中年2型糖尿病患者合并前列腺增生的影响因素分析

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学校代码10459.学号或申请号201422443633.密级公开.专业硕士学位论文中年2型糖尿病患者合并前列腺增生的影响因素分析作者姓名：许晨导师姓名：张会娟教授专业名称：内科学（内分泌及代谢病学）培养院系：郑州大学第一附属医院完成时间：2017年5月 原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除论文中己经加以注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体己经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体，均己在文中作了明确的说明。本声明的法律责任由本人承担。作者签名：曰期：年ｒ月曰学位论文使用授权声明本人在导师指导下完成的论文及相关的职务作品，知识产权归属郑州大学ｔ根据郑州大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权郑州大学可以将本学位论文的全部或部分编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或者其他复制手段保存论文和汇编本学位论文，。本人离校后发表、使用学位论文或与该学位论文直接相关的学术论文或成果时一Ｅ第署名单位仍然为郑州大学＾：保密论文在解密后应遵守此规定；日期日作者签名：年又月１ AthesissubmittedtoZhengzhouUniversityforthedegreeofMasterRelatedRiskFactorsAnalysisonmiddle-agedPatientswithType2DiabeteswithBenignProstaticHyperplasiaByChenXuSupervisor:Prof.HuijuanZhangDepartmentofEndocrinologyandMetabolismTheFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversityMay,2017 中年2型糖尿病患者合并前列腺增生的影响因素分析研究生许晨导师张会娟郑州大学第一附属医院内分泌科河南郑州450000摘要背景前列腺增生是中老年男性常见病，严重的前列腺增生会引起男性尿频、尿急、尿不适等多种症状，降低其生活质量。有研究认为，2型糖尿病男性前列腺体积增大风险约为非糖尿病男性的2倍。然而，关于2型糖尿病与男性前列腺之间的关系目前说法不一。并且，2型糖尿病患者性激素与前列腺之间的关系的研究较少。目的分析中年男性2型糖尿病（type2diabetes，T2DM）患者合并前列腺增生（benignprostatichyperplasia，BPH）的影响因素,为临床疾病防治提供依据。方法收集2015年10月至2016年10月郑州大学第一附属医院内分泌科住院T2DM男性患者100例，年龄40-60岁，平均年龄（49.21±5.73）岁，均符合1999年WHO糖尿病诊断标准。由超声医师行经腹超声检查，测量所有研究对象前列腺纵径(a)、横径(b)和前后径(c)，通过公式计算前列腺体积（PV）=a（cm）×b（cm）×c（cm）×0.52，超过12.5mL即为BPH。根据前列腺是否增生将患者分为T2DM无BPH组和T2DM合并BPH组。测定卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)、雌二I 醇(E2)、总睾酮(TT)、泌乳素（PRL）、性激素结合球蛋白（SHBG）、血总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、空腹血糖（FBG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹C肽（FCP）。用空腹C肽代替空腹胰岛素评价胰岛素抵抗[Homa-IR(CP)]=1.5+空腹血糖（mmol/L）×空腹C肽（pmol/L）/2800，胰岛β细胞功能[HOMA-islet(CP）]=0.27×空腹C肽（pmol/L）/[空腹血糖（mmol/L）-3.5]。根据Vermeulen公式计算游离睾酮(FT)=（TT-23.43FT）/[SHBG-(TT-23.43FT)]×-910mol/L，其中TT、FT、SHBG单位为nmol/L。应用SPSS17.0软件进行统计学分析，计量资料以x_±s表示，首先进行正态检验，两组间比较采用t检验；对前列腺增生的危险因素进行logistic回归分析。P＜0.05为差异有统计学意义。结果（1）两组间一般资料及糖脂代谢指标的比较：与T2DM无BPH组比较，T2DM合并BPH组的年龄较大[（50.33±4.46对47.53±6.94）岁，P＜0.05]，HbA1c、HOMA-IR（CP）较高[（8.91±1.98对7.95±1.17）%，（3.26±0.82对2.86±0.61），均P＜0.05]；而HOMA-islet(CP)、TC、LDL-C、TG、HDL-C及BMI在两组差异均无统计学意义（P＞0.05）。（2）两组间性激素指标的比较：与T2DM无BPH组比较，T2DM合并BPH组的TT、FT较低[（13.92±5.43对17.15±7.63）nmol/L，（0.31±0.12对0.40±0.16）nmol/L，P＜0.05]，E2/FT较高[（106.55±58.22对72.52±33.82），P＜0.05]；FSH、LH、E2、PRL呈升高趋势（[28.60±9.08对27.23±8.00）mIU/ml，（5.78±3.17对5.61±2.72）mIU/ml，（5.21±2.20对4.82±2.20）pg/ml，（15.61±9.92对15.31±8.25）ng/ml]，但是差异无统计学意义（P＞0.05）。（3）以有无BPH为因变量，进行二分类logistic回归分析结果显示：年龄、FT、HbA1c、HOMA-IR（CP）是BPH的危险因素。结论增龄、FT降低、E2/FT升高、高血糖及胰岛素抵抗均可能促进中年男性T2DM患者BPH的发生发展。II 关键词：2型糖尿病；男性；前列腺；游离睾酮；胰岛素抵抗III RelatedRiskFactorsAnalysisonmiddle-agedType2DiabetesPatientswithBenignProstaticHyperplasiaPostgraduateChenXuTutorHuiJuanZhangTheFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity,DepartmentofEndocrinologyZhengzhouUniversity,Zhengzhou，Henan450000，P.R.ChinaAbstractObject:Thisstudyaimstoinvestigatetherelationshipbetweenthebenignprostatichyperplasiaandrelatedindexesofmiddle-agedmenwithtype２diabetes（T2DM）.Method:Randomlyselected100maleT2DMpatientsagedfrom40to60during2015.10-2016.10intheFