为炎症介质可介导急慢性炎症的发生，损伤食管黏膜。史海霞等[12]选用辛开苦降法（以半夏泻心汤59 综述为主方）联合西药治疗RE模型大鼠，治疗14天后发现，与单纯西药治疗比较，中药高剂量组及混合疗法组大鼠食管组织中诱导型一氧化氮合酶的表达显著下降，说明辛开苦降法可影响NO的产生，减少炎症因子对食管黏膜的破坏，以达到治疗RE的目的。鳞状上皮细胞间隙增宽与GERD的发病密切相关，刘荣泉等[13]发现相对于健康人群食管鳞状上皮间隙[(0.68±0.06)μm]而言，NERD患者DIS明显[(1.23±0.04)μm]。唐艳萍等[14]研究发现，辛开苦降法可减小RE模型大鼠食管鳞状上皮细胞间隙，提高食管下段pH值及食管黏膜完整性。林海玲等[15]发现，康复新液可通过调节食管组织中IL-8以及PGE2的含量，促进表皮细胞生长，加快局部炎症水肿消退，完成食管黏膜超微结构的修复。范先靖等[16]采用白及散（主要成分是白及、三七）治疗NERD，经过8周治疗后治疗组NERD患者反流相关症状明显缓解（P<0.05），总有效率亦高于对照组（75%：47%，P<0.05），现代药理研究表明，白及内富含黏附成分[17]，三七可改善局部微循环[18]，二者合用可修复微损伤食管黏膜，从而改善食管黏膜屏障，减轻食管炎症反应。2中医药对GERD内脏高敏感机制的调节GERD作为一种酸反流相关疾病，烧心是其典型症状之一，功能性烧心及非糜烂性性反流病是GERD的亚型，以弱酸及无酸反流为主且烧心症状明显，因此认为弱酸及无酸反流下表现的烧心及胸骨后灼痛现象与内脏超敏有关[19]。瞬时受体电位香草酸亚型1（TRPV1）可介导胃肠肽的释放，参与内脏痛觉超敏现象的产生，曹会杰[20]研究发现，经疏肝和胃方治疗后，GERD大鼠的背根神经节中TRPV1含量低表达（16.75±7.75），且明显低于西药组（30.20±7.69，P<0.05）。徐亭亭[21]研究发现，与单一使用PPI比较，疏肝和胃方可明显下调NERD模型大鼠脊髓钙调蛋白激酶Ⅱ阳性神经元表达率（P<0.01），说明疏肝和胃方可通过调节对脊髓中钙调蛋白激酶Ⅱ的表达率，参与对GERD内脏敏感机制的调节。张铮铮[22]观察枳术汤对NERD临床疗效及5-HT的影响，治疗组予以枳术汤（枳实15g,生白术30g）口服，对照PPI治疗。结果显示治疗组可明显升高LES张力、食管远端收缩蠕动运动波幅，并且减少5-HT含量（P<0.05）。研究表明，5-HT作为神经递质可参与食管动力及食管内脏感觉的发生机制[23]，其含量的高低对NERD的发生有直接影响，因此枳术汤对NERD的治疗机理与枳实、白术对5-HT含量的调节有关。60 行气化痰方治疗气郁痰阻型非糜烂性反流病的临床研究3中医药对GERD心理精神机制的调节心理精神障碍与NERD的发病密切关联，其发病机制目前尚未十分明确，但考虑与心理精神障碍及应激状态下内分泌免疫系统的异常，脑肠轴失调，神经递质代谢通路障碍等机制相关，祖国医学也认为七情内伤可致病。郭一[24]研究自拟方和胃降逆方（主要组方为黄芩、黄连、干姜、清半夏、浙贝母、蒲公英、龙胆草、枳实、全瓜蒌、炙甘草）对NERD模型大鼠食管组织5-HT及其受体表达的影响，发现经和胃降逆方治疗2周后，NERD大鼠食管黏膜5-HT含量下降，5-HT3受体表达亦随之减少，因焦虑抑郁状态下5-HT及其受体在体内高表达，故通过对5-HT及其介导的信号通路机制的干预可改善GERD患者的躯体化障碍，减轻焦虑抑郁症状。赵倩倩[25]研究针刺督脉背段对GERD患者焦虑、抑郁状态的改善情况发现，经针刺督脉背段疗法治疗后患者RDQ积分及焦虑、抑郁的自评量表（SAS及SDS）的评分明显下降，且评分低于西药治疗组，说明针刺督脉背段穴位可调节情志致病，刺激胃肠自动神经系统，在治疗GERD的同时，改善患者焦虑抑郁状态。