中国手足口病动力学模型与数据模拟

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分类号密级编号肀對靛夂博士学位论文中国手足口病动对学棋型与救接棋拟学位申请人姓名：專申请学位学生类别：全问制惓士申请学位学科专业：用氣牵指导教师姓名：张兴去、铁 博士学位论文博士学位论文中国手足口病动力学模型与数据模拟论文作者：李勇指导教师：张兴安教授学科专业：应用数学研究方向：生物数学华中师范大学数学与统计学学院年月 博学位论文 博士学位论文‘华中师范大学学位论文原创性声明和使用授权说明原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文,是本人在导师指导下,独立进行研究工作所取得的研宄成果。除文中己经标明引用的内容外,本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的研宂成果。对本文的研究做出贡献的个人和集体均已在文中以明确方式标明。本声明的法律结果由本人承担。作者签名：日期年月曰学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定,即：学校有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版,允许论文被查阅和借阅。本人授权华中师范大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索,可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。同意华中师范大学可以用不同方式在不同媒体上发表、传播学位论文的全部或部分内容。作者签名：导师签名日期：年艾月乂日日期牛年月日本人己经认真阅读高校学位论文全文数据库发布章程”,同意将本人的学位论文提交高校学位论文全文数据库”中全文发布,并可按“章程”中的规定享受相关权益。同意论文提交后滞后：口半年；口一年；□二年发布。作者签名：导师签名曰期：对产年月曰期弘午年月曰 博士学位论文丨内容摘要手足口病(是由肠道病毒引起的传染病,多发生于岁以下儿童,小于三岁的年龄组发病率最高,可引起手、足、口腔等部位的疱疹,少数患儿可引起心肌炎、肺水肿、无菌性脑膜脑炎等并发症。个别重症患儿病情发展快,导致死亡。引发手足口病的肠道病毒有多种(型,其中以柯萨奇病毒型(和肠道病毒型(最为常见。而中国每年感染手足口病的患者累计超过万人。事实上,对于手足口病而言,目前还没有有效的疫苗,也没有特效的抗病毒治疗方案,因此我们如果能提出切实可行的预防控制措施将会是很有意义的。本文分为四章,在第一章里介绍了传染病动力学模型的背景,手足口病病原学、流行病学、诊断鉴别及研究现状及预备知识。在第二章中,研究了一个具有非单调发生率的手足口病模型并提出一些控制方案。通过对无病平衡点的全局渐近稳定分析,地方病平衡点的存在性与全局分析,我们得到了疾病流行的充分条件,同时,对后向分支、双稳态进行了探讨。数值模拟证实了理论的正确性,最后给出了手足口病的预防方针。我们认为双稳态的产生是手足口病仍然在中国大范围流行的一个重要的原因。在第三章中,我们建立了具有非单调接触率的时滞凡传染病模型,首先研究了无病平衡点、地方病平衡点的存在性,分析了该模型的渐近行为,使用泛函方法得到了无病平衡点及地方病平衡点稳定的充分条件。在第四章里,我们关注中国年到年间手足口病患病数据的研究。先后建立了两个动力学模型,借助数据,运用拟合优度的方法,分别得出了两个模型的最优参数。通过统计推断的卡方检验,证实了模型的参数值都是合理的。我们得到了每一年的基本再生数都大于。因此,断定在当前条件下,手足口病仍会流行。此外,我们给出了详细的预防控制措施,如果运用文中的预防措施,手足口病将会得到迅速的控制,患者的数量会得到急剧的减少。文章的最后,我们运用年和年模拟出的参数对年患病人数做了预测,预测结果表明,与手足口病实际流行情形是吻合的。关键词：手足口病；非单调发生率；后向分支；双稳态；基本再生数；卡方检验；拟合优度。 博士学位论文, 博士学位论文 博士学位论文目录内容摘要第一章绪论传染病动力学模型的背景手足口病介绍病原学流行情况与发展趋势流行病学预防控制措施诊断鉴别有关手足口病的国内外研究现状预备知识第二章一个非单调接触率手足口病模型的后向分支模型介绍模型建立定性分析平衡点的存在性地方病平衡点的稳定性分支曲线全局分析与数值模拟总结第三章含时滞的手足口病模型模型建立 博士学位论文预备内容平衡点的存在性平衡点的稳定性数值模拟总结第四章基于手足口病模型的数据模拟及预防控制措施模型介绍结果预防控制策略预测定性分析两阶段结构模型模型介绍结果预防控制措施总结参考文献攻读学位期间发表的学术论文致谢 if士学位论文第一章绪论针对传染病数学模型的理论研究、仿真模拟与结论分析是既具有挑战性又极具应用价值的研究课题。从经典的仓室结构模型到如今新兴的随机网络模型,传染病的数学模型的发展经历了一段漫长的历程。在这一章里,我们先勾勒出传染病动力学模型的背景,再详细介绍国内外学者对手足口病病原学、流行病学、预防控制措施的认识及研究结果,随后给出本研究论文所涉及的引理与定义。传染病动力学模型的背景传染病(是由各种病原体(引起的,能够在人与人、动物与动物或人与动物之间互相传播的一类疾病。病原体中大部分是微生物(小部分为寄生虫(由寄生虫引发的疾病又称寄生虫病丨丨。有些传染病,防疫部门必须及时掌握发病情况,并釆取相应措施,在发现患病病例后应立即向当地防疫及相关部门如实报告,称为法定传染病。中国目前的法定传染病有甲、乙、丙类,共种。甲类传染病包括鼠疫(黑死病)和霍乱(两种,也称为强制管理传染病,乙类传染病包括传染性非典型肺炎(、艾滋病、各禾中病毒性肝炎等种,也称为严格管理传染病,而丙类传染病包括流行性感冒(、流行性聴腺炎(、手足口病等种,也称为监测管理传染病。通常人们通过直接接触已感染发病的个体、感染发病者的体液及排泄物、感染者所污染的生活用品及其他物品,亦可经带有病原体的水源、食物、空气或其他载体(而感染传染病。传染力弱的疫情通常只是散在发生,传染力强的则会不断蔓延,若不加控制,甚至会大范围流行。根据世界卫生组织的报告丨,按死亡率排名,长期位居前十的致死疾病依次为下呼吸道感染(包括许多种肺炎、流行性感冒和支气管炎(、艾滋病、肠胃炎(、结核(、拒疾、麻疫、百曰咳、破伤风、脑膜炎及梅毒等等。长久以来,许多传染病—直是威胁人类健康,影响社会安定的杀手。公 料学位论文琴元年,天花疾病在古罗马帝国大范围流行,许多人因此丧失生命,背井离乡,整个帝国满目搭痍,侵略者也趁虚而入,这成为罗马帝国土崩瓦解的一个重要原因丨。年月日一处位于美国堪萨斯州(的军营发生流感,接着中国、西班牙、英国也都发生了流感,到了年秋季在全球大规模爆发。至年春季,在全世界约有亿人感染,近万人死亡问。年在中国广东顺德市发现了第一例后来被命名为严重急性呼吸综合症(非典),的病人,之后非典在短时间内波及个国家和地区,全球共报告病例达例,其中例死亡,致死率高达网。年月下旬,首例人类感染甲型流感病例在上海被发现,随后又陆续在中国长江三角洲一带的城市出现,截至年月日,中国内地共确诊病例例,其中例死亡丨。以上实例,仅仅是传染病这个罪恶滔天的凶手累累罪行的冰山一角,而人们在不断与之抗争的过程中,逐渐认识到许多传染病发病、传播与流行的特点,摸索出一系列预防、控制,甚至是使其完全灭绝的方法。目前对传染病流行规律的研究,方法主要包括如卜四种：描述性方法,试验性方法,分析性方法,和理论性方法网。由于在人群中模拟传染病的发生发展在当今社会是不可能实现的,而在动物体内实验并模拟疾病情况所得出的结论也不尽如人意,那么运用动力学的方法对传染病进行理论上的分析与模拟就成为必要手段。传染病动力学方法是指根据种群生长与数量增加的内在特性,疾病的发生及其在种群之间传播、受外部影响的发展等客观规律,借助动力学方法建立起能反映传染病流行规律的数学模型,通过对模型的动力学性态的定性、定量及数值模拟等手段来显示疾病的发展、生存过程,以此来揭示疾病的流行规律,预测其变化发展的趋势,分析其能够流行的关键原因与重要因素,以求得对疾病预防和控制的最优策略与方案,为防疫部门及其他相关政府部门防治决策的提出,提供理论基础和数量依据問。最早的仓室结构的传染病动力学模型,在年,是由和提出的模型丨,该模型将总人口按其特性分成个仓室：易感者,其数量记为邓,表示时刻对疾病不具有免疫力的尚未染病但有可能感染的个体数；染病者(其数量记为⑷,表示时刻感染疾病,并具有传染力的个体数； #博士位论文移出者(,其数量记为⑷,表示时刻已从感染者中移出的个体数。人口总数其模型如下,項其中卢被称为疾病的双线性发生率。此外,还有另一种经常用到的标准发生率模型中的被称为移出率,的传染病学含义是平均移出时间,通常也称为平均患病期。令其中表示初始时刻易感者的数量。和得到当〉时,疾病流行；办时,疾病不会流行,逐渐灭绝。即取是判断疾病是否流行的阈值条件,后来,我们称之为基本再生戴办是传染病动力学研究中所需得到的最重要的一个量。从目前来看,有种方法计算基本再生数：矩阵方法,生存概率方法,下一代再生矩阵方法。