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouuniversity.AllmenwerediagnosedwithT2DMaccordingtothediagnosticcrietiafordiabetesdrawnupbyWHOin1999.Theprostaticvolumesofallpatientsweremeasuredbythespecialultrasounddoctor.AccordingtowhetherthepatientshadtheBPHornot,allmenweredividedintotwogroups.Detectedthetotalcholesterol,lowdensitylipoproteincholesterol,highdensitylipoproteincholesterol,triglyceride,fastingbloodglucose,fastingCpeptide,sexhormonebindingglobulin,follicle-stimulatinghormone,luteinizinghormone,estradiol,prolactin,totaltestosteroneofallmembers.Homeostasismodelassessmentofinsulinresistance,Homeostasismodelofβcellfunction,freetestosteronewerecalculatedbytherelevantformulas.Thenexploredtherelationshipbetweenthebenignprostatichyperplasiaandrelatedindexesofmiddle-agedmenwithtype２diabetes.IV Results:(1)ComparisonbetweentheT2DMwithandwithoutBPHgroup:Theage,HbA1c,HOMA-IR（CP）inT2DMwithBPHgroupweresignificantlyhigherthantheT2DMwithoutBPHgroup,[(50.33±4.46vs47.53±6.94)yearsold,(8.91±1.98vs7.95±1.17)%,(3.26±0.82vs2.86±0.61),P＜0.05];therewerenosignificantlydifferencebetweentwogroupsinHOMA-islet(CP),TC,LDL-C,TG,HDL-C,BMI（P＜0.05).(2)ComparisonbetweentheT2DMwithandwithoutBPHgroup:TT,FTinT2DMwithBPHgroupweresignificantlylowerthantheT2DMwithoutBPHgroup,[(13.92±5.43vs17.15±7.63)nmol/L,(0.31±0.12vs0.40±0.16)nmol/L,P＜0.05];E2/FTinT2DMwithBPHgroupwassignificantlyhigherthantheT2DMwithoutBPHgroup,[(106.55±58.22vs72.52±33.82),P＜0.05];FSH,LH,E2,PRLshowedagraduallyrisingtendency[(28.60±9.08vs27.23±8.00)mIU/ml,(5.78±3.17vs5.61±2.72)mIU/ml,(5.21±2.20vs4.82±2.20)pg/ml,(15.61±9.92vs15.31±8.25)ng/ml],butnosignificantdifference（P＞0.05）.(3)Binarylogisticregressionanalysisshowedage,FT,HbA1c,HOMA-IR(CP)wereriskfactorsofBPH.Conclusion:Inmiddle-agedpatientswithtype2diabetes,Advancedage,degradationofFT,elevationofE2/FT,highbloodglucoseandinsulinresistancecanpromotetheprogressofBPH.Keywords:type2diabetes;male;benignprostatic;freetestosterone;insulinresistance;V 目录正文部分中英文缩略词表··········································································I中年2型糖尿病患者合并前列腺增生的影响因素分析·························1引言·····················································································1资料及方法···············································································2结果·····················································································4讨论·····················································································6结论·····················································································9参考文献·················································································10综述部分睾酮在男性2型糖尿病患者中的研究进展·······································13参考文献·················································································28附录部分个人简历及攻读硕士学位期间发表论文··········································38致谢····················································································39 