张丹[26]选用柴胡疏肝散合左金丸治疗伴有心理精神异常的GERD患者，中药组主方组成为柴胡、炒枳壳、白芍、生甘草、川芎、炙香附、陈皮、川楝子、莪术、酒大黄、黄连、吴茱萸，西药组选用雷贝拉唑，治疗8周后，中药组患者反流相关症状较治疗前明显改善，SAS及SDS评分降低，且优于西药治疗组（P<0.05）。4讨论综上所述，中医药对胃食管反流病作用机制的研究较为广泛，各机制之间相互联系密切，对炎症因子及胃肠道激素的研究较为集中，对其发病机制的干预治疗亦取得良好疗效，治疗方案较为安全可靠，且远期疗效明显。但目前的研究方向多集中在经方验方的治疗效果方面，对其更为深层次的探索如单味药物有效成分对相关信号通路等方面研究尚不全面，因此对于中医药机理的研究可作为日后研究的深入点。61 综述参考文献[1]李少海,王学习,朱艳芳,等.疏肝和胃颗粒对单纯性酸反流大鼠食管下括约肌超微结构及胃肠激素水平的影响[J].中药药理与临床，2013,29（02）：143-146.[2]李运峰,卢华峰,张德丽.加味旋覆代赭汤对反流性食管炎的有效性及临床安全性的研究[J].世界中医药,2017,12(08):1836-1839.[3]林晗,沈含冰.电针治疗对食管动力和下食管括约肌压力的影响[J].中外医学研究,2017,15(33):173-175.[4]谢胜,侯秋科,韦金秀,等.背俞指针疗法对胃食管反流病患者任督二脉穴位皮温与食管下括约肌压力的影响及其相关性探讨[J].中华中医药学刊，2014,32(11):2575-2577.[5]魏仕兵,来要良.辛开苦降法对非糜烂性胃食管反流病患者食管动力及酸反流的影响[J].环球中医药,2017,10(10):1085-1089.[6]陈超,焦艳,陶源.气滞胃痛颗粒联合雷贝拉唑对反流性食管炎胃-食管动力及炎症因子的影响[J].药物评价研究,2017,40(01):75-78.[7]贾涛,赵宁.四磨汤联合埃索美拉唑治疗老年反流性食管炎效果观察[J].现代中西医结合杂志,2018,27(01):76-78.[8]孙莎莎,张翠萍,张琪,李晓宇,赵坤,牛庆慧,田字彬.六味安消对非糜烂性反流病患者食道动力及酸反流的影响[J].中国中西医结合消化杂杂志，2014，22(05):249-252.[9]PenaginiR,BraviI.heroleofdelayedgastricemptyingandimpairedoesophagealbodymotility[J].BestPractResClinGastroenterol,2010,24(6):831-845.[10]程正义.通降颗粒对反流性食管炎肝胃不和证模型大鼠胃肠动力的作用机制研究[D].中国中医科学院,2016.[11]孙永顺,尚盈盈,朱生樑.丁香降气方对反流性食管炎大鼠胃排空及Cajal间质细胞影响的实验研究[J].新中医,2012,44(10):130-133.[12]史海霞,李依洁,王燕丽，等.辛开苦降法对反流性食管炎模型大鼠食道下段组织iNOS蛋白表达的影响[J].世界中西医结合杂志,2016,11(12):1672-1675+1693.62 行气化痰方治疗气郁痰阻型非糜烂性反流病的临床研究[13]刘荣泉,傅奕,郑英,陈浮,徐晓铃,乔敏,朱海杭.非糜烂性反流病患者食管上皮细胞钙黏蛋白的表达及细胞间隙的改变[J].山东医药，2015,55(21):88-89.[14]唐艳萍,刘思邈,魏玮,等.辛开苦降法对反流性食管炎模型大鼠食管黏膜细胞间隙的影响[J].中国中西医结合杂志,2014,34(11):1335-1341.[15]林海玲,李国坚,吴继周.磷酸铝凝胶、康复新液对溶血卵磷脂相关反流性食管炎模型大鼠食管组织学和IL-8、PGE2的影响[J].南方医科大学学报，2015,35(04):573-577.[16]范先靖,戴高中,田秋实.白芨散对非糜烂性反流病的临床疗效及治疗机制的研究[J].中国中西医结合消化杂志,2017,25(07):550-552.[17]张龙霏,胡晶红,张永清.白及药理研究进展[J].中国现代中药，2014,16（01）:83-86+89.