在和的文章以及等人的文章中有详细的讨论。年和又提出了模型,其中假定康复者返回易感者类之后可能再次被感染,即易感者不具有终身免疫力,其他假设则与模型相同。此时相应的模型为基智阳…,⑴此后,国际上传染病动力学模型研究迅速发展,大量数学模型如雨后春異般涌现出来,用以分析传染病的传播与流行。这些模型大多用于各种传染病一般规律的研究,也有部分是针对诸如癌症(、艾滋病、肺结核非典型性肺炎、百日咳叫、黑热病(也称为内脏利什曼病,等专门疾病的。从传染病的传播机理来看,这些模型考虑的因素包括：接触传播、垂直传播丨、虫媒传播如登革热(、西尼罗热(、黄热病、症疾等、因病或因接种而获得的终身免疫力,免疫力 博士学位论文会部分消失或者逐渐完全丧失,以及是否考虑疾病的潜伏期丨,是否对病人进行隔离,丨,不同种群之间是否会交叉感染,是否可以忽略因病死亡率,是否可以忽略空间迁移或扩散,是否需要考虑种群自身不同的增长规律丨,种群的年龄结构等因素。对于不同种群丨和环境,根据人口出生、疾病传播、患者治愈、人口死亡等规律的不同,又可将模型分为线性、非线性、自治、非自治等类型,并且同一类型模型的具体形式也会因是否考虑心理作用、媒体报道丨、有限医疗、路途感染等而有所不同。对这些模型的理论研究主要集中在无病平衡点的稳定条件,平衡点的全局分析,周期解的存在性和稳定性,基本再生数的计算以及分支点的寻找,疾病的持续生存,疾病的消亡等动力学性态。常见的研究传染病动力学模型有常微分系统、偏微分系统丨】,时滞微分系统丨、脉冲微分系统、时滞脉冲微分系统等等。手足口病介绍手足口病是由多种肠道病毒引发的常见性儿童传染病,又名发疫性水抱性口腔炎。多见于岁以下儿童,其中以小于岁的年龄组发病率为最高。大多数患者症状轻微,以发热及伴随手、足、口腔等部位的抱疫或皮疫为主要症状,少数患儿可能引发心肌炎、肺水肿、无菌性脑膜炎、脑膜脑炎、急性她缓性麻瘦及呼吸道感染等并发症丨。个别重症患儿病情发展迅速,致死率高。少年儿童和成人感染后多不发病,但能够传播病毒丨,,,。病原学能引发手足口病的肠道病毒有余种,均属于微小核糖核酸病毒科、人肠道病毒属,柯萨奇病毒组的、、、、型,组的、型,以及肠道病毒型(,均为手足口病较常见的病原体丨丨,其中以柯萨奇病毒型(和肠道病毒型(最为常见。肠道病毒在病毒学分类上属于无外套膜病毒,对于周遭环境的抵抗力很强,在湿、热的环境中适宜生存与传播,°可存活年,一可长期生存,可被迅速灭活,但浓度的二价阳离 /Sm肖学位论文子环境可以提高病毒对热灭活的抵抗力。对紫外线、干燥、化学消毒剂敏感,氧化剂(如：高猛酸钾、漂白粉等、甲酵(、碘酒均可灭活,对乙醚、去氯胆酸盐等不敏感。可耐酸达,故不会被胃酸消化,可以通过胃酸到达肠道繁殖,这也是其被命名为肠病毒的原因之一；肠道病毒对乙醇亦具耐受性(,可以对抗一般的清洁剂(故家用洗手液及肥阜对肠道病毒均无杀菌效果。甚至可以在下水道污水中存活天之久,故在肠病毒大流行期间可从下水道污水中分离出肠道病毒丨丨。柯萨奇(病毒柯萨奇病毒为单股正链小病毒,分类上属微小核糖核酸病毒科(、肠道病毒属(,分为、两群,分属肠病毒类的埃克病毒(和脊髓灰质炎病毒(。现称“微细病毒(”。柯萨奇病毒群(包含种血清型。柯萨奇病毒群(包含种血清型,临床上与多种新生儿疾病有关,包括病毒性心肌炎、脑膜脑炎、肝炎(、肺炎(及凝血病变(等。柯萨奇病毒是和于年在美国纽约州镇,从临床诊断为脊髓灰质炎(,的患儿粪便中分离出病毒而得名丨。肠道病毒型肠道病毒型,为小病毒科肠道病毒属,具有个核苷酸的单股正链编码含个氨基酸的多聚蛋白。根据病毒核蛋白核苷酸序列的差异分为、、个基因型,其型和型又进一步分为、、、及、、、亚型。人类肠病毒型于年首次在加利福尼亚从患有中枢神经系统疾病婴儿的粪便标本中分离出来。次年,国际病毒命名委员会将这种病毒确定为一种新型肠道病毒丨丨。流行情况与发展趋势早在年,新西兰曾爆发一场神秘的疫情,诸多岁以下儿童先后出现手足发红等症状,并有致死病例。年在加拿大从患儿体内分离出了柯萨奇病毒,美国于年第一次将这种病毒引起的疾病命名为手足口病。年,肠道病毒型(在美国的加利福利亚第一次被报道出来丨,人们认识到 丨社学位论文这种病毒也可以引发手足口病,之后这种病毒便迅速席卷世界各地,先后在美国、澳大利亚、巴西、日本、马来西亚和欧洲等地大规模爆发丨。其中几次,更是引起了人们的恐慌,许多婴幼儿被夺去生命。年,在保加利亚一次由引发的手足口病爆发,共人感染,致使人瘫痪,人死亡丨；年,在马来西亚的沙榜越州(,主要由引起的手足口病流行,‘月共有例发病,仅月就有例死亡丨；在年,中国台湾大规模爆发了手足口病,据政府统计,最后共有人感染手足口病或疱疫性咽峡炎,人恶化成更严重的神经系统并发症或肺水肿,最终有名儿童丧生；年从月到月之间,在中国安徽省阜阳市短短个月内,有人感染由引发的手足口病,其中名儿童丧生丨。亚洲其他国家在之后几年内也陆续有相当规模的手足口病爆发,年月,据报道,新加坡有人感染丨越南报道有人感染,人死亡,蒙古报道人感染以及文莱有人感染。由于手足口病常常是由多种病毒共同引发的,而和往往是手足口病暴发的最主要病原体,二者在遗传学上密切相关。通常情况下,二者引起的手足口病在临床症状上常常难以区别,但感染除了引起手足口病,还能引发无菌性脑膜炎、脑膜脑炎和脊髓灰质炎(也称为小儿麻痹,,造成严重的神经系统疾病,甚至危及生命,因而具有更大的危害性。目前世界上几起严重的手足口病流行均由引起,而则极少导致手足口病的大规模暴发流行丨。根据中国疾病控制中心(公共卫生科学数据中心丨丨及文献的描述,手足口病主要在亚洲暴发流行。我国自年在上海发现本病起,北京、天津、湖北、广东、河北、福建、吉林、山东、西宁、台湾等十几个省市均先后有相关报道。卫生部决定自年月日起,将手足口病列入《中华人民共和国传染病防治法》所规定的丙类传染病以便于管理,而手足口病患者死亡人数一直远多于其他的两类传染病(例如：流行性感冒、流行性聴腺炎、急性出血性结膜(等等。之后,中国疾病控制中心开始按地区、年龄详细统计患手足口病的患者人数。图、与是来自中国疾病控制中心以及公共卫生科学数据中心年至年间的发病人数,死亡人数以及病死率,该数据不包含港、澳、台地区。年及之前的手足口病患者旳网报数据多有缺失。从年到年这年的数据可以看出发病人数一直处于稳定态势,可见手足口病自爆发以来, +社学位论文并没有得到根本的抑制,要想完全控制更是任重道远。其中年全国共报告病例例,年与年则为和例,这两年的增长人数相对于前一年依次为和。进入到年,的发病数和死亡数都比年有所减少。年中国报道的手足口病月数据「：：：：：：自丨年年年年年年图年至年中国疾病控制中心网络直报的中国手足口病患病病例月数据。年中国报道的手足口病月数据「：：：：：：丨一霞〗年年年年年年图年至年中国疾病控制中心网络直报的中国手足口病因病死亡人数数据。 tN博士学位论文年中国报的手足口病月数据「：：丨丨：：丨丨丨丨丨丨丨丨丨丨丨丨丨丨丨丨丨丨丨丨人飞丨丨丨‘‘‘年年年年年年图年至年中国疾病控制中心网络直报的中国手足口病病死率。流行病学绝大多数患儿经过治疗可在天左右康复,口腔馈病在发病一周左右就会愈合,手掌和足底等处的皮疫则会在发病天左右自愈。但如果诊断、治疗不及时,患儿就有可能会出现心、脑、肾并发症而导致死亡。该疾病传染性强,潜伏期通常为天。病毒感染所引发重症的比例高于其他类型的肠道病毒,重症患儿致死率较高。传染源人是手足口病的传染源,包括健康带毒者(或称为隐性感染者)与患病者。显性感染病人在发病前数天,其咽部与粪便就可检出病毒,通常发病后周内传染性最强。绝大部分成年人感染病毒后,一般不会有任何症状出现,称为隐性感染者,只有婴幼儿及极少数成年人会发病,称为显性感染者(见图。有文献结果称隐性感染者、健康带毒者的总和与显性感染者比例约为丨,丨。传播途径每年的月份婴幼儿比较容易感染手足口病,患病总人数一般在月时达到峰值。传播方式主要有：人群密切接触,通过接触被病毒污染的玩具、毛巾、手绍、奶具以及贴身衣物、床上用品等；患者咽喉分泌物及唾液中的病毒亦可通过空气(飞沫)传播,亦可经口传播；饮用或食入被病毒污染的水、食物,也有可 博士学位论文能导致感染。易感人群人群对引起的肠道病毒普遍易感,各年龄组均可感染发病,但以婴幼儿最为易感,其中以岁年龄组发病率最高,岁以内发病数占发病总数的丨,详细的发病人数、死亡人数、发病率、死亡率的年龄段分布图详见图图中数据来源于公共卫生科学数据中心。英国年以来的流行病资料数据表明,手足口病流行的间隔期为年。流行期间,幼儿园和托儿所易发生集体感染,家庭也可能出现聚集发病现象。在暴发流行后则常会出现散在发生的病例。年全国手足口病发病人数年龄段分布■八■■■■■■■■■■■■■—■——■—■丨丨■■丄丄■■■丄■—图年全国手足口病发病人数年龄段分布图。年全国手足口病死亡数年齡段分布■。。、— 彳社学位论文图年全国手足口病死亡数年龄段分布图。年全国手足口病发病率年龄段分布八■八。。。二■—”■■■■。■■■■■■■。■‘■注：法定报告传染病发病率是指某年某地区每万人口中法定报告传染病发病情况。即法定报告传染病发病率法定报告传染病发病人数人口数。图年全国手足口病发病率年龄段分布图。年全囯手足口病死亡率年龄段分布「■■°■■■■■■‘注：法定报告传染病死亡率是指某年某地区每万人口中法定报告传染病死亡情况。