中英文缩略词表英文缩写英文全称中文全称BMIBodyMassIndex体重指数TCTotalCholesterol总胆固醇LDL-CLowDensityLipoproteinCholesterol低密度脂蛋白胆固醇HDL-CHighDensityLipoproteinCholesterol高密度脂蛋白胆固醇TGTriglyceride甘油三脂FBGFastingBlood-glucose空腹血糖HbA1cGlycosylatedhemoglobin糖化血红蛋白FCPFastingCPeptide空腹C肽HOMA-IR(CP)HomeostasisModelAssessmentofInsulinResistance(CP)稳态模型评估胰岛素抵抗(C肽)HOMA-islet(CP)Homeostasismodelofβcellfunction(CP)稳态模型评估胰岛β细胞功能(C肽)SHBGSexHormoneBindingGlobulin性激素结合球蛋白FSHFollicle-StimulatingHormone卵泡刺激素LHLuteinizingHormone黄体生成素E2Estradiol雌二醇PRLProlactin泌乳素TTTotalTestosterone总睾酮FTFreeTestosterone游离睾酮T2DMType2DiabetesMellitus2型糖尿病BPHBenignProstaticHyperplasia前列腺增生NDICNationalDiabetesInformationClearinghouse国立糖尿病信息中心IGF-1Insulin-likeGrowthFactor1胰岛素样生长因子HNF-4αHepatocyteNuclearFactorα-4肝细胞核因子-4αIL-6interleukin-6白介素-6TNF-αTumorNecrosisFactor-α肿瘤坏死因子-αARAndrogenReceptor雄激素受体ADTAndrogenDeprivationTherapy去雄激素治疗TRTTestosteroneReplaceTherapy雄激素替代治疗I 中年2型糖尿病患者合并前列腺增生的影响因素分析研究生许晨导师张会娟郑州大学第一附属医院内分泌科河南郑州450000引言国立糖尿病信息中心（NationalDiabetesInformationClearinghouse，NDIC）的流行病学统计资料表明，约有350～420万男性糖尿病患者同时并存有前列腺增生（benignprostatichyperplasia，BPH）。目前，关于2型糖尿病（type2diabetesmellitus,T2DM）患者性激素水平的研究以及非T2DM患者BPH与性激素关系的研究已有不少报道，但是对于T2DM合并BPH患者的性激素水平的研究报道较少[1-2][3]见。有临床研究及流行病学调查发现，T2DM男性患者往往合并睾酮水平低下。迄今为止，关于BPH的发病机制仍不十分明了。我们推测T2DM及其所致的性激素水平的变化对BPH可能有一定的促进作用。本研究通过观察分析糖代谢指标及性激素水平以探讨T2DM男性患者BPH的影响因素，为临床疾病防治提供理论依据。1 资料及方法1研究对象1.1选取研究对象收集2015年10月至2016年10月本院内分泌科住院T2DM男性100例，年龄40-60岁，平均年龄（49.21±5.73）岁。均符合1999年WHO糖尿病诊断标准。1.2排除标准近期内（＜3个月）服用可能影响睾酮水平的药物，如雄激素类、类固醇激素、保列治、抗癫痫等药物；严重肝、肾、肺功能不全者；感染或合并糖尿病急性并发症者；神经系统疾病、生殖系统疾病、恶性肿瘤（如前列腺癌）者；合并甲状腺功能亢进或减退、肾上腺皮质功能亢进或减退、下丘脑、垂体等其他内分泌系统疾病者。2研究方法2.1一般物理指标的记录所有研究对象由专业人员测量身高、体重，并计算体重指数（BodyMassIndex，BMI）；详细询问病史后记录糖尿病病程。由超声医师行经腹超声检查，测量所有研究对象前列腺纵径(a)、横径(b)和前后径(c)，通过公式计算前列腺体[6]积（PV）=a（cm）×b（cm）×c（cm）×0.52，超过12.5mL即为前列腺增生。根据前列腺是否增生将患者分为T2DM无BPH组和T2DM合并BPH组。2.2糖脂代谢及性激素等相关指标的测定所有研究对象在抽血前禁食10-12h,于次日晨8:00-9:00采集肘静脉血，分离血清后于-80℃保存。采用罗氏公司Cobas-c-311全自动生化分析仪及试剂盒测定空腹血糖（FBG）、血总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。应用高压液相离子交换层析法检测HbA1c；采用德国罗氏cobase411全自动免疫分析仪放射免疫法测定空腹C肽2 (正常范围0.78-5.19ng/ml)。C肽分子量为3020，将C肽单位ng/ml转化为pmol/L,代入用空腹C肽代替空腹胰岛素评价胰岛素抵抗及胰岛β细胞功能的公式：胰岛素抵抗指数[Homa-IR(CP)]=1.5+空腹血糖（mmol/L）×空腹C肽（pmol/L）/2800，胰岛β细胞功能[HOMA-islet(CP）]=0.27×空腹C肽（pmol/L）/[空腹血糖[4]（mmol/L）-3.5]。采用Bayer公司生产的ACS-180全自动分析仪及配套的试剂和质控品测定性激素结合球蛋白（SHBG）、卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)、雌二醇（E2）、[5]总睾酮(TT)；根据Vermeulen公式：FT=（TT-23.43FT）-9/[SHBG-(TT-23.43FT)]×10mol/L，其中TT、FT、SHBG单位为nmol/L，计算得[7，8]出游离睾酮（FT），FT可以反映体内生物活性的睾酮水平。3统计学处理所有资料应用SPSS17.0统计分析软件进行处理，计量资料以x_±s表示。首先进行正态检验，两组间比较采用t检验；对前列腺增生的危险因素进行logistic回归分析。P＜0.05为差异有统计学意义。3 结果1两组间一般资料及糖脂代谢指标的比较与单纯糖尿病组比较，T2DM合并BPH组的年龄较大，HbA1c、HOMA-IR（CP）较高，[（50.33±4.46对47.53±6.94）岁，（8.91±1.98对7.95±1.17）%，（3.26±0.82对2.86±0.61）,均P＜0.05]；而HOMA-islet(CP)、TC、LDL-C、TG、HDL-C及BMI在两组差异均无统计学意义（P＞0.05）；资料见表1。2两组间性激素指标的比较与单纯糖尿病组相比，T2DM合并BPH组TT、FT较低[（13.92±5.43对17.15±7.63）nmol/L，(0.31±0.12对0.40±0.16)nmol/L，P＜0.05]，E2/FT较高[(106.55±58.22对72.52±33.82)，P＜0.05]；FSH、LH、E2、PRL呈升高趋势[（28.60±9.08对27.23±8.00）mIU/ml，（5.78±3.17对5.61±2.72）mIU/ml，（5.21±2.20对4.82±2.20）pg/ml，（15.61±9.92对15.31±8.25）ng/ml]，但是差异无统计学意义（P＞0.05）；资料见表1。3logistic回归分析以有无BPH为因变量，进行二分类logistic回归分析表明，结果显示：年龄、FT、HbA1c、HOMA-IR（CP）是BPH的危险因素；资料见表2。