[18]王莹,禇扬,李伟,等.三七中皂苷成分及其药理作用的研究进展[J].中草药,2015,46(09):1381-1392.[19]孟庆伟,许树长.食管内脏高敏感及其相关研究进展[J].世界华人消化杂志,2012,20(07):568-573.[20]曹会杰,刘春芳,程艳梅,等.疏肝和胃方对胃食管反流大鼠模型背根神经节中TRPV1表达的影响[J].中国中医急症,2016,25(04):623-626.[21]徐亭亭,朱生樑,张秀莲,等.疏肝和胃方对内脏高敏感大鼠CaMKⅡ表达的影响[J].上海中医药杂志,2016,50(11):74-77.[22]张铮铮,纪意纯,谢娟娟.枳术汤治疗非糜烂性反流病及对5-羟色胺影响[J].辽宁中医药大学学报,2015,17(08):126-128.[23]卢小芳,王悦芬,王彦刚.5-HT通路异常与胃食管反流病[J].国际消化病杂志,2014,34(03):163-166.[24]郭一,李军祥,毛堂友,陈晨,谢添弘,韩亚飞,谭祥,孙中美,李晓红.和胃降逆方对非糜烂性胃食管反流病大鼠5-羟色胺及其受体表达的影响(一)[J].中医药导报,2017,23(21):17-21.[25]赵倩倩,白兴华.针刺督脉背段对胃食管反流病患者反流症状和心理状态的影响[J].南京中医药大学学报,2017,33(01):97-100.[26]张丹.柴胡疏肝散合左金丸治疗胃食管反流病伴焦虑抑郁状态的疗效观察63 综述[D].北京中医药大学,2017.64 行气化痰方治疗气郁痰阻型非糜烂性反流病的临床研究附件一胃食管反流病问卷（GerdQ量表）请回顾过去7天中您的症状表现，及其发作频率？频率积分记录症积0天1天2-3天4-7天分治疗前治疗后烧心0分1分2分3分反流0分1分2分3分上腹痛3分2分1分0分恶心3分2分1分0分睡眠障碍0分1分2分3分额外使用使用0分1分2分3分总分附件二中医症候积分量表分级ⅠⅡⅢ积分记录症积0级级级状分级治疗前治疗后咽喉不适如有痰梗0分1分2分3分胸骨后不适0分1分2分3分嗳气或反流0分1分2分3分吞咽困难0分1分2分3分声音嘶哑0分1分2分3分半夜呛咳0分1分2分3分注：四级评定标准：0级：没有症状，积0分。Ⅰ级：症状轻微，不影响日常生活，积1分。Ⅱ级：症状中等，部分影响日常生活，积2分。Ⅲ级：症状严重，影响到日常生活，难以坚持工作，积3分。65 附件附件三生活质量量表（SF-36）请根据您的实际情况，对您自身的健康、日常生活以及感觉进行评价。（请在□内打钩）1、总的来说，您的健康程度如何：□非常好□很好□好□一般□差2、您的健康状况与1年前相比是：□好很多了□好一些□相差不大□差一点□差的多（权重或得分依次为1，2，3，4，5）健康和日常活动3、您的健康状况对以下这些日常活动有何种程度的限制？很多一点没有①重体力活动。如跑步举重、参加剧烈运动等□□□②适当的活动。例如扫地、打太极拳等□□□③手提日用品。例如买菜、购物等□□□④上几层楼梯□□□⑤上一层楼梯□□□⑥弯腰、屈膝、下蹲等简单动作□□□⑦步行1500米以上的距离□□□⑧步行1000米的距离□□□⑨步行100米的距离□□□⑩自己洗澡、穿衣等自理活动□□□权重或得分依次为1，2，34、过去4周内，您是否因健康问题导致的日常活动及工作的不便？有没有①减少了工作或其他的活动时间□□②只能完成原本想完成事情的一部分□□③想要作的工作或活动的种类受到了限制□□④完成工作或其他活动十分困难（如需额外耗费精力）□□权重或得分依次为1，25、过去4周内，您是否因压抑或忧虑等情绪问题导致的日常活动及工作的不便？有没有①工作或其他活动时间减少了□□②本来想要做的事情只能够完成其中一部分□□③做事情没有平时仔细□□权重或得分依次为1，266 行气化痰方治疗气郁痰阻型非糜烂性反流病的临床研究6、过去4周内，您因健康或情绪问题对您与家人、朋友、邻居或者是集体的正常社交产生何种程度的影响？