即法定报告传染病死亡率法定报告传染病死亡人数人口数。图年全国手足口病死亡率年龄段分布图。 丨社学位论文临床表现多数患儿感染肠道病毒后,最初出现发热症状,一般表现为°左右的低烧,口腔粘膜出现分散状疱疫,疼痛明显；手掌或脚掌通常也出现米粒大小抱疼,有可能蔓延至患者臀部；疱疫疱内液体较少,周围有炎性红晕(。轻症患者早期有咳嗽流涕和流口水等类似上呼吸道感染的症状,部分患者可能伴有恶心、呕吐等不适反应。发热天后开始在手足、臀部等处出现皮疼,通常在手足、臀部出现,后出现口腔和咽部粘膜炎症。部分患儿不发热,只表现为手、足、臀部皮疫,病情较轻。大多数患儿在治疗一周以内体温下降、皮疫消退,身体逐渐痊愈,。重症患者病情发展迅速,在发病天左右出现脑膜炎、脑炎、脑脊髓炎(、肺水肿、循环障碍(等疾病,有极少数病情危重,可致死亡,有的患者可能会留下后遗症。重症患者表现为精神差、嗜睡、呕吐、头痛、易惊、甚至昏迷；肢体抖动,肌阵挛(、呼吸困难、口唇紫甜(,咳嗽甚至带有血性泡沫样痰液；面色苍灰、四肢发凉、指(址)发甜,血压不稳定丨丨。预防控制措施患儿感染手足口病后,多数不具有终身免疫力,即有可能再次感染。手足口病至今尚无有效的疫苗,一旦发病没有特异性药物可供治疗丨,故而采取有效的预防控制措施就显得至关重要。目前许多文献丨从公共卫生的角度提出了详尽的预防控制措施,主要强调日常监测与报告,加强卫生宣传教育,严格消毒措施,对于患者建议其隔离,症状轻微者则回家静养,对于生活垃圾、粪便则需要集中处理,校内出现集中感染则应果断放假等等。诊断鉴别根据手足口病的临床特征及其病原学,诊断并不会特别的困难。但是须与口蹄疫(、抱疫性咽峡炎、风疫等疾病区分开来：口蹄疫的病原体为口蹄疫病毒,属人畜共患病原体。目前有个血清型、个亚型。对人虽可致病,但不敏感,多发生于畜牧区,以成人牧民为多见,四季均有发病。口腔粘膜疫易融合成较大馈病,手背及指、址间有瘆子(, /??博士学位论文伴有痒痛感。口蹄疫病毒一般只引发偶蹄类(动物如牛、羊、猪、鹿、路驻等发病,成为人患口蹄疫的传染源。只有先出现兽疫,才有可能使人患病。口蹄疫与手足口病患病部位虽然均在口腔、手指间、足耻端,二者存在相似之处,但症状体征却各有不同。口蹄疫发病后主要表现为全身屮毒症状和局部抱疫损害两大特征。口蹄疫与手足口病是截然不同的两种传染病,在《国际疾病分类》(中,口蹄疫列为。手足口病列为和。抱疫性咽颊炎,可由组病毒起,病变多发生在口腔后部；如扁桃体、软腭、悬雍垂,很少波及颊粘膜、舌、銀。不典型、散在性手足口病与出疫发热性疾病很难鉴别,须做病原学及血清检查。因此,年手足口病在中国台湾大肆流行时,当地防疫部门的统计数据是手足口病与疱疫性咽颊炎的总和。医生通常可以根据病人的年龄、临床表现、病人或家长描述的症状以及检査皮疫和馈荡来鉴别手足口病或其他原因引起的口腔馈病。可将咽拭子或粪便标本送至实验室检测,但这项病毒检测需要周才能得出结果,因此医生通常不提出做此项检查,但要求必须有病原学的检查依据方能确诊,丨。有关手足口病的国内外研究现状由于手足口病主要在亚洲流行,亚洲的发达国家和地区,如新加坡丨、曰本丨、中国台湾丨,,对手足口病的相关研究较多。年由柯萨奇病毒型引发的手足口病在新加坡大规模爆发,新加坡学者丨研究发现,大多数病例都集中在人口密集的公共住宅区,而岁以下儿童发病率为最高；对于岁以下儿童,感染率约为比总体感染率要高疾病潜伏期为天；和患病者共享家庭物品和个人日用品会加重家庭内部疾病的传播；这种疾病较轻微并有一定的局限性。口本学者和丨通过建立季节性模型,根据日本东京天气状况,分析调查全球变暖对疱疫性咽峡炎和手足口病历月波动率的影响。模型预测表明,温暖的气候条件会导致抱疫性咽峡炎和手足口病病例的增加,这说明此季节性模型可以量化依赖季节性参数的传染病,并能模拟全球变暖的影响。台湾学者通过对名确诊为型感染的儿童进行分组研究,比较临床特征、化验结果、风险因素以及结果最终发现型会导致手足口病,中枢神经系统损害以及致命的肺水肿的发生。此后又对年龄相仿的疫情前名人员和疫情后名 肖学位论文人员的型中和抗体进行了测定分析,并在疫情后通过逐步多因素回归分析的方法,对问卷调查征集的人口统计变量、接触史和临床表现等作出分析,结果都显示感染肠病毒型的幼儿发病率的增加会使病死率增加,而学龄前儿童的家庭内部和幼儿园传播是年在台湾广泛流行的型的主要模式。继年手足口病的爆发之后,随着国家和社会的广泛重视,全国各地开展了大量针对手足口病的调查研究,但很多研究仅仅是对流行现状进行了简单的描述。只有少数几篇研究文献探讨了手足口病和重症手足口病发生的危险因素丨丨。目前研究发现的主要危险因素包括：是否与手足口病患者接触、居住环境是否人口密集、是否有露天粪池或苍贼孳生等。环境卫生差的周边地区儿童发生手足口病的危险系数较高,从不清洗玩具的家庭中儿童发生手足口病的危险系数较高。另外,弱体质的儿童及每年看病次数多的儿童是手足口病的高发人群。但这些危险因素研究的范围和样本量都比较小,欠缺理论支撑,研究结果也不尽相同,有鉴于此,应用全国的数据研究手足口病发生的相关因素,深入理解手足口病流行和暴发的机制,比较各种预防控制措施所产生的效果,都是非常必要的。手足口病不断侵烛着人们的生命,特别是裡视中的婴幼儿,这使得研究者们越来越清醒地认识到,研究出更好的预防控制措施、治疗方案是十分紧迫的。而国内从统计模型的角度研究手足口病的工作较多,主要考虑与手足口病发生或死亡相联系的因素,如气候气象、地理环境和社会经济等等；而且常用多元回归模型,如回归、回归、回归等。此外,最近有关手足口病发病预测研究的报道丨,潘浩等用灰色模型和模型对上海年手足口的发病率进行了预测,并比较了预测结果；吴孟泉等用模型分析了年山东省手足口病疫情并进行了预测；安庆玉等丨用多元线性回归、模型和人工神经网络模型对大连市的手足口病发病数进行了预测。这些模型都是运用传统的预警方法,没有突破传统方法的限制。而针对手足口病传播的动力学模型的研究则较少,目前主要有国内的少数几篇,多是借助仓室结构建立的微分方程模型对手足口病做相关研究。在年第二届亚洲国际建模仿真会议上,和提出运用了一个模型,预测手足口病在马来西亚沙搜越州(爆发时,受感染的人数以及疾病的持续时间丨；苏细容提出了具有年龄结构和隔离措施的手足口病￡模型运用非线性发展方程的齐次动力系统理论讨论了该偏微分模型的有关性态丨丨；郭静等运用基于复杂网络的传播动力学模型研究手足口的传播规律时,应用中国 壯学位论文的手足口病网络直报数据对该模型进行了拟合,作者得出了个体治愈率提高、疾病传播率下降、初始传染源个体数目减少、传播率和治愈率的对比效果。但事实上众多的模型假设,与实际情况并不十分吻合,更难以推广应用丨丨；周海峰等以浙江省宁波市手足口病的数据研究了分段传播动力学模型,将传播过程划分为个阶段,估计相应阶段的参数值,并将该模型用于手足口病的预测。接下来再详细介绍个高维的非自治手足口病模型,丨研究了传染率为周期函数的非自治模型八——墜‘￡,其中￡分别表示易感者、潜伏者、患病者、隔离者与康复者,参数八,,都为正,￡￠为非负。列￠是连续的,周期为；的函数,表示传染率,表示易感者的常数输入率,是自然死亡率,是指年龄小于岁的幼儿离开幼儿组的进程率,表示潜伏期,是表示离开易感态进入隔离态的速率常数,,分别表示易感者和隔离者个体恢复后变为康复者的速率,分别表示患病者和隔离者的因病死亡率,是康复者的进程率。作者得到了疾病灭绝和一致持续的阈值,并且说明隔离能有效预防控制手足口病,】等人提出了传染率为周期函数的季节性手足口病模型‘‘一化呢票？,—— #博士学位论文与(相比,较为特别的是表示隐形感染者,表示发展成为发病病例占总人口的比例,其他相应参数的含义同(作者最后还运用该模型拟合山东省年月到年月手足口病患者的数据。总之,当前对手足口病传播动力学的研究仍非常缺乏,对该疾病流行规律的认识及在人群中手足口病如何发展为爆发规律的认识还仅仅停留在描述的水平上。如何拟合手足口病的数据、寻找手足口病从散发到暴发状态转变的规律,提升人们在群体水平上认识手足口病的发生、发展和爆发的机制和影响因素,将为预防和控制手足口病大规模、大范围的传播起到重要作用,最终提出以证据为基础的公共卫生决策。因此如何建立合理的数学模型及更好地拟合手足口病的数据仍是值得我们继续深入探讨的问题。预备知识引理利据设给定系数的次方程其中。作行列式：￠■…其中,如果,则。那么方程的一切根均为负实部的充要条件为下列不等式同时成立：,考虑平面自治系统於( #博士学位论文引理利据,如果有函数—,连续,且有连续偏导数,使得在单连通区域不变号,则系统在￡内无闭氣引理良理若系统的极限集非空、有界,不包含平衡点,则一定是一条闭轨线。定义矩阵的初等变换是指下面的三种变换任两行〈列互换；用非零的数乘某行例；用的多项式乘某行列厂并将结果加到另一行列上去。定义若矩阵々经过有限次初等变换后,化为银阵,则称与等价,记为々。下面给出时滞微分方程的一些定义、符号和定理,详细可以参考丨。设—,,是实数域上的维欧氏空间,,表示,映射入的连续函数所构成的巴拿赫空间。对于范数定义为丨丨对给定的,我们记如果之,则对任一我们定义—。因此,。考虑自治时滞微分方程其中是全连续的,且方程(的解对初值连续依赖,过(,的解记为；：《。