表1两组间一般资料、糖脂代谢及性激素相关指标的比较（⎯x±s）例年龄BMI病程TCLDL-C组别数（岁）（Kg/㎡）（年）（mmol/L）（mmol/L）无BPH组4047.53±6.9424.99±3.094.52±3.984.04±0.932.40±0.83a合并BPH组6050.33±4.4625.92±4.573.82±4.274.17±0.172.57±0.794 例HDL-CTGHbA1cPV组别数（mmol/L）（mmol/L）（%）（ml）无BPH组401.04±0.341.92±1.107.95±1.1710.54±1.27aa合并BPH组600.99±0.252.13±1.758.91±1.9820.04±6.99组别例数FCP(pmol/L)HOMA-IR（CP）HOMA-islet(CP)无BPH组40404.88±181.312.86±0.6113.08±6.98aa合并BPH组60533.72±263.723.26±0.8216.21±8.76例SHBGE2/FTFSHLH组别数（nmol/L）（mIU/ml）（mIU/ml）无BPH组4027.71±12.8372.52±33.8227.23±8.005.61±2.72a合并BPH组6028.83±11.37106.55±58.2228.60±9.085.78±3.17例PRLE2TTFT组别数（ng/ml）（pg/ml）（nmol/L）(nmol/L)无BPH组4015.31±8.254.82±2.2017.15±7.630.40±0.16aa合并BPH组6015.61±9.925.21±2.2013.92±5.430.31±0.12注：HOMA-IR（CP）：稳态模型评估的胰岛素抵抗指数；HOMA-islet(CP)：稳态模型评估的胰a岛β细胞功能；PV：前列腺体积；FT：游离睾酮；与非前列腺增生组比较，P＜0.05表2本组患者前列腺增生危险因素的logistic回归分析因素βSEWaldPOR95%CI年龄0.1080.0446.0940.0141.1141.022-1.214FT-3.6931.8164.1370.0420.0250.001-0.874HbA1c0.4270.1865.2690.0221.0641.064-2.207HOMA-IR（CP）0.7860.3714.4910.0342.1941.061-4.038注：HOMA-IR（CP）：稳态模型评估的胰岛素抵抗指数；FT：游离睾酮5 讨论BPH是中老年男性的常见病，严重影响其生活质量，但是其发病机制并不明确。已有研究表明，高龄和雄性激素减低是两组确定的危险因素。随着研究的不断推进，近年来国内外学者发现糖尿病也可能是促使BPH的危险因素，在[9]T2DM男性中前列腺体积增大风险约为非糖尿病男性的2倍。众所周知，T2DM发病的中心和始动环节是胰岛素抵抗和（或）β细胞功能[10,11]障碍，主要表现为以高血糖为特征的代谢综合征。有研究认为，血糖水平升[12,13]高是BPH的独立危险因子。国外的研究表明，胰岛素抵抗和代偿性的高胰[14]岛素血症是BPH发病的危险因素。国内的研究也表明，胰岛素抵抗与男性前[15,16]列腺体积之间存在关联；然而有一些学者却认为，T2DM与BPH的关系不[11]大或者相关性较小；也有国内学者研究发现胰岛素抵抗与BPH没有相关性。本研究发现，与非BPH组比较，T2DM合并BPH组的年龄较大，HbA1c、HOMA-IR较高，与大多数研究结论一致。提示增龄、高血糖和胰岛素抵抗可促[17]进前列腺增生。长期高血糖可造成血管损害，Berger等研究发现血管损害高[18,19]危因素与BPH病变程度呈显著相关，并且沈文等通过动物实验证实，血管损害致前列腺间质细胞缺血缺氧，诱导前列腺间质增生，刺激间质细胞分泌多种细胞生长因子导致前列腺增生。另外，胰岛素抵抗增加，造成代偿性的高胰岛素血症形成，高胰岛素的营养作用及交感神经兴奋作用会促进前列腺的生长[20][21]。有体外实验曾证明胰岛素具有丝裂原样的性质，能直接刺激体外培养的[22]前列腺上皮细胞生长和增殖。近来也有研究认为前列腺生长需要胰岛素，并在前列腺的上皮细胞中发现了胰岛素受体，胰岛素可以通过信号转导机制直接介导前列腺细胞的促有丝分裂的作用。胰岛素亦可通过交感神经兴奋作用增加交感神经的活性及血浆儿茶酚胺的浓度，儿茶酚胺通过对前列腺细胞的生长起[23]营养作用并缓慢地降低前列腺细胞的凋亡过程而导致BPH的发展。OzdenC等研究发现，在前列腺细胞中有IGF受体，IGF-1和胰岛素均可以与IGF受体结合，刺激前列腺生长。本研究未发现前列腺体积与胰岛细胞功能有明显相关性。前列腺是性激素依赖器官，分布着多种性激素受体，其体积在儿童期很小，腺体不发达；到青春期显著增生，腺体发育成熟，腺体之间的结缔组织和平滑肌束大量增多；其中睾酮通过作用于雄激素受体在前列腺的生长中占重要地位。6 睾酮是由睾丸Leydig细胞产生，并不直接发挥作用，需进入前列腺细胞后在5α-还原酶和芳香化酶的作用下，转变为5α-双氢睾酮（DHT）和1β-雌二醇，其中5α-双氢睾酮（DHT）为最主要的雄激素，其活性较睾酮强2-3倍，进入细胞核后，与核受体连接并与染色质结合而影响RNA、DNA的合成，促进前列[24]腺基质细胞增生。然而，研究发现，对于睾酮低下者前列腺仍然会增生。随着年龄的增长，睾酮水平呈下降趋势，正常男性50岁以后前列腺体积明显增大[25][26]；刘志权等研究认为，男性患者血清总TT在50岁以后发生了明显的降低，与BPH的发生时间一致。本研究发现，与无BPH组比较，T2DM合并BPH组TT水平下降，这与大多研究结论一致。但是，TT明显受到性激素结合球蛋白[27][28]（SHBG）的影响，并且对于糖尿病患者胰岛素抵抗越重者SHBG水平越低。本研究发现，T2DM合并BPH组FT水平明显下降，并且通过logisitic回归分析发现，低FT水平是BPH的危险因素，提示低FT水平对BPH起着重要作用。本研究发现，与非BPH组比较，T2DM合并BPH组的E2/FT水平明显升高，差异有统计学意义，E2呈升高趋势，但差异无统计学意义，提示E2水平或E2/FT[29-31]升高可能促进前列腺增生；关于E2水平，除年龄因素外，也有较多研究认为T2DM本身也可使性激素水平紊乱，表现为E2水平升高，TT水平降低。原因之一是T2DM患者往往伴随着腹型肥胖，其白色脂肪组织内芳香化酶含量[32]增高可导致睾酮向雌激素转化过多。关于E2对前列腺细胞的影响机制，可能由于其与FT作用于前列腺的组织部位不同有关，根据前列腺的解剖结构得知，其可分为五叶，分别是前叶、中叶、后叶和左右侧叶。其中，前列腺的两侧叶受雄激素的影响较大，而中叶则对雌激素敏感。40岁以后的男性，雄激素分泌[33]开始减少，雌激素水平相对增加，两侧叶萎缩，而中叶却往往肥大，严重时[34]造成对尿道的压迫。张琚等认为，在前列腺基质细胞的分化中，雌二醇(E2)可通过TGF-β1使前列腺平滑肌细胞的表型改变而发挥其生物学功能导致BPH[35,36]发生。也有研究表明，雌激素受体ER-B在前列腺的腺上皮细胞的胞浆以及基质细胞和间质细胞的核内均有大量表达，雌激素与其结合后促进前列腺的增生。另外，雌激素对前列腺的作用还可能通过下列两种途径：首先，雌激素可以刺激垂体释放催乳素(PRL)直接作用于前列腺，使其增殖。其次，雌激素可诱[37][37]发产生及增加前列腺雄激素受体，加强雄激素的作用。有文献提出，由垂体催乳素细胞分泌的泌乳素（PRL）在前列腺的发育和生长过程中具有重要作用，并且黄体生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）也起着间接作用。ConsoleGM等7 [38][39]及甘卫东等认为，尽管中老年男性有相当水平的PRL，但随着年龄增长，雄激素水平降低，PRL也失去了它的作用基础，对前列腺的作用逐渐减弱。本研究也仅观察到了合并BPH组的FSH、LH、PRL较非BPH组有升高趋势，但差异没有统计学意义。[40]有研究认为超重或者肥胖会对前列腺增生产生影响，其具体机制尚不清楚，可能与脂肪含量增多导致雄性激素向雌性激素转化增多有关。然而，本研究却发现两组间BMI差异无统计学意义，可能因BMI是由身高和体重计算而得，[41,42]其并不能很好地反映体内脂肪含量有关。有研究认为脂代谢与前列腺体积有一定关系，但是，本研究没有发现前列腺体积与血脂的相关性，可能与本研究对象样本量较少有关，也可能与纳入的部分对象服用降脂药物等因素对本次研究造成的偏差有关。