□完全没有□有一点□中等程度□很大程度□非常大程度（权重或得分依次为5，4，3，2，1）7、过去4周内，您有感觉身体疼痛吗？□没有□有一点□中等程度□严重□非常严重（权重或得分依次为6，5.4，4.2，3.1，2.2，1）8、在过去的4周里，您的工作及家务因身体疼痛问题对产生了何种程度的影响？□没有□有一点□中等程度□很大程度□非常大的程度（如果7无8无，则权重或得分依次为6，4.75，3.5，2.25，1.0；如果为7有8无，则为5，4，3，2，1）您的感觉9、以下的这些问题是关于过去1个月内您自己的感觉，对每一个问题所描述的事情，您的情况如何？过去1月内所持续的时间全部大部分较多一部分小部分没有①您觉得生活十分充实□□□□□□②您是一个敏感的人□□□□□□③您的情绪极度不好，所有□□□□□□事情都不能改变糟糕情绪④您的心理十分平静□□□□□□⑤您做事精力很充沛□□□□□□⑥您的情绪低落□□□□□□⑦您感到筋疲力尽□□□□□□⑧您是个快乐的人□□□□□□⑨您感觉厌烦□□□□□□⑩不健康对您走亲访友等□□□□□□社交活动产生影响②③⑥⑦⑨⑩权重或得分依次为1，2，3，4，5，6；①④⑤⑧权重或得分依次为6，5，4，3，2，1总体的健康情况67 附件10、以下哪个答案与您的情况更为符合？基本基本很正确不一定没有正确错误①我好象比他人容易生病□□□□□②我跟周边人一样健康□□□□□③我认为我的健康状态在变差□□□□□④我的健康状况相当好□□□□□①③权重或得分依次为1，2，3，4，5；②④权重或得分依次为5，4，3，2，168 行气化痰方治疗气郁痰阻型非糜烂性反流病的临床研究个人简介一般情况姓名：刘淑佩年龄：1990年10月性别：女籍贯：安徽肥东学历：硕士专业：中医内科学（脾胃病方向）婚否：未婚政治面貌：中共党员教育经历2009.09-2012.07安徽中医药高等专科学校学生2012.09-2015.07安徽中医药大学学生2015.07-2018.07安徽中医药大学学生工作经历2011.06-2012.02安徽省中医院实习医生2014.06-2015.05安徽省中医院实习医生2015.07-2015.08安徽省中医院住院医师规范化培训英语及专业水平1、英语通过国家四、六级考试；2、取得中医执业医师资格，基本掌握消化内科常见疾病的诊断及治疗。3、可独立完成胃镜操作及掌握镜下诊断；基本掌握肠镜操作及镜下诊断。4、掌握影像阅读腹部平片、腹部CT及腹部MRI等影像学资料的能力。发表文章情况：刘淑佩,查安生.中医药治疗胃食管反流病研究进展[J].亚太传统医药,2017,13(22):67-69.69 致谢致谢光阴似箭，转眼三年的繁忙研究生生活即将结束。回顾三年来的学习生涯，在此，万分感谢曾经给予我帮助、激励以及引导的人。首先要感谢导师查安生教授，从论文的设计、开题、资料采集到最终论文的定稿，都在导师的帮助下完成。导师的谆谆教诲促使我在学习上不断进步，生活中迅速成长。您渊博的学识开启了我医学生涯的大门，您高尚的医德是我今后人生的坐标，您积极的生活态度引导我乐观向上面对生活。因此，能够成为您的学生，得到您三年的教导是我今生最大的荣耀，在此谨向恩师表达我内心深处最为诚挚的敬意和感谢！感谢安徽省中医院脾胃病科石美雅主任、邹晓华主任、章小平主任给我在临床实践工作以及学习上的指导。感谢韦佐莉主任在我学习内镜期间给予的专业指导。感谢在临床学习期间丁小丽老师、程鹏老师、王睿老师、夏酉年老师以及欧阳劲光老师给予的悉心教导。感谢张树卿师兄，感谢师姐曹静、汪悦、纪慧萍、孟晓燕，师弟赵壮壮，师妹孙雨晴、程龙艳、王立春、孙怡，感谢同门章天琪、吴福婷你们这三年的朝夕相处和共同拼搏，感谢你们对我的友爱和帮助！这三年也会成为我一生中最宝贵的财富！需要特别感谢的是我的父母家人。父母家人的默默支持与付出是我漫长学路上的坚强后盾，他们对我无私的爱是我人生道路上最重要的前进动力！70
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