设—为连续泛函,定义其沿着方程(解的导数为■⑷去作“洲糊 博士学位论■文定义对中的子集,泛函：—在的闭包上连续且在上则称是方程在上的議泛函。令：,集合关于方程的最大不变集。引理不变盾、理若是上的泛函,且是方程停留在中的有界解,则当时,⑷。定义分布设；《：,…,是来自标准正态总体的一个简单随机样本,则统计量欠為…服从自由度为的分布记作定义合优度检验是指是否拒绝总体假设的概率分布的统计检验。其检验观念是比较“观察频数”与期望频数”艮据假设的总体概率分布求解的差异。若差异统计量来衡量)够大,则表样本观察数据所显示的结果,足以推翻总体为某概率分布的零假设。检验统计量—、式中第组样本观察频氣期望频数锋理论频数组數的参数个数■最后,我们介绍一下假设检验的六大步骤统计假设：—：显著水准：通常选取或。通常包括：单总体均值假设检验、两独立均值差假设检验、成对总体均值差假设检验、总体比例假设检验、总体方差的假设检验、拟合优度检验、独立性检验、齐一性检验,改变的显著性检验等等。检验统计量：。⑷拒绝区域：属于拒绝的所有的值。 博士学位论文抽样：由观测值计算。结论：若则拒绝丑,若￠￠则不拒绝丑。 博士学位论文第二章一个非单调接触率手足口病模型的后向分支在这一章,我们根据手足口病传播,流行的特点,提出了一个非单调接触率的传染病模型,通过这个模型,我们模拟了来自外部的促进因素、抑制因素对手足口病患病人数的影响,而且认为庞大的染病者人口是目前经过控制后,手足口病依然在中国流行的主要原因。模型介绍手足口病是由肠道病毒引起的在婴幼儿中具有高度传染力的疾病。手足口病在一年四季中都会发生,夏季和秋季是多发季节,冬季发病较少。当外部温度高于°这个阈值时,手足口病病例将会急剧增加丨丨。很多时候,疾病会遵循一定的规律,在爆发之后通常会在幼儿园、托儿所及个人家庭分散发生。此外,病人感染痊愈后不会获得终身免疫力丨。为了反映这些规律,并且进一步的抑制疾病在人群中的传播,我们将考虑到诸多因素对疾病的影响,特别地,我们将用一个波动的接触率来概况各种内部和外部因素,这些外部因素包括：气温,病毒的活性,健康教育,消毒措施,心理因素、人们的生活习性等等,基于此我们将提出一个传统的仓室结构的数学模型。在第一章提到的已有的手足口病研究文献至,都是采用双线性发生率,或者标准发生率,双线性发生率最早在经典的和的模型丨丨中被提出,也叫做简单质量作用率,其中■？和分别表示易感者和染病者个体,表示感染系数。然后各种各样的适用于实际中某些情况的发生率陆陆续续被提出,标准发生率就是其中的一种。和丨提出了一种饱和发生率其中是一个非负的常数。随后,更一般的非线性发生率被等人提出。特别地,和研究了特殊的非线性发生率分,并且应用于传染病模型,做了详细的定性与分支的讨论。和首先提出了一个非单调的发生率,其中表示疾病的传染力,而描述的是当染病者数目巨大时的抑制作用或者是来自于易感者的心理作用。通常感染系数无论是在双线性发生率还是标准发生率里都是常数。考虑到实际中的各种情形,大量的学者把当成与丑(潜伏者,染病者,丑丨住院者)或者与丨总人口)有关的函数,从其他角度提出了另外一些形式的发生率。例如：和丨考虑到媒 博士学位论文体心理因素被调查是多种新兴传染病爆发的机制之一,因此提出接触率函数为,其中是指不考虑媒体心理因素时的传播率,而和勿是非负的常数。随后,接触率函数和—在等人的两篇文献,丨屮被提出,用来刻画媒体报道对传染性疾病传播的影响,隐函数满足。上面提到的接触率—函数是单调的,甚至是饱和的。然而现实中许多疾病的传染率由于多种因素的影响在单调递增之后并不会趋于饱和。在这一章,我们考虑到由于目前对于手足口病患者都会采用发病后立即隔离的措施,以避免疾病的再次传播,那么从这个处理措施来看,接触率函数只应该与易感者(认为是健康带毒者)有关,而与患病者无关,接下来我们将依据手足口病在实际中流行的特点,用依赖于变量的非单调的接触率函数来概况一系列外部和内部因素的影响,通过仓室结构模型提出有效的预防控制方案,其中所有参数的含义将在正文详细的叙述。模型建立根据中国疾病预防控制屮心丨的分年龄段的数据(见图至及相关文献的报道丨,,,大部分婴幼儿和极少数的成人在感染后会有症状,少部分的小孩和绝大多数的成人即使携带病毒也不会有症状,通常称为健康带毒者,但婴幼儿与之接触,会增加患病的可能性。我们将以手足口病在中国流行的情况作为例子,并且参考图中患病人数的变化趋势来考虑模型的建立。在寒冷的冬季,许多人都因为天气的原因待在家里,直到夏季和秋季的到来,越来越多的人们积极的外出活动,增加了彼此接触的机率丨。观察图和数据也可以看出,手足口病患病病例总数在到月间会有一个峰值。而随着,月份学校暑假的到来,很多孩子将脱离老师和家长的监护,在一起玩耍。而气候宜人的秋季到来,学校通常会举办秋季运动会,值得注意的是,由于秋季温度适宜,将会有更多的小孩(易感者个体)户外玩耍,也就是说秋季小孩子彼此接触的机会比炎热的夏季还要多。按常理来讲,手足口病患者在这一阶段应该是不断递增的,而事实上从图上可以看出,手足口病发病病例总数一般在月左右就开始不断递减了。由此,我们假设接触率函数是先单调递增然后单调递减的,那么函数就可以表示手足口病这种依赖于易感者变化的规律,其中是指考虑抑制因素和促进因素之前的常数接触率,；表示的是促进因素作用系数,(表示的是抑制因素作用系数。一些因素将会增大接触率,另外一些因素将会减小接触率,这个非单调的接触率函数在区间,内单调递增,在区间,单调递减(见 博士学位论文图丄,当■趋于无穷大时,将会趋于,其中綱書图非单调接触率函数⑶。基于以上假设,关于手足口病的非单调接触率的凡模型形式如下———其中⑷,⑷分别表示时刻易感者,患病者与康复者的人数,是人口的外部输入(假设都是易感者,是自然死亡率,是染病者的自然恢复率,而是指康复者个体丧失免疫力又回到易感者类的转化率,参数坑,和都是正的常数,参数和是非负的常数。实际上,如果,那么”即为常数接触率。定性分析平衡点的存在性很明显,系统(有唯一的无病平衡点—。根据 博士学位论文和的算法,我们可以计算系统的基本再生数为：泛十八定理时,丑是局部渐近稳定的,当办时,及是不穩定的。证明：系统(在处的矩阵为：少七知。’其特征方程如下：入“显然,当且仅当时,系统(所有特征根都具有负实部。根据判据当时,是局部渐近稳定的,当〉时,是不稳定的。口令八———为了求出系统的地方病平衡点,考虑如下的方程组八替禁’碟份一——我们可以得到丑且由下面的方程决定,一一；很容易验证〉。为了分析方程组(的正解的存在性,下面分三种情况对方程进行讨论： 博士学位论文有一个正解况或者氏為)。进一步可得,若即相当于那么有￥〉。很明显此时。(只有一个正解氏工。下面只要能确保宇成立就能保证平衡点是正的,那么有氏会。即,—：—〈—把(式两边平方,可以得到——八,在这种情形下,实际上等价于。。假设,很容易得到(有两个正解氏作和。同样的,必须有,,〈。现在,我们分两种情形讨论和的存在性。情形当且时,我们可以得到—；——这蕴含有；——；—和：—〈—同时成立。先假设(成立,可得且——把式两边平方,类似的,可以得到汝。继续假设成立,可得且我们用同样的方法仍然得到其等价条件为；—且。因此,— 壯位紋当且时,可得；——。类似于以上的讨论,可以得出如下结论,——情形当时,依据〈、,可得：—。类似地,—：—一综合以上讨论,我们有命题。命题如果当且仅当办〉,是系统唯一的地方病平衡点；当时,(」厂有地方病平衡点,其中拓：八。如果当且仅当,是系统么唯一的地方病平衡点；当时,(忍」厂更有地方病平衡点,其中氏、糾,甲,馬：了。如表当且仅当与同时成立时,是系统疼忍唯一的地方病平衡点。如果,当且仅当与同时成立时,她有两个地方病平衡点私,,其中兩甲’丑：。特别的,如果时,若办与同时成立,那么五和丑合并为一个■重根。即,丑,。地方病平衡点的稳定性接下来,我们考虑地方病平衡点的局部稳定性。定理假设命题忍成立,那么有如下结论与是局部渐近稳定的；与是不稳定的,其中￡；是高阶奇点。 If学位论文证明：先假定存在。从(的第二个式子可以得到。系统在处的为其中严。依据矩阵经过初等变换后仍是等价的丨丨,的行列式如下,—入—————相应的特征方程为：：其中：—；人。很显然,(有一个负一步骤下面,我们借助关于的特征方程中的的正负号讨论每一个平衡点￡的局部稳定性。为此,我们必须依据下面种情形进行判定。如果知七气即那么。那么五是(的高阶奇点。如果糾即,那么,这意味着式有正实部的根,因此是稳定的。如果那么〉,那么,,这意味着式的根都具有负实因此是局部渐近稳定的。步驟依然假定拉存在,我们详细的讨论馬的局部稳定性。 博士学位论文先假设存在,那么一定有,很明显為办卢。因此,五是局部渐近稳定的。再假设丑存在,那么一定有。下面,我们讨论比值如果丑比大,就意味着办卢,而如果丑比口小意味着氏严根据的表达式为—可得—氏；—丑—：将上式两边平方,可得：丑為丑)兔氏——為根据等式右边符号为正,那么有——所以当,有。而如果我们并不能立即判定与的大小。我们将运用反证法来证明,基于此,我们假设有取：—‘即一： #博士学位论文因此办。经过简单的计算,可以得出：一；,这显然是不可能成立的,它与条件〉矛盾,故综合以上讨论,我们可得松是局部渐近稳定的。