前列腺体积与血脂异常是否有关，还需要大样本研究进一步证实。总之，前列腺增生多从中年男性开始发病，因此对于这个年龄段的前列腺增生的影响因素的分析具有重要意义。就本研究结果而言，中年男性T2DM合并BPH患者更为异常的性激素水平、高血糖及胰岛素抵抗可能共同促进BPH的进展。及时控制血糖，改善胰岛素抵抗可能成为有效减慢T2DM中年男性前列腺体积增长速度的重要手段。8 结论增龄、FT降低、E2/FT升高、高血糖及胰岛素抵抗均可能促进中年男性T2DM患者BPH的发生发展。9 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综述睾酮在男性2型糖尿病患者中的研究进展许晨综述张会娟审校近年来随着人们生活水平的提高及人口老龄化进程的加快，T2DM的发病率呈逐渐升高趋势。据2015年世界糖尿病联盟（InternationalDiabetesFederation,IDF）报道，全球范围内，20-79岁成人中约有4.15亿糖尿病患者。其中，中国患[1]有糖尿病的人数约占1亿，发病人数跃居世界首位。T2DM的基本的病理生理机制是胰岛素分泌不足和（或）胰岛素作用缺陷引起的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质的代谢紊乱，临床以高血糖为特征。近年来，男性雄性激素水平与T2DM之间的关系一直是研究的热点，本文就睾酮与2型糖尿病患者迟发型性腺功能减退症、胰岛素抵抗、脂代谢、心血管疾病、骨代谢、前列腺增生之间的关系以及给予睾酮水平低下者进行睾酮补充治疗及部分降糖药物对男性2型糖尿病患者睾酮水平影响的研究现状作一综述。1睾酮的正常代谢及功能概述睾酮主要来源于睾丸间质的Leydig细胞，并以胆固醇为底物，在酶的作用下转化形成的一种非常重要的雄性激素，其化学结构含有环戊烷多氢菲母核。睾酮的合成和分泌受下丘脑-垂体-性腺轴的负反馈系统调控。男性体内的睾酮有三种存在形式：游离睾酮、与性激素结合球蛋白（SHBG）结合的睾酮和与白蛋白或其他球蛋白结合的睾酮。其中，40%-60%的睾酮与SHBG结合紧密，无法被组织直接利用；约2%为游离睾酮，38%-58%的睾酮与白蛋白或其他球蛋白结合，而白蛋白与睾酮的亲和力较弱，在机体需要时可以迅速解离成游离睾酮，发挥[2,3]生理作用，因此，与白蛋白结合的睾酮与游离睾酮合称为生物活性的睾酮[4]（Bio-T）。游离睾酮是直接发挥生物活性的睾酮，不仅能够维持男性正常的性功能、骨代谢平衡、脂肪均匀的分布、肌肉含量、运动耐力以及血细胞和精13 子生成和成熟，还对血糖、血脂、炎症因子、脂肪因子等具有重要影响。随着年龄的增长，尤其是40岁以后，睾丸Leydig细胞数目开始减少以及下丘脑的促性[5]腺激素释放激素脉冲的减缓，导致男性睾酮水平开始逐渐下降。有研究报道，生物可利用睾酮每年逐渐下降2%-3%，总睾酮每年逐渐下降1.6%，说明生物可[6]利用睾酮比总睾酮下降的更加明显。也有研究发现，大于60岁的男性的睾酮水平低于年轻成人正常值的下限。睾酮的分解代谢途径主要在肝脏中降解成17-酮类衍生物，从尿液中排出。2性腺机能减退与T2DM男性性腺功能减退症被定义为睾丸的一项或两项功能减退，如精子的形成和睾酮的产生障碍。这些功能异常的病因主要在睾丸（主要是性腺机能减退）或者下丘脑或者垂体出现病变（继发性性腺机能减退或者促性腺激素分泌不足）引起。国际男科学协会、国际老龄化研究学会、欧洲泌尿外科协会、欧洲男科研究院以及美国男科协会一致认为，通常发生性腺机能减退症的男性的TT水平低于8nmol/L（2.3ng/ml），当TT水平在8-12nmol/L（2.3-5.21ng/ml）时，FT的量是足以满足机体利用的。因此，如果FT水平低于225pmol/L（65pg/ml），同时出现性腺机能减退的症状，如精神抑郁，性欲的减退、肌肉和毛发的减少,可以诊断为睾酮缺乏并满足睾酮补充治疗的指征。目前，检测FT的最佳方法非常的困难，并且大部分临床实验室不具备相关仪器和试剂。因此，最能被接受的评估FT的方法是应用Vermeulen公式：FT=（TT-23.43FT）-9/[SHBG-(TT-23.43FT)]×10mol/L计算。这个公式中包括SHBG及TT，并且与直接测得的FT有极好的相关性。[7]流行病学调查显示，在30岁至79岁的一般男性人群中，发生性腺机能减退症的人群占5%-12.3%。睾酮水平会随年龄而变化，在欧洲男性老龄化研究中，纳入3320名年龄在40-79岁的男性，发现TT水平每年下降0.4%，FT水平下降1.3%。研究发现，当T2DM患者TT低于8.0nmol/L时，有17%的T2DM患者发生显著的性腺机能减退；Bio-T低于2.5nmol/L时，有14%的T2DM患者发生显著的性腺机能减退。当TT在8-12nmol/L之间，Bio-T在2.5-4.0nmol/L之间时，有25%的T2DM患者发生边缘状态的性腺功能减退；FT低于0.255nmol/L时有42%的T2DM患者发生[8]边缘状态的性腺功能减退。据报道，在1型糖尿病男性中，约7.2%的病人TT水14 平低于10nmol/L（2.8ng/ml），接近于普通人群。然而，高达20%的1型糖尿病男性病人FT水平低于225pmol/L（65pg/ml），这种发生率比普通人群高，但是低于T2DM人群。以上研究提示，性腺功能减退者发生T2DM或者代谢综合征的几率较高，因此，在严格控制适应症及禁忌症的前体下，睾酮补充治疗不仅可以改善患者的性腺机能减退的症状，还有可能成为延缓代谢性疾病发生的新的辅助治疗的选择。3SHBG在T2DM患者中水平的变化SHBG是一种分子量为90kDa的糖蛋白，主要在肝脏合成，并受肝细胞核因子-4α（HNF-4α）核受体家族成员调控，可特异性结合血液中的性激素（睾酮或雌二醇），主要生理功能是调节血液循环中具备生物活性的性激素水平及其[9,10]向靶组织的转运。近年来较多研究发现，SHBG对糖代谢也有重要影响。几乎所有的前瞻性研究均一致认为,低SHBG水平比低睾酮水平更能预测糖尿病的[11,12,13]发生。T2DM病人的SHBG水平与胰岛素抵抗程度呈负相关；并且胰岛素抵抗与低水平的SHBG相互促进，共同加重其在糖尿病发展中的潜在作用。[14]LakshmanKM等研究发现，在校正了游离睾酮[RR=2.04(95%CL,1.44-2.87)]与总睾酮[RR=1.95(95%CL,1.34-2.82)]的影响因素之后，低水平的SHBG致糖尿病的风险仍持续存在；并且认为，独立于SHBG之外，睾酮水平与糖尿病不再有相关[15]性。而PitteloudN却发现独立于SHBG之外，糖尿病患者的低睾酮水平与胰岛素抵抗呈负相关，并认为，低睾酮水平与糖尿病的关系并不仅仅是因为SHBG的作用。有研究结果显示，在睾酮水平正常的糖尿病人群中，低SHBG水平与控制较差的血糖水平独立相关。还有学者认为，低水平的SHBG可以通过非雄性激素依赖机制增加糖尿病的发生风险。而高水平的SHBG对T2DM男性有保护作用。关于T2DM患者SHBG低下的原因，其机制可能为：①单糖（葡萄糖或果糖）下调HNF-4α的表达，进而影响SHBG的转录活性和合成，导致血清SHBG水平下[18]降；②胰岛素是肝脏产生SHBG的一个重要调节因子，胰岛素水平的升高抑制[16][17]SHBG的分泌；然而，也有研究认为，SHBG与胰岛素抵抗的关系是通过肥胖、脂代谢异常介导的，而与胰岛素抵抗并没有直接关系。考虑到SHBG与胰岛素抵抗、腹型肥胖呈显著负相关，低水平的SHBG与糖尿病的作用可能互为因果或者还有第三种因素共同促进疾病的进展，因此还需要更进一步的研究来评价15 SHBG与除了传统的致糖尿病和相关并发症的危险因素之外的其他附加指标关系。有学者对SHBG在基因水平上的研究证据是机体对SHBG变异基因的识别，[17,18]导致SHBG降低，但是这种结论还需要进一步研究证实。4睾酮水平与胰岛素抵抗4.1低睾酮水平可能会增加胰岛素抵抗[19]健康成年男性40岁以后游离睾酮和睾酮分泌指数开始下降,T2DM的发病[20][21]率逐渐增加。也有研究证实，随着年龄的增加，睾酮水平下降，胰岛素抵抗程度增加。研究报道，糖尿病患者的直系男性亲属的睾酮水平低于健康对照组，并且随着胰岛素抵抗程度增加，糖尿病的患病风险也相应的增加。众所周知，产生胰岛素抵抗的靶器官主要是肌肉、肝脏和脂肪组织。一项关于体外细胞培养的研究表明，睾酮能够通过雄激素受体（AR）介导的信号通路促进多能干细胞向肌源性细胞转化，而抑制向脂肪细胞转化。这些机制的发现能充分的证明，睾酮水平一定程度的升高对于男性身体组分（脂肪量的减少，肌肉量的增加）的影响，而这种影响可降低胰岛素抵抗的程度。然而，在一项随机分配的睾酮补充治疗组与安慰剂对照组的研究中却发现，有睾酮补充治疗介导的身体组分变化不大，并且也没有发现其与胰岛素抵抗的相关性。然而，比较有说服力的研究是，对于去雄激素治疗（ADT）的前列腺癌患者，其体内极其低下[37]的睾酮水平导致了胰岛素抵抗程度的增加。也有学者通过动物实验的研究发现，敲除雄性小鼠的AR后，其肌肉数量下降，脂肪含量增加，然而这些小鼠是否有胰岛素抵抗却存在争议。除了对干细胞的影响，体外细胞研究还发现，睾酮能够通过加强儿茶酚胺[22]对脂肪细胞的脂解作用及降低脂蛋白脂肪酶的活性和减少腹部组织对TG的摄取，进而降低胰岛素抵抗程度。也有研究报道，睾酮水平与胰岛素敏感性增加的骨骼肌细胞内线粒体的遗传和功能指数呈正相关。有关于动物实验的研究表明，去势雄性小鼠的胰岛素抵抗程度增加是通过降低肌细胞对葡萄糖的摄取实现的。还有一些学者通过对小鼠的研究发现，睾酮可能能够通过调节骨骼肌细胞中与糖代谢机制有关基因的表达降低全身的胰岛素抵抗程度。有趣的是，通过对选择性过表达骨骼肌细胞中AR的转基因雄性鼠的观察发现，其体脂数量降[23]低，这就意味着骨骼肌中的AR信号对于降低脂肪含量是足够的，这种结论与16 上述敲除AR后的小鼠肌肉数量下降，脂肪含量增加的效应是一致的。也有研究[24]认为，肝脏AR信号可能抑制胰岛素抵抗的发生,这种结论与合并脂肪肝患者的[25]睾酮水平与胰岛素抵抗程度呈负相关的横断面研究结论有一致之处。[26]最近Karsenty等研究发现，骨骼组织和睾酮一样是糖代谢机制的调节器。由成骨细胞分泌的骨钙素，不仅能够降低胰岛素抵抗程度，还能够与睾丸Leydig细胞中的G蛋白偶联受体结合，刺激睾丸分泌睾酮。这与在合并代谢综合征的男性中，低水平的骨钙素与增加的胰岛素抵抗程度和空腹血糖水平有相关性的研[27]究结论一致。然而，是否是低水平的骨钙素导致男性睾酮与胰岛素抵抗呈负相关结论尚不明确。总之，睾酮可以通过机体有利的新陈代谢间接的降低胰岛素抵抗程度。4.2胰岛素抵抗可能会减低睾酮水平T2DM的主要病理机制是胰岛素抵抗和（或）胰岛素分泌不足。较多研究表明，男性T2DM患者睾酮水平普遍低下，有的甚至发生在糖耐量减低阶段。王国[28]军等研究认为，胰岛素抵抗是影响中年男性T2DM患者睾酮水平的主要因素。[29][30]陈红梅等推测，糖尿病男性患者性腺功能减退发生在睾丸。KOMAk等也通过动物实验研究证实，随着糖尿病的发病，糖尿病鼠的曲细精管萎缩，睾丸重量减少，睾丸重量与空腹血糖、胰岛素抵抗程度呈负相关，与陈红梅等研究结论一致。正常情况下，男性的下丘脑-垂体-睾丸相互协调共同维持正常的性腺功能。有研究提到，随着年龄增加，老年男性性腺轴的下丘脑功能受损。在T2DM男性中，长期高血糖容易造成神经和血管损伤，而作为神经和血管丰富的组织[29]器官，睾丸的功能受损很有可能先于下丘脑-垂体。[31,32]大量前瞻性研究发现，超重或糖尿病的发展能够加剧与年龄相关的睾酮水平的下降，意味着这种睾酮水平的降低一部分可以通过改善生活方式进行预防。同样地，在一项对糖尿病患者的随访研究中发现，随着时间的推移，睾酮水平的变化与胰岛素抵抗呈负相关，因此推测，改善糖尿病病人的生活方式或者通过药物改善胰岛素抵抗程度能够提升睾酮水平。也有很多学者通过研究证实，对于肥胖患者，不管是通过节食或者手术的减重都能够成比例的升高睾酮[33]水平。也有对于轻度超重的人群的研究表明，体重轻微的下降就能够显著的提升睾酮水平。与减重有关的睾酮水平的增加不仅和胰岛素抵抗程度降低有关，[34]还能够提升男性性功能和减少泌尿道综合征的发生。17 总之，睾酮与胰岛素抵抗的关系可以由以下几种假说来解释，首先，睾酮可以在脂肪细胞中芳香酶的作用下代谢成17β-雌二醇，因此，过量的芳香化反而可以降低睾酮水平；低水平的睾酮促使脂蛋白脂肪酶的活性增加，导致脂肪细胞对脂肪酸和TG的摄取增加。其次，17β-雌二醇，脂肪因子，白介素-6（IL-6），肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和瘦素能够抑制下丘脑-垂体-性腺轴对低睾酮水平的应答。这种负反馈过程的受损能够很好的解释为什么性腺机能减退的肥胖病人睾酮水平下降时，促性腺激素水平正常或低下。而且，体外研究关于脂肪细胞对睾酮的直接影响因素评估显示，雄激素治疗能够减少脂肪的形成，也能够通过增加β肾上腺素受体的数量进而增加脂肪细胞的脂解作用。此外，胰岛素抵抗程度也与分泌睾酮的Leydig细胞有关。黄体生成素（LH）刺激的Leydig细胞分泌睾酮与胰岛素敏感性密切相关，胰岛素可增加Leydig细胞膜上LH受体位点数，增加cAMP及睾酮的合成。5睾酮与脂代谢[35]生理剂量的睾酮对男性脂质代谢有益，可以减少脂肪堆积，维持脂代谢[36]的平衡。研究发现，低睾酮水平与导致动脉粥样硬化的血脂谱有密切关系，[37][38,39]这种血脂谱的特点是高LDL-C和TG水平。有较多横断面研究均认为，睾酮水平与TC和LDL-C呈负相关。并且，无论是在健康人还是在糖尿病病人中，[40]睾酮水平与HDL-C呈正相关。在对接受ADT的前列腺癌病人的观察发现，低[41,42][43]睾酮水平可促使TC和LDL-C水平的升高，HDL-C水平的降低。还有一些[44]学者认为，血脂与内源性睾酮没有相关性。而对于HDL-C与睾酮水平的关系目前还是存在较多争议。既往有Thompson[45][46][47]PD等和BagatellCJ等及新近的大量临床资料显示，睾酮与HDL-C呈负相关，体内睾酮水平升高，HDL-C水平降低。并且，给睾酮水平低下者补充外源[48]性睾酮后，HDL-C水平也下降，具体机制不明，而WuFC等给出的解释是，胆固醇的逆向转运会导致HDL-C的消耗增加，进而表现为HDL-C水平的下降。[49]但是，HeufelderAE等对T2DM合并性腺功能减退的男性进行长达1年的睾酮替代治疗（TRT）后发现，睾酮水平升高，同时HDL-C也明显升高。美国Massachusetts男性老龄研究所，纳入40-70岁的1661名男性，发现HDL-C与TT及FT的关系在心血管疾病的人群中是非常明显的，即睾酮水平增加5nmol/L时，HDL-C水平增加18 6%。也有一些研究发现HDL-C与睾酮没有明显关系。基于HDL-C被认为是有益的胆固醇，因此，还需要更多的研究来探讨HDL-C与睾酮之间的关系。关于睾[50]酮与TG的关系，姚玉婷等研究发现老年男性患者TG升高组的睾酮水平低于[51]正常组。这与MedrasM等研究报道一致。曾正艳等研究认为，睾酮与TG呈负相关。