特别的,从我们得到当时(；—丑丑)。所以如果成；,那么丑。因此是高阶奇点,是不稳定的。最后假设丑存在,那么一定有。运用与讨论时类似的方法,通过比值,可得為这蕴含有(——〉。很容易得到当时,。因此,￡；是不稳定的。证毕。分支曲线在这一节,我们将利用(的极限系统来描绘分支曲线(将凡视为自变量,函数的图像。令总人口为⑷(,把方程组(的个方程的左右两边分别相加,可以得到￥,对于任意的初始条件,当秦趋于无穷大时,⑷都会趋于常数。现在考虑总人口在这个平衡状态,我们将研究系统在平面〉上的动力学行为。那么(变为次兔凡一—巧—、与(类似,我们有系统的关于正平衡点的方程：冷与此相对应,系统的平衡点如下：五,丑五,,五,私,±。而且命题和定理对于系统(仍然成立,因 1#士減文此系统(与(是拓扑等价的。我们先考虑—时的分支曲线,我们假定是一个独立的变量,其他的变量都是常数。把隐函数(对求导可得■；——注意所以当成时,的符号由土来决定。而且随着卢的增加而增加,这意味着当满足时,分支曲线在平衡点处有正的斜率,若满足,分支曲线在平衡点处有负的斜率。如果在凡处没有后向分支那么当会出现唯一的地方病平衡点(丑满足,分支曲线对于任意点处〉都有正的斜率。如果在处存在后向分支,由于条件导致两个正平衡点一定会相连出现一个尖点。分支曲线在较小的正平衡点处(五有负的斜率,在较大正平衡点处(五有正的斜率。由此分支曲线一定会有如图的形状。而当时,可以得到,那么。此时在处有关于地方病平衡点的前向分支,见图。“‘‘‘‘‘人° #博士学位论文—图⑷选取参数；随着变化的曲线,当办时,在办处地方病平衡点出现了后向分支,此时推论成立。选取参数,随着变化的曲线,此时命题⑶成立。推论如果命题成立,那么当成时系统关于地方病平衡点出现了一个后向分支。推论当时,丑在处出现前向分支,图像与相似。全局分析与数值模拟我们先从无病平衡点的全局稳定性开始。引理系统关于任意初值的解是有界的。证明：当足够大的时候,从系统(的第一个方程可以得到。对于系统(的解(⑷),存在一个和,当时,有同样的,存在一个丑和,当￠￠时,有丑⑷注意当时罢,,时§,故,时,系统的正半流形最终落入区域°,。口 /??i#士学位论文定理如果条件％幻或三者其一成立时,无病平衡点丑。是全局渐近稳定的,也就是说,疾病会灭绝,且且；且；—。证明：在条件(、⑵或(下,￡。是系统(唯一的平衡点。从系统的右边可以知道,轴是一个不变集,所有的轨道不会穿过它。因此没有极限环,根据引理和定理可知,￡。是全局渐近稳定的。口从疾病灭绝充分条件,可以很容易的看出仅仅控制通常意义下的阈值使得不足以消除疾病,需要在此基础上做更多的工作,在这种情形下,我们可以说不再是疾病消亡的阈值,只是疾病存在与否的阈值。定理如果含那么系统没有极限环。证明：构造函数分别对求偏导可以得到：一卢—邓、一————只,其中(是的向量场。很明显,如果那么有即,厂从〈,所以我们有,。根据判据】,可知系统(没有极限环或者分界线环。口根据以上讨论,我们很清晰的看见当系统(无病平衡点是唯一的平衡点时,无病平点是全局渐近稳定的,而且如果系统地方病平衡点是唯一的,且办“冗如‘‘成立时,地方病平衡点也是全局渐进稳定的。而且更为重要的是,控制不再是使疾病消亡最有效,最彻底的方案了,因为当时,会存在两个正平衡点,此时产生了双稳态丨。为了证实以上的理论,我们给出相应的例子与数值仿真。 i壯学位论文例选取,,,通过计算可得。因此命题和定理立,系统；只有一个地方病平衡点从图」可见,是全局渐近稳定的,其在极限系统下是一个稳定的焦点或结点？巧例选取,,通过计算可得。因此命题和定理良立,系统只有一个地方病平衡点丑,从图可见,￡；是全局渐近稳定的,其在极限系统下是一个稳定的焦点或结点叫例选取,通过计算可得。因此命题么和定理成立,系统只有一个地方病平衡点丑,从图可见,丑是全局渐近稳定的,其在极限系统下仍是一个稳定的焦点或结点。例选取通过计算可得。因此命题成立,其中与稳定在极限系统下是鞍点此时出现了双稳态。图⑷的稳定流行将分成两个区域。疾病在靠右上一些的区域生存,在靠左下一些的区域灭绝。 肖士学位论文’觀“‘删丨图系统(的相图另外,如果其中之一的地方病平衡点唯一存在时,若满足定理根据定理可知,该地方病平衡点是全局渐近稳定的。但是通过 博士学位论文数值模拟发现即使该条件并不成立时,该地方病平衡点仍是全局渐近稳定的,那么定理是系统(的充分条件。接下来,我们考虑参数与对患病人数的影响。先把当做独立的变量,其他的参数当做常数,分别对瓜和关于求导得八氏一“十⑷同样可得八！、’我们可以看到和随着递增而递减,而凡和随着递增而递增。根据上述疾病灭绝的条件,我们尝试通过改变和减小和。因此我们也给出如下两个例子。例分别选取其他的参数同例,模拟患病者的总人数随时间变化趋势图⑷。例分别选取其他的参数同例么模拟患病者⑷的总人数随时间变化趋势图。‘‘‘‘⑷■■°‘。。： 博士学位论文丨丨丨丨■“》畚图改变参数和成,模拟患病总人数随时间变化的趋势。从图可以看出和馬是比较敏感的变量。如果微小地增加或者微小的减少,患病总人数将会大幅度减少。基于这些原因,为了控制手足口病,相关政府部门应采取多种措施,加强健康教育宣传以及预防意识(通过增加学校以及托儿所要做好严格的消毒措施通过减小等等。虽然实际中手足口病的流行情况会更加复杂,但是本章节考虑两种因素的接触率可以体现手足病患病总人数波动的情形。因此,根据本章节的分析结果,我们可以在后面的章节进一步提出更为详细的预防控制手足口病的措施。总结本章,我们针对手足口病在中国的流行情况提出了一个具有非单调接触率的传染病模型。在这个模型里面当出现了后向分支,当时出现了双稳态。一般的,传统的传染病模型当时只有一个无病平衡点,当时,无病平衡点通常是稳定的,而当取〉时无病平衡点通常是不稳定的,此时地方病平衡点通常稳定。正如图所描绘的那样,从本章的模型可以看出,即使,手足口病仍然盛行,在这种情况下,患病者个体仍然会有一定规模的。双稳态的出现会给疾病的控制带来新的挑战。从中国疾病预防控制中心的数据可以知道丨,在中国每年约有一百万以上的人感染手足口病,我们认为庞大的染病者人口是手足口病在中国仍然流行的重要原因。因此,要想完全控制,甚至消灭手足口病,我们还有很长的路要走,相关政府部门,学校,托儿所还需要做长期的努力。 #博士学位论文第三章含时滞的手足口病模型我们在第二章重点介绍了一个借助非单调的接触率的模型为了更好的叙述清楚后向分支和双稳态,我们忽略了潜伏期,也没有考虑到手足口病患者都会被隔离。在这一章里我们将考虑潜伏者和住院者,考虑含有时滞的■模型,并重点考虑时滞对疾病的影响。模型建立和在丨年提出了一类含有两个时滞的辛莫型册⑷—、如人伽,,卢嗜’叫—‘其中,⑷表示时刻的总人口数；和分别表示易感者,潜伏者,染病者和恢复者个体数目,表示人口的常数输入率(假设其均为易感者)和自然死亡率,卢为传染率系数,为染病者的恢复率,是疾病潜伏期,是恢复者对疾病的免疫期。该模型是一个积分微分方程,他们研究了无病平衡点的局部渐近稳定性,得到了无病平衡点全局渐近稳定的充分条件,同时还讨论了地方病平衡点的存在性、唯一性和稳定性。 /??壯学位论文张太雷在文献的基础上,研究了一类具有饱和接触率的时滞传染病模型—、於￡—巧剛如七邓—…,哩十刚,一呵‘其中,为免疫丧失率；表示恢复者具有暂时免疫力,而表示永久免疫；其他参数的含义与(相同。张太雷研究了无病平衡点的全局稳定性,疾病的持久性及地方病平衡点局部稳定、全局稳定的充分条件。结合手足口病流行的特点,我们研究下面具有非单调接触率的模型。卞丑、口上、“卿,——、、⑷——卞邓‘其中,⑷表示时刻的总人口数；；,(和分别表示易感者,潜伏者,染病者,住院隔离者和恢复者个体数目,表示常数输入率,兔是考虑促进因素和抑制因素前的常数接触率,成！意味着促进因素,意味着抑制因素,为染病者丧失免疫力转为易感者的转化率,表示自然死亡率,表示因病死亡率,是潜伏者转为染病者和住院隔离者的转化率,是染病但不需要住院隔离的人占患者总数的比例,为住院隔离者的恢复率,；是疾病潜伏期,是恢复者对疾病 博士学位论文的免疫期。注意系统(除了第二个方程以外,均不含有,因此我们只需要研究如下的子系统。——、、紐———预备内容令,记空间表示所有的连续映射办；且范数定义为刚￠,也⑷丨,丨办⑷丨,其中小也,。系统的初始件如下的,,此外,令小￠￠￠：对任意的’。其中,￠。由泛函微分方程的基本理论可知,是系统的满足初始条件的唯一的解。引理系统的满足初始条件的解都是非负的。证明：系统(可以被改写为下面的形式：￠￠奶,,”頌；⑷■卞邓一、加卞广十忠；；厂了…以、厂——— #博士学位论文因此系统(变成其中义⑷￠￠￠。可以很容易的验证对于系统,每当选取适当的⑷使得,那么有■“,—,其中工⑷⑴⑷工⑷⑷工⑷丑⑷。根据的文章中的引理可知,对于系统的任意解,其中；都有使得当时,。证毕。口进一步,令,我们可以很容易地得到系统的解的正不变集。引理系统的满足初始条件的正解■⑷最终会进入区域且是系统的正向不变集》平衡点的存在性很明显,系统(仅有一个无病平衡点。根据和的方法,我们可以得到系统的基本再生数为：叫令—叫,叫：—注意：勺。直接计算得到正平衡点关系如下：―—由如下的方程决定：叫、叫类似于第二章第节的讨论,我们有如下的命题。 /??博士学位论文命题如果叫当且仅当时,是系统的唯一的地方病平衡点,当时,系统没有地方病平衡点,此时广；為““。如果叫当且仅当时,丑,是系统的唯一的地方病平衡点,当凡时,系统没有地方病平衡点,此时释工二二叫石；—。如果知卞当且仅当〉与同时成立时,尼)是系统的唯一的地方病平衡点。如果,当且仅当与同时成立时,系统有两个地方病平衡点和丑,。此时‘為二。。特别地,若假设凡与同时成立,那么合并成系统的一个二重根,即平衡点的稳定性本小节,我们将讨论系统(的无病平衡点的稳定性,我们有下面的定理。定理当且广时,则系统‘的无病平衡点在中全局渐近稳定；当时,不稳定。证明：设是系统(的具有初始函数的解。记石沒)—。构造如下的泛函⑷￡计算沿系统对时间的导数得 #士学位论文注意关于⑷的函数丑办？⑴的最大值是丑办在区间办上单调递增,又根据,因此—。由相关文献,中的定理可得系统的无病平衡点在且办问时成时在中全局渐近稳定。下面我们证明当凡〉时,不稳定。令：⑷一￡作平移变换后,系统等价于如下系统：‘—处⑷洲一—；叫————刚,——而相应的可行域变为〗,,。的线性化系统为沒⑷—泛■叫、■、—系统的特征方程为卞士十一———丁入 博士学位论文令。即显然蕴含有并且当时,。因此一定存在〉使得〉。即系统存在一个正实部的特征跟,则￡不稳定。证毕。口接下来,我们继续讨论地方病平衡点的稳定性。为了书写方便,这个部分的证明过程中,我们仍然沿用记号表示所有的地方病平衡点“。作平移变换工⑷—,—,系统(可化为如下系统—；⑷十沒())——⑷“、”、七刚十对“―沾如—一—⑴乂系统的线性化系统为：,n——⑷————其中,⑷兔”—們’叱”“, 博士学位论文““,卞显然系统(的地方病平衡点,的局部渐近稳定性等价于系统的零解的全局稳定性。定理当凡时,若下列条件成立——一,一一————,丑—一“——十——则系统的地方病平衡点局部渐近稳定。证明：只需证明系统的零解全局稳定。定乂⑷沿系统求导得：土⑷—工—这里我们运用不等式进行了放缩。接下来定义⑷如下其中由(至得—⑷ #博士学位论文将系统(的第二个方程改写为：—————定义沿系统求导得：二依据⑷的上界是再次用不等式放缩可以得到工———一定义广⑴一由(和(得—⑷)—？⑷；——从而定义⑷如下：⑷, 博士学位论文其中——根据至(沿系统系统(求导得：⑷————十定义那么⑷—⑴—类似地,将系统的第四个方程改写为上⑷———一—定义⑴,沿系统求导得：———即—丁力— /???博士学位论文定义—由(和(可得：——一定义仏⑷‘【⑴,其中⑷由(至(可得⑷—结合、、和式,令则有—其中,—————一——— 博士学位论文——————因此假设至(丑蕴含,根据由相关文献,中的推论可得系统的零解是全局渐近稳定的,即系统的地方病平衡点馬,局部渐近稳定。证毕。口实质上,由于该模型有可能会同时出现个地方病平衡点,关于其无病平衡点,地方病平衡点稳定性的讨论,我们仅仅得到了充分条件,特别是地方病平衡点的局部渐近稳定性,我们并不能像第二章那样彻底解决,这将是我们后续很有挑战性的工作。数值模拟接下来,我们借助给出几个例子对上述理论结果进行验证与说明。例选取参数,,。取四组初始值分别为如,,,如,,如经过计算,可以得到,那么系统会樣定到无病平衡点丑,,见图叉所示,相应的三维相图见丄。例选取,,。取四组初始值分别为,￠’,经过计算,可以得到,那么系统如会稳定到地方病平衡点见图所示相应的三维相图见。 博士学位论文■■：“‘‘■—‘‘图变量,,关于时间的函数图像,由图知说全局渐近稳定。蓉卜一〇——°：‘图变量；关于时间的函数图像,由图知五全局渐近稳定。 博士学位论文,⑴图变量尺在三维空间中的立体投影图,此时系统(的流形稳定在。「§图变量,只在三维空间中的立体投影图,此时系统(的流形稳定在五。 #博士学位论文另外,对于模型通过仿真发现,我们尝试着改变时滞对患病总人数没有太大影响,此处图略。有关其他参数的详细讨论,我们将在下一章展开。总结针对手足口病流行的特点,我们建立了具有非单调接触率的时滞传染病模型,首先研究了无病平衡点、地方病平衡点的存在性,分析了该模型的渐近行为,使用泛函方法得到了无病平衡点及地方病平衡点稳定的充分条件。 /??博士学位论文第四章基于手足口病模型的数据模拟及预防控制措施在这一章,我们将根据中国疾病预防控制中心报告的手足口病月病例数据,对前文的模型做一些取舍,对模型做合适的假设。提出一般接触率的传染病模型,用拟合优度的方法来估计参数,并用卡方检验验证参数及模型的合理性,然后,基于文中模型提出了一系列的预防控制措施。并且借助由年和年数据模拟所得的参数来预测了年手足口病患病病人数随时间变化的情形。模型介绍数据本章采用的数据来自中国疾病预防控制中心的网络直报数据间(从年月到年月其中“”表示数据的缺失,同时该数据所涉及区域不包括港、澳、台地区。这些病例数据有详细的记载,包括性别、出生年月、家庭住址、籍贯、发病日期,痊愈日期及报告单位。通常医务人员通过口腔处的溃疡、疱疹,手脚处的皮疹,并伴随着低烧的症状可以轻易判定一个患者感染的疾病是不是手足口病,且不容易与水痘、口腔渍病、口蹄疫、疱疹性咽峡炎、猩红热等疾病混淆。对于实在难以判定的情形,医院会将咽拭子或粪便标本送至实验室检测病毒。一旦门诊病人被确诊为手足口病患者,医生通常会建议其住院,因此由各县区医疗机构上报给中国疾病控制中心的数据都是临床诊断病例数据丨丨。当然我们不排除有少数症状温和,经过医生同意,回家治疗的患者。与手足口病有关的人口被分为个仓室：易感者、潜伏者间、感染后不需要住院的患者(、感染需要住院的患者以及康复者(甩个体。总人口我们分别用参数久定义传染率,感染后不需要住院的患者的转化率,感染需要住院的患者占所有患者的比例,感染后不需要住院的患者的恢复率,感染需要住院的患者的恢复率,康复者变为易感者的速率见图。 博士学位论文表至年由中国网络直报手足口病患病病例数据。—图手足口病模型的流程图参数与模型假设由于手足口病的病程短,我们忽略患者的流动性及模型的空间结构,也不 博士学位论文考虑中国南北地区温度气候差异,将全国所有地区的数据整合在一起考虑；根据中国疾病预防控制中心报告的每年第一个月的手足口病患病病例数据,我们可以假设出每年感染需要住院的患者的初始值见表令死亡率与出生率相等,那么。我们选取大约中国总人口的作为研究对象,即；通过实验,我们发现手足口病的致死率非常小,几乎等于,那么在模拟中我们认为“；根据生物学意义,我们定义出每一个参数在实数域上的定义域,详细情况见表。模型公式化本章手足口病的模型如下±尝—其中初始条件,。根据和算法,我们可以得出基本再生数如下：咖‘结果参数估计 博士学位论文我们运用优化工具箱里面的工具,通过计算最小平方和来估计系统丄的参数—只有当的结果是收敛时,我们才认为此时的最优参数是有效的。通过反复的实验后,最优参数值可见表。在这里我们也计算出了每年的基本再生数。表至年的参数估计及基本再生数。值和私对】￡取值取值取值计算注：,,’。从表丄可以看到,模型(丄每年同一参数变化不大。因此我们借助年到年手足口病流行的情况,可以预测往后几年手足口病流行的大概情况。这说明我们的工作是有一定参考价值的。具体的分析表中的参数凡,我们有如下具体的结论,平均潜伏期约为天,平均疗程约为天,这与实际是基本吻合的。而且我们知道表示一个病人在平 /??#士学位论文均患病期内所传染的人数。而本文中基本再生数稳定在左右,这正解释了目前手足口病在中国持续流行但并未大规模爆发的现状。拟合优度的卡方检验为了检验我们的模型与真实数据拟合得有多好,我们考虑如下两种假设：零假设,估计的参数值等于假设值。备选假设,估计的参数值不等于假设值。年的卡方值与自由度可以见表。因此,依据卡方检验的标准,我们不能拒绝的显著水平的零假设丨。表年的模拟的卡方值与自由度。注意：定义的是自由度定义的是自由度为或时,的显著水平的可接受值。通过模型数值模拟的每月患病需要住院的手足口病患者总人数可以见图。模拟结果表明：从年月到年月,模型(模拟的结果与中国患手足口病的病例数据吻合得非常好。 博士学位论文图中国手足口病病例真实数据与通过模型(模拟的数据对比图。敏感度分析接下来,我们考虑模型中的参数对的影响。依次假设,,和是独立的变量,其他的参数是常数,我们可以得到隐函数丑分别关于,和的导数如下：—邮〈—“通过,,胃和的符号为正或负,可以判断私随着递减而递减,瓜随着或者递而递而对瓜的影响取决于和的值。从理论上来说,如果能通过改变参数实现私,那么疾病会得到控制。据此,我们将在下一节提出详细的预防控制措施。预防控制策略目前有许多文献从公共卫生,统计模型的角度出发,提出了许多预防控制手足口病的措施。然而仅有少数工作丨丨是建立微分方程模型去模拟手足口病数据。且文献丨和丨彳中模型的参数都是来自于估算,没有运用统计方法验证参数选 博士学位论文取的合理性,也没有说明参数与模型是否匹配。因此,本文应用卡方检验的方法来说明模型的参数是合理的,与真实数据也是吻合的。本章,我们建立一个凡模型拟合来自于中国疾病控制中心手足口病患者的数据。通过表最后一列,可以看到每年的基本再生数都大于。因此,我们得出手足口病在现在的条件的会一直持续的结论。事实上目前对于手足口病而言,并没有有效的疫苗也没有特殊的抗病毒治疗方案。