目前，睾酮对脂代谢的影响可能有以下机制：①睾酮通过增加脂蛋白酯酶和肝性脂肪酶的活性，促进乳糜微粒、极低密度脂蛋白和TG的水解，释放的脂肪酸增多;同时增加肝细胞对脂质的摄取，从而为HDL提供前体，降低TC和LDL，升高HDL。②睾酮经芳香化酶的作用可转化为雌激素，使雌二醇水平升[52]高，间接地使LDL受体活性增强，促使LDL与其受体结合，从而降低LDL水平。③睾酮通过调节脂肪酸合酶进而影响胆固醇的合成。④睾酮具有激活脂蛋白酯酶的作用，肝脏脂蛋白酯酶活性增加有助于游离脂肪酸向周围组织转运，同时，睾酮能抑制TG吸收，促进TG代谢。近来也有较多学者研究他汀类降脂药物对内源性睾酮水平的影响。他汀类[53]药物作为HMG-CoA还原酶抑制剂，能够减少胆固醇的生成。胆固醇是类固醇激素合成的前体物质，理论上讲，通过HMG-CoA还原酶抑制剂抑制胆固醇的生[54]物合成对男性性腺激素水平可能会有一定的影响。谭华炳等研究发现，给予雄兔高脂饮食后，将试验前食饵性雄兔测得的睾酮水平分别与试验后3周、6周、[55]9周的睾酮水平比较后发现，睾酮水平并无明显变化。王齐等对雄兔的研究发现，应用他汀类药物前后雌兔的睾酮水平下降，而雄兔睾酮水平无明显变化。[56]然而，deKeyserCE等研究认为在应用他汀类药物降脂过程中可造成男性总睾酮和游离睾酮水平的下降，并认为睾酮水平下降的程度与药物的剂量有关，并且这种相关性在应用降脂药至少1个月以后才显现出来，而与过去曾应用过他汀类降脂药无关。目前所知的关于应用他汀类药物的六项横断面研究中，其中四[57,58,59,60]项研究结论是应用他汀类降脂药的过程中会造成总睾酮水平的下降，而[61,62][63]另外两项研究则没有发现他汀类降脂药对睾酮有明显影响。Krysiak等研究发现，当应用降脂药（瑞舒伐他汀）将LDL-C水平降低至约1.80mmol/L（即70mg/dl）时，睾酮水平有轻度的下降，促性腺激素和促肾上腺皮质激素水平有轻度的上升，而同为类固醇激素的皮质醇水平却无明显变化；我们知道合成类固醇激素所需的胆固醇可来源于血浆、肝脏或腺体内部。然而除了受血液中的减少的胆固醇的影响之外，HMG-CoA还原酶是否能够抑制睾丸间质Ledig细胞内19 胆固醇的合成从而减少睾酮的产生，目前尚无定论。因此，关于他汀类降脂药[64]对睾酮的作用机制可能有以下几种：①直接抑制睾丸细胞中的胆固醇合成；②减少血浆LDL-C，因为LDL-C是细胞外用于性腺类固醇合成的胆固醇的来源；③抑制雄性激素生物合成的酶类；④改变促性腺激素糖基化的中间产物或者改变促性腺激素的功能等均可能造成睾酮水平下降。6睾酮与心血管疾病对于单纯的心血管疾病，睾酮水平低下是其极为重要的危险因素。大多数[65,66][67]纵向的流行病学调查及一项对近10年来的男性睾酮水平研究的荟萃分析发现，低睾酮水平可以增加全因死亡率和心血管疾病死亡率。有研究对男性的总睾酮和游离睾酮进行三分位后发现，高三分位比低三分位睾酮水平具有更低的患动脉粥样硬化的风险。在对前列腺癌患者进行ADT后发现冠心病的风险因[68][69]素增加。反之，Rosanoetal等研究报道，患有冠心病的男性较正常对照组的[70]有更低的睾酮水平。最近也有一项研究显示，低于45岁的早发冠心病的男性[71]的睾酮水平低下。一项包含70个研究的meta分析显示，患有心血管疾病的病[72]人的睾酮水平低下，在校正了年龄和BMI之后仍然有意义。Huetal等发现患冠状动脉综合征的人的睾酮水平较对照组低。也有一些研究通过冠脉造影发现，[73]冠脉粥样硬化的严重程度与睾酮水平呈负相关。Ohlssonetal等研究发现总睾酮水平与心血管事件的发生率呈负相关。而较高的睾酮水平对心血管系统有保护[74]作用。一项鹿特丹的研究通过对1032名未吸烟的男性检测腹主动脉来评估主动脉粥样硬化的出现，分析后发现，生育能力旺盛的男性的严重主动脉粥样硬化的患病率较低[RR=0.495%（CL0.2-0.9）]，并且在随后的6.5年的随访中，发病率仍然较低。既往文献报道,患有糖尿病的男性的睾酮水平较非糖尿病男性低。近来也有日本学者通过对331例年龄在40-69岁的2型糖尿病男性与同年龄段的524例健康男性的睾酮水平对比研究中发现，T2DM男性的游离睾酮较正常男性明显下降。[75]CheungKK等最新研究发现，T2DM合并睾酮水平低下者有较高的心血管疾病的发生率。对具有心血管高危风险的T2DM患者进行睾酮补充治疗后可见N-端脑[76]钠肽降低，但是对于高敏肌钙蛋白没有明显影响。AR是一个110kDa的配体诱导的核受体，分布于全身的多个组织器官，如大部分心房和心室肌、主动脉、20 冠状动脉、血管平滑肌、外周白细胞单核-吞噬细胞系统和肝脏、肾及肾上腺等。男性睾酮对心血管系统的作用机制主要有以下几点：①通过改善糖脂代谢间接的保护心血管系统。睾酮可激活肝脏脂蛋白脂酶的作用增加游离脂肪酸向周围组织转运导致胆固醇合成减少；减轻胰岛素抵抗。②具有延缓血管内皮细胞衰老，保护血管内膜的作用。生理量的睾酮可促进血管内皮细胞释放一氧化氮[77,78]（NO），从而改善内皮功能。③大部分心房和心室肌、主动脉、冠状动脉都存在AR，睾酮水平低下时,雄激素受体能通过受体机制和离子通道的改变引[79,79]起心血管疾病危险因子表达，促进疾病的进展。7睾酮与骨代谢尽管很多研究阐明了T2DM患者异常的骨代谢病理生理学特点，但是对于影响骨密度的决定性因素仍具有争议。近年来，男性2型糖尿病患者的骨质疏松症的发病率逐渐增加。虽然，T2DM男性出现骨质疏松症的频率低于T2DM的女性，但是，因骨质疏松所致的骨盆骨折和脊柱骨折的发病率和死亡率仍比同等状态下的女性要高（31%-38%对12%-28%）；并且，当男性出现一处或多处骨折时所承受的不良影响是女性的两倍。性激素在骨代谢平衡中起重要作用。既往研[80]究表明，低雄激素水平是男性骨量流失的一个预测因子。DanM等研究发现，[81,82]性激素水平的下降与男性骨量降低和骨折风险增加密切相关。也有研究证实，成骨细胞中存在AR，雄性激素能够通过减少成骨细胞中IL-6的产生而抑制[83][84]骨吸收，也可以通过抑制成骨细胞中PTH的效应或者通过抑制破骨细胞生[85][86][87]成，而保持骨代谢的平衡。近来，BjørneremA等和VasilkovaO等也发现具有生物活性的游离睾酮与骨密度独立相关。除了循环中雄性激素的直接作用，也有证据显示睾酮在骨代谢局部的细胞效应。研究发现，芳香酶和5α-还原酶也[88]出现在骨组织中，这可能提示雄性激素在芳香酶的作用下向雌二醇的转变对于在骨代谢中雄激素作用的发挥具有非常重要的影响。然而，也有很多学者认[89]为，睾酮作为骨密度变化的一个预测因子富有争议性。WooJ等对中国香港的1158名65岁以上的老年患者进行4年的跟踪随访发现，雌二醇与骨密度变化密切[90,91]相关，而与睾酮水平无关。既往也有研究认为，雌二醇在男性骨密度的形成中起决定作用，其可能调控了约70%的骨吸收作用。在骨组织中，雌激素能够抑制骨转变，维持成骨细胞和破骨细胞的平衡，也能够在细胞水平上促进成骨细21 胞的分化和功能发挥，抑制破骨细胞的合成和活性。但是有学者认为血浆雌二[92,93,94]醇水平与骨密度没有相关性。最近研究发现，高水平的SHBG与骨量流失、高骨折风险明确相关；也有研究发现，SHBG与骨量存在显著负相关，较高浓度SHBG患者的骨密度低，骨折风险增加。综上所述，由各种原因所致的性腺机能减退所诱导的骨质疏松症应该与睾酮和雌二醇的生理学效应有关。而关于低睾酮水平对T2DM男性患者骨代谢的具体机制可能还需要从分子水平上加以证实。