但是,如果我们可以提出一些预防措施来控制手足口病,这将会是非常有意义的。广—‘—‘““—°°°,。；°图选取表中第列的参数,模拟患病但不需要住院的携带者⑷及患病需要住院的患者⑴的总和。(选取,其他参数来自表第列,模拟⑴及⑷的总和。(选取,其他参数来自表第列,模拟⑴及⑴的总和。(选取其他参数来自表第列,模拟⑷及⑷的总和。(选取其他参数来自表丄第列,模拟⑴及⑷的总和。接下来,我们选取年作为例子(其中图表示参数未做改变时患者总人数随时间变化的情况。),提出如下的预防控制措施：策略减小易感者的传染率可以控制手足口病的传播(见图。因此,托儿所、学校、医院及其他小孩活动场所要开展卫生安全教育,例如,饭前便后要勤洗手,保持室内空气流通等等。托儿所应该每天清洁并消毒玩具与用具等等,此外,医院应加强感染控制,避免院内感染。 博士学位论文策略减小感染需要住院的患者占总患者的比例可以把感染手足口病患者的规模控制在一个相对较小的水平(见图。这意味着更多的水果,蔬菜,有规律的身体锻炼可以增加人们的免疫力,即使人们携带肠道病毒,有可能不会被感染。策略增加感染后不需要住院的患者的恢复率可以有效的控制手足口病的传播速率(见图,然而,改变感染后需要住院的患者的恢复率,控制效果相对较小(见图因此我们建议症状轻微的患者,即使不必住院,也应该足够的重视,早日康复能够避免把疾病传给他人。如果成年人及小孩出现发热,皮疹等症状时,也应该及时的去医院治疗,并且自觉的减少与其他人接触。总之,我们如果能实现上面这些控制措施,手足口病可以迅速得到控制,患者数量也会在一段时间后减少。上面这些措施能够有效的防止手足口病的大规模爆发。从图和⑷可以看出,卢和是最敏感的参数,因为微小的改变就能达到控制目的。以往的有关手足口病预防控制的措施,实质上可以归：结为如何减小,从本文的讨论可知,我们不仅要减小,增大也是非常重要的。另外增大、比有效,主要是因为隐形感染者远多于显性感染者的缘故。目前,还没有文献是用常微分方程,结合统计方法模拟真实数据之后提出预防控制措施的,实质上,本章节也为其他更为详尽的控制措施的提出提供了有力的理论依据。预测接下来,我们考虑运用年及年的参数来预测年手足口病患病总人数(见图丄,两年的初始值都选为：(丑,。从图可以看出,预测的患病总人数的峰值在月份之间。从中国疾控中心的统计数据,年累计患病总人数为万人,而运用年与年的参数预测年的患病总人数分别为和万人。这说明运用我们的模型,在并不清楚来年患病情形,仅仅根据往年的参数来预测,有着非常理想的结果,这说明本文的模型对手足口病的防治有很好的参考价值。 1#士学位论文一预测切预测图借助年(预测及年(预测的参数来预测年每月手足口病患病总人数。定性分析根据模拟,系统(每一年都会有一组最合适的参数。正是因为我们只是以一年为周期来拟合数据,所以认为中国人口的总数量在一年内基本不变,(将系统(的个式子相加可得。因此,认为出生率与死亡率相等。而根据中国国家统计年鉴丨人口普查的数据可以发现,至之间中国总人口的自然增长率基本维持在到之间,而从年至今,这一数据常年维持在到之间,总人口逐年增长的幅度渐渐变缓。那么接下来,为了对系统(进行定性分析,我们假设人口是线性增长的,为此考虑常数输入率并且认为将系统(改写为八成化— 博士学位论文其中,￠丑,各参数的含义与相同。系统的平衡点为其基本再生数为知志系统具有唯一的地方病平衡点艮,其中如’’■—‘上,一‘么,芦芦下面我们先验证的符号为正,则进一步可以证明为系统(的正平衡点’由,可得：即“也就说明—〉。而由的分母可得：工““错读；因此便说明了符号为正,即丑为系统的正平衡点。可以由系统得到。那么很明显的我们有下面的引理：引理系统⑵的正解(⑷￡；⑷,丑⑷)最终会进入区域；五’丑)对五。且是系统的正向不变集。接下来我们讨论无病平衡点的稳定性。 博士学位论文定理丄当时,在区域中,系统的无病平衡点是局部渐近穗定的,地方病平衡点丑不存在。证明：系统在处的矩阵为——、——‘——’——其特征方程为(它有两个特征根为—入—。其中。其中,,,。当时,即(时有办。并且八一而。故有’根据判据可知,的所有根的都具有负实部。因此,当瓜丄时,系统丄无病平衡点祝是局部渐近稳定的。口定理当时,在区域中,系统无病平衡点是全局渐近穗定的。 博士学位论文证明：构造函数■⑷丑卢十卢丑。沿着系统的轨道对⑷求关于的导数,得到以———当时,巧戸(当且仅当,丑,时等号成立。由不变原理可知,当时,在区域中,系统无病平衡点是全局渐近稳定的。口两阶段结构模型阶段结构模型近些年来已经引起了很多人的关注丨丨。目前仅有少量文献是运用阶段结构模型来研究手足口病。由于各年龄组均可感染发病,但以婴幼儿最为易感,岁年龄组发病率最高,岁以内占发病数,据此,我们把与手足口病相关的人口分为幼儿与成年人两个阶段,来考虑阶段结构的模型,借此从不一样的视角,提出相应的预防控制方案。模型介绍数据在这一部分我们选取公共卫生科学数据中心丨的数据(见表,该中心对外公开的手足口病数据比中国疾病控制中心的数据要完整一些,另外具体到每月患病病例数据,两个部门的统计数据有一些差别。模型分析在我们的模型里,将人口分为两个年龄组：幼儿组(岁和成年组(大于岁。对于每一个年龄组,都有如下的仓室：易感者(、潜伏着(未患病者) #博士学位论文表至年公共卫生科学数据中心网络直报手足口病患病病例数据。丑)、患者(包括有症状和无症状的)(、住院治疗的患者(孖)与康复者(幼儿与成年分别各自从易感者仓室到潜伏者仓室,然后进入感染者仓室。感染后,幼儿与成人有可能住院治疗,也有可能是隐形感染不久自愈,直接变为康复者。而康复者会丧失短暂拥有的免疫力重新变为易感者。幼儿组也会由丑,丑仓室进入到相应的成人组仓室,详细的流程图可以参见图,这里⑷氏尽凡指的是总人口。所有参数的生物学意义可见表。 /??博士学位论文—成—”‘‘一城秘咖。。■。。▲”级图两阶段结构手足口病模型的流程图。参数及模型假设由于手足口病的病程短,我们忽略患者的流动性及模型的空间结构,也不考虑中国南北地区温度气候差异,将全国所有地区的数据整合在一起考虑。另外根据图可见,感染手足口病的患者里面年龄大于岁的非常少,因此为方便处理数据,我们假设来自于文献的报告病例都是幼儿患者。铁与模型类似,令。同样选取中国约的中国人口作为研究对象。依据中国统计年鉴中国各年龄段人口的数目,假定幼儿(岁)占总人口的比例约为。即民。从到中国每年出生的新生儿约为万人,因此我们假设每天的新生儿约为万人,那么通过模拟,我们近似的考虑为。由于我们只考虑每年月的数据,囿于自由度的限制,我们最多只能拟合其中个未知参数,为了更好的模拟,我们令￡￡内。根据生物学意义,我们定义出每一个参数在实数域上的定义域,详细情况见表。 /???料学位论文表两阶段结构手足口病模型的各参数定义。数定义一易感幼儿的传染率易感成人的传染率幼儿患者的转化率汍成人患者的转化率感染需住院幼儿的转化率感染需住院成人的转化率感染后不需要住院的幼儿占幼儿总数的比例感染后不需要住院的成人占成人总数的比例住院幼儿的康复率住院成人的康复率￡幼年康复者的转化率￡成年康复者的转化率幼年康复者丧失免疫力又变为易感者的速率成年康复者丧失免疫力又变为易感者的速率常数输入率从幼儿到成人的转移率自然死亡率因病死亡率 #博士学位论文模型公式化手足口病的两阶段结构模型如下：、票￡—°——一——————————、——————二——其初始条件为°系统(的无病平衡点为丄,,,,。将系统改写为±工)尸工)其辠,是新的感染者在每一个仓室的输入率,是新的感染者在每一个仓室的输出率。那么有,’,’’ 博士学位论文、；—一——————————一—一、一与在无病平衡点处的的矩阵为￡户与零。其中,与是与分别对￡；。的导数。其中,、。—在这里,：—￡—那么有、、其中,。 #博士学位论文因此有、—、其中,；；’：；’；；；；的特征方程为：±注意到有下列关系式,—”响她)根据和的算法,基本再生数就是下一代矩阵的谱半径。由此,我们得到基本再生数为‘结果参数估计采用与节相同的方法,最优参数值与基本再生数的计算见表。从表可以看到,模型(每年同一参数除了极个别外,仍然变化不大,那么阶段结构模型模拟的结果也是比较合适的。更具体的分析表中的参数吻,吻,办。我们有如下具体的结论,幼儿的平均潜伏期叱约为 博士学位论文天,成年人的平均潜伏期叱约为天,这与实际是基本吻合的。而本文中基本再生数稳定在左右,这再次说明了目前手足口病在中国持续流行但并未大规模爆发的现状。拟合优度的卡方检验再次依据卡方检验的标准,同样不能拒绝的显著水平的零假设。每年的卡方值与自由度可以见表,其中与的定义同表。通过模型(模拟的幼儿住院患者可见图。这表明到五年的真实数据与模拟数据吻合较好。实际上比较表与表的卡方值,阶段结构模型要比模型拟合得稍微好一些。‘—图中国手足口病病例真实数据与通过模型(模拟的数据对比图。预防控制措施鉴于节的模型没有考虑到不同年龄段的人群被感染的可能性不一样,我们特意将人口分为幼儿组与成人组,提出两阶段的结构模型来拟合来自于公共卫生科学数据中心的数据,借此讨论更多参数对手足口病的影响,并且能够提出更为细致的预防控制方案。我们选取拟合效果最好的年作为研究对象,从另外的视角提出详尽的控制措施。 博士学位论文表至年的参数估计及基本再生数。值和凡￠取值￠取值￡取值取值￡取值取值取值取值取值取值取值取值凡取值计算 博士学位论文表年的模拟的卡方值与自由度。卡方值—二卜；一叱观丨■…‘‘‘■、、°〉—■八山■、一一、——图⑷选取表中第列的参数,模拟住院患者丑⑴(孖⑷礼⑷札⑷)的总和。⑷选取负,其他参数来自表第列,模拟⑴的 彳社学位论文总和。(选取,其他参数来自表第列,模拟孖⑷的总和。(选取,其他参数来自表第列,模拟孖⑴的总和。(选取,其他参数来自表第列,模拟丑⑷的总和。⑴选取,其他参数来自表第列,模拟的总和。策略减小小孩的接触率可以控制手足口病在一个较低的水平(见图。这个控制思路与模型中的策略是相同的。策略减小成人的接触率能够有效的控制手足口病的传播速度(见图这是一个敏感的参数。实质上,不仅因为成年易感者远多于幼儿易感者,而且由于时间量纲的不一致,控制比汍更有效。然而,当成人暴露在病毒环境下,由于自身的抵抗力,几乎不容易感染,即使在手足口病高危的季节,他们也不会自觉的减少与他人接触的几率。那么,我们就只能建议家长尽量不要让小孩去拥挤的公共场所,减小与他人接触能有效的避免感染手足口病。策略增加康复者的进程率￡与能有效的控制手足口病的传播速度(见图。这意味着,家长和孩子应保持个人及环境卫生,勤晒衣服和被子。摆脱病毒的侵袭,使个人进行尽快恢复,能有效的控制手足口病。这与模型中的策略是一致的。策略增加康复者的恢复率与能一定程度的减小手足口病患者的规模见图这说明我们将资金投入到研发疗效更好的抗病毒药物对手足口病的控制有一定的意义。如果我们能缩短手足口病的疗程,患者的数量会得到一定程度上的较少。策略增加感染后不需要住院的幼儿占幼儿总数的比例能一定程度的控制减小手足口病患者的规模(见图这个控制思路与模型中的策略是相同的。当然,如果我们能研究出有效的疫苗,那么意味着这意味着如果新出生的婴儿都接种疫苗,那么手足口病也会渐渐绝灭。虽然尽早诊断(增加感染者的转化率叱和与及时治疗(增加住院者的进程率和如对控制病人的数目并没有太明显的效果,但是这两点对病人个人而言是非常重要的,推迟诊断和延误治疗可能会引起心脏,大脑和肾脏等方面的并发症,甚至导致儿童的死亡。实际上,这个策略都是单参数控制,如果我们综合使用这些策略,控制的效果应该会更好。 #士学位论文此外,两个模型中的预防控制实质上互为补充与强调,理论上得出了预防控制手足口病的重要因素。而阶段结果模型预测效果也非常理想,我们在这里就不再详细的讨论。总结在这一章里,我们分别建立了两个动力学模型,分别对其作了模型分析,参数估计、数据模拟并预测手足口病的流行情形。此外,从第二到第四章的结论,在手足口病三维模型中由于双稳态的出现可以看出由于手足口病患者众多,想要控制手足口病,直至灭绝,并不是短时间能实现的,有可能是一个漫长的过程。我们通过数学建模,参数估计,卡方检验,灵敏度分析寻找到了预防控制手足口病的关键因素。控制疾病在人群中的传播,主要是切断传播途径。其理论依据是模型中策略一一减小传染率以及模型中策略和——减小婴幼儿传染率汍及成人传染率馬。减少患者的数量,使其尽早康复,即控制传染源。其理论依据是模型中策略—一增大感染后需要住院的患者的恢复率以及模型中策略一一增大康复者的恢复率与。讲究个人卫生,及时摆脱病毒的侵袭。其理论依据是模型中策略一一增大感染后不需要住院的患者的恢复率以及模型中策略—一增大康复者的进程率与。增强易感者(特别是婴幼儿)的免疫力,提高抗病毒能力。其理论依据是模型中策略—一减小感染后需要住院的患者占总患者的比例以及模型中策略—一增大感染后不需要住院婴幼儿占婴幼儿总数的比例。以上就是我们根据手足口病的病原学及流行病学的知识提炼出的预防控制的重要因素,而这也涵盖了许多文献关于手足口病预防控制的措施丨,,,丨。也为各方面具体的预防控制措施的提出提供了理论依据。更为重要的是,我们的模型能够做一定程度的预测,为来年手足口病的预防控制工作提供了预警和建议。而实际上,人口密集的亚热带发展中国家对于手足口病的预防控制一直是比较棘手的问题。防疫部门及相关政府部门还要做旷日持久的努力。纵观人类与传 #博士学位论文染病的斗争史,最终胜利的都是不断开拓进取,不懈奋斗的人类,我们有理由相信这种规律在未来也不会改变。 #士学位论文参考文献彭文伟,传染病学北京：人民卫生出版社,中国疾病预防控制中心,网址世界卫生组织,网址：陆征一,周义仓,数学生物学进展,北京：科学出版社,马知恩,周义仓王稳地靳祯,传染病动力学的数学建模与研究,北京科学出版社问中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会,网址：中华人民共和国国家统计局,网址陆征一,王稳地,生物数学前沿,北京：科学出版社,陈兰荪,宋新宇,陆征一,数学生态学模型与研究方法,四川：四川科学技术出版社,,,, /??博士学位论文,,,””一】；”,；； 博士学位论文,“,” #博士学位论文丄；”, 料学位论文；公共卫生科学数据中心,网址：李燕婷,手足口病的流行病学特征及预防控制,上海预防医学杂志,徐令兰,刘琳琳,窦峰论手足口病,中国民康医学,纪文静张晓艳,手足口病的流行病学,中国社区医师孙军玲,张静,手足口病流行病学研究进展,中华流行病学杂志,中国疾病预防控制中心传染病预防控制所,网址中华人民共和国卫生部,网址：,； 博士学位论文”—；,”叉,,”、：一网址： #博士学位论文网址：张国梁,李泽庚,董莉莉,童家兵,手足口病中医病因病机的认识概况,徐西林,小儿手足口病的中西医结合治疗与护理,现代中西医结合杂志,,李建明,谢靖婧,何颜霞,胡毅文敖飞健刘映霞手足口病的临床特征及中枢神经系统并发症高危因素分析,中国小儿急救医学,徐文体,高聰张颖徐海丽,张丽萍,寇兆强天津市手足口病患儿危险因素的病例对照研究,中华流行病学杂志,吴孟泉,赵凯,基于模型的年山东省手足口病疫情分析及预测,鲁东大学学报(自然科学版,潘浩,胡家瑜,吴寰宇等灰色模型和模型在上海市手足口病发病率预测应用中的比较研究中华疾病控制杂志,安庆玉周毅恒姚伟某市手足口病发病数预测三种方法比较,中国卫生统计, 博士学位论文苏细容刘胜,具有年龄结构和隔离措施的手足口病模型科学技术与工程,郭静,金水高,基于复杂网络的手足口病传播模型研究,中国卫生统计,周海峰,王益澄,手足口病的分段模型及其防控措施以浙江省宁波市为例,临床医学信息学,廖晓昕,稳定性理论、方法和应用,武汉华中理工大学出版社张锦炎,冯贝叶,常微分方程几何理论与分支问题,北京：北京大学出版社,马知恩,周义仓,常微分方程定性与稳定性方法,北京：科学出版社,苏育才姜翠波,张跃辉矩阵理论,北京：科学出版社,方保镕周继东,李医民矩阵论,北京：清华大学出版社,, 博士学位论文李森林,温立志,泛函微分方程,湖南：湖南科学技术出版社,徐远通泛函微分方程与测度微分方程,广州：中山大学出版社,叶俊,赵衡秀,概率论与数理统计,北京：清华大学出版社,谢邦昌,赵雅婷,邬宏潘,耿直生物统计学,北京：中国统计出版社,”, /??博士学位论文,；张芷芬,丁同仁,黄文灶,董镇喜,微分方程定性理论,北京科学出版社,韩茂安,顾圣士,非线性系统的理论和方法北京：科学出版社,王高雄,周之铭,朱思铭,常微分方程,北京：高等教育出版社,张太雷,几类传染病动力学模型研究,新疆大学博士学位论文,,””, 博士学位论文马杨军,刘茂省,赵金庆王弯弯,具有隐形传染的手足口病模型分析,数学的实践与认识, 博士学位论文攻读学位期间发表和已完成的学术论文已投稿)己投稿) /??博士学位论文 /??博士学位论文致谢时间悄悄的流逝,不经意间,三年转眼如过往云烟。即将离别的时候,往昔的一幕幕,像幻灯片不断放映,使我内心深处泛起了链漪,回忆起了过往的点点滴滴。我永远无法忘记第一天,爬上桂子山,走进张兴安老师的办公室,伴随着他和蔼可亲的话语,无微不至的关怀,谆谆的教诲,开始了布满荆棘的求学之路。永远无法忘记,张老师无数次在草稿纸上给我们推演的公式；无数次让我们抓紧时间板书,自己却一旁擦着黑板；无数次语重心长的批评,耐心严厉的教育张老师时常戴着眼镜,步履矫健,言简意赅又不失风趣,为人谦和,令人钦佩。三年里,张老师不仅倾囊相授晦涩的专业知识,使我们受益匪浅；更教育我们修身养性,为人处事的道理,让我们享用终身。而在这伤感离开的时刻,纵有千言万语,也无法表达我们对张老师的发自内心的感激,源自心底的祝福。从论文的立意、命题、建模到结束,都离不开张老师的指导。在毕业之际,衷心感谢张老师的关心和教育。我还要感激讨论班的冯光庭老师、黄继才老师、杨翠红老师、梅汇海老师、李波老师,他们精湛的专业技术,广博的知识储备,中肯的建议见解都深深的启发了我,正是他们的不吝赐教,使我醍醐灌顶,受益匪浅。此外,我还要特别感谢来自迈阿密大学的阮士贵老师和阿拉巴马大学的李佳老师,他们时常给我们介绍最新最前沿的研究成果,毫无保留,开拓了我们的眼界,启迪了我们的思维。感谢同门张金慧、庞留勇、刘三红、王连文、殷红燕,同学武勇,他们在生活中提供热心的帮助,学习上给我耐心的指导。感谢我的父母,感谢他们的养育之恩。最后还要感谢我的妻子吴琛义,感谢她背后默默的付出与支持,感谢她给我生了一个可爱的女儿,使我的生活多了一份欢歌笑语,多了一份甜蜜思念,多了一份美好憧憬！最后谨向评审毕业论文的各位专家致以崇高的敬意和诚挚的感谢！李勇年月于华师桂子山