8睾酮与前列腺增生前列腺是性激素依赖器官，分布着多种性激素受体，其体积在儿童期很小，腺体不发达；到青春期显著增生，腺体发育成熟，腺体之间的结缔组织和平滑肌束大量增多；其中睾酮通过作用于雄激素受体在前列腺的生长中占重要地位。睾酮是由睾丸Leydig细胞产生，并不直接发挥作用，需进入前列腺细胞后在5α-还原酶和芳香化酶的作用下，转变为5α-双氢睾酮（DHT）和1β-雌二醇，其中5α-双氢睾酮（DHT）为最主要的雄激素，其活性较睾酮强2-3倍，进入细胞核后，与核受体连接并与染色质结合而影响RNA、DNA的合成，促进前列腺基[95]质细胞增生。然而，研究发现，对于睾酮低下者前列腺仍然会增生。随着年[96]龄的增长，睾酮水平呈下降趋势，正常男性50岁以后前列腺体积明显增大；[97]刘志权等研究认为，男性患者血清总TT在50岁以后发生了明显的降低，与BPH的发生时间一致。根据前列腺的解剖结构得知，其可分为五叶，分别是前叶、中叶、后叶和左右侧叶。前列腺的两侧叶受雄激素的影响较大，而中叶则对雌[98]激素敏感。40岁以后的男性，雄激素分泌开始减少，雌激素水平相对增加，[99]两侧叶萎缩，而中叶却往往肥大，严重时造成对尿道的压迫。张琚等认为，在前列腺基质细胞的分化中，雌二醇(E2)可通过TGF-β1使前列腺平滑肌细胞的[100,101]表型改变而发挥其生物学功能导致BPH发生。也有研究表明，雌激素受体ER-B在前列腺的腺上皮细胞的胞浆以及基质细胞和间质细胞的核内均有大量表达，雌激素与其结合后促进前列腺的增生。另外，雌激素对前列腺的作用还可能通过下列两种途径：首先，雌激素可以刺激垂体释放催乳素(PRL)直接作用于前列腺，使其增殖。其次，雌激素可诱发产生及增加前列腺雄激素受体，加强[102][102]雄激素的作用。有文献提出，由垂体催乳素细胞分泌的泌乳素（PRL）在前列腺的发育和生长过程中具有重要作用，并且黄体生成素（LH）、卵泡刺激22 [103][104]素（FSH）也起着间接作用。ConsoleGM等及甘卫东等认为，尽管中老年男性有相当水平的PRL，但随着年龄增长，雄激素水平降低，PRL也失去了它的作用基础，对前列腺的作用逐渐减弱。[105,106]有研究认为，血糖水平升高是BPH的独立危险因子。长期高血糖会[107]造成血管损害。Berger等研究发现血管损害高危因素与BPH病变程度呈显著[108,109]相关，并且沈文等通过动物实验证实，血管损害致前列腺间质细胞缺血缺氧，诱导前列腺间质增生，刺激间质细胞分泌多种细胞生长因子导致前列腺增[110,111]生。国外的研究表明，胰岛素抵抗和代偿性的高胰岛素血症是BPH发病的[112]危险因素。国内的研究也表明，胰岛素抵抗与男性前列腺体积之间存在关联。其机制可能是：其一，高胰岛素的营养作用及交感神经兴奋作用。有体外实验[113]曾证明胰岛素具有丝裂原样的性质，能直接刺激体外培养的前列腺上皮细胞[114]生长和增殖。近来也有研究认为前列腺生长需要胰岛素，并在前列腺的上皮细胞中发现了胰岛素受体，胰岛素可以通过信号转导机制直接介导前列腺细胞的促有丝分裂的作用。胰岛素亦可通过交感神经兴奋作用增加交感神经的活性及血浆儿茶酚胺的浓度，儿茶酚胺通过对前列腺细胞的生长起营养作用并缓慢地降低前列腺细胞的凋亡过程而导致BPH的发展。其二，与胰岛素样生长因子（IGF）轴有关。在前列腺细胞中有IGF受体，IGF-1和胰岛素均可以与IGF受[115][116,117]体结合，刺激前列腺生长。然而，有一些学者却认为，T2DM与BPH的关系不大或者相关性较小；也有国内学者研究发现胰岛素抵抗与BPH没有相关性。9雄性激素补充治疗的利与弊随着经济水平的提高，人们对生存质量的要求也相应的提高，男性生殖健康问题更加被重视。因此，由低睾酮水平引起的性腺机能减退也成为众多学者研究的热点。低水平的睾酮严重影响男性的生活质量，不仅表现为性欲减退、情绪障碍等一系列的身心不适；还会造成骨质疏松、腹部脂肪含量增加、运动耐力降低甚至贫血。因此，很多学者开始尝试对睾酮水平低下者进行雄性激素补充治疗，以期能够提高其社会适应性。[118]ShoresMM等对1031名年龄在40岁以上的睾酮水平低下的人群进行睾酮替代治疗后发现，其死亡率较未治疗者明显降低，其中治疗组的死亡率风险为23 [119]10.3%，而未治疗组的死亡率为20.7%。Vakkat等对581名T2DM合并性腺功能减退的男性补充睾酮后发现，治疗组死亡风险为9.1%，未治疗组的死亡风险为20.1%。给予睾酮缺乏者补充适量的睾酮后症状的改善可能通过以下几个方面来[120]实现：1）改善糖脂代谢。刘燕等研究发现，睾酮补充治疗可改善中老年男性[121]的糖脂代谢。PermpongkosolS等研究认为给予性腺机能减退的男性补充睾酮[122]后，患者TG水平显著下降。Sorva等给性腺功能减退的男性补充生理剂量的睾酮后发现，HDL-C升高、LDL-C降低。在动物实验中也观察到了类似的现象，[123]如武强等给予去势雄兔补充外源性生理剂量的睾酮能改善高脂饲养的去势雄[124]兔的载脂蛋白、脂蛋白和血脂的异常。2）对动脉的保护。Nettleship等在研究中观察到，补充生理剂量的睾酮对动脉有保护作用。睾酮对动脉血管的保护[125]作用可能通过AR实现的。有研究发现，睾酮可通过调节与AR相关基因转录来实现对血管舒张功能的调节，并能使人脐静脉内皮细胞合成一氧化碳合成酶增加，一氧化碳（NO）具有使血管舒张的作用；而AR阻断剂可显著减少一氧化[126]碳合成酶的生成。炎症是动脉粥样硬化发生的重要因素已成共识。Kelly等研究发现，对小鼠进行睾丸阉割并敲除AR基因后，其血清炎症因子升高，如IL-6和TNF-α，还观察到小鼠血管中早期动脉粥样硬化的脂肪条纹的形成;当补充睾酮后发现，小鼠血清IL-6水平显著降低，同时降低了血管脂质沉积和炎症细胞的聚集。炎性因子也可激活NF-κB信号通路促使动脉粥样硬化的发生，而睾酮可以通过AR信号通路抑制NF-κB信号通路，延缓动脉粥样硬化的发生或者提[127]供潜在的保护机制。睾酮对血管的保护作用可通过参与离子通道实现，如调2++[128,129]节Ca通道的关闭或K离子通道的开放。然而，高剂量补充睾酮或剂量补充不足都可能会对男性产生不利影响。研[124]究发现，给与睾酮水平低下者补充外源性高或低剂量的睾酮不能改善脂代谢[122]异常，且无益于抗动脉粥样硬化。Sorva等在性功能减退的男性中观察到，超[130]生理剂量的睾酮可以引起LDL-C升高、HDL-C降低。Singh等对18-35岁的健康男性应用药物抑制内源性睾酮分泌后，每周给予庚酸睾酮注射，共20周，结[131]果发现，只有超生理剂量组有明显的HDL-C降低。FujimotoR等认为，雄激素呈剂量依赖性的刺激动脉内膜细胞增殖，促进动脉粥样硬化的发生。过量睾酮损伤血管的可能机制:①促使血管细胞粘附分子-1表达增加和内膜增生、血浆脂质过氧化物升高、主动脉脂质含量增加、主动脉内膜粘附的单核细胞及泡沫[132]细胞数增加，从而促进雄性早期AS形成。②大剂量的睾酮经芳香化酶的作用24 转化为雌二醇，雌二醇与睾酮的比值失调，是男性冠心病和动脉粥样硬化发生、[133][134]发展的重要危险因素。也有研究发现，长期睾酮补充也能够增加心血管疾病和肝损伤的发生率。综上所述，睾酮通过参与糖血脂代谢、炎症反应以及内皮细胞损伤修复等环节，影响T2DM患者的心血管疾病的发病风险。因此，生理剂量的睾酮替代治疗或将有助于睾酮水平低下的T2DM患者改善血糖水平、血脂异常，减轻炎症反应，促进损伤血管修复。然而，在临床中，睾酮替代治疗的有效性及可行性仍有待于进一步的试验研究，尤其是大规模临床试验的开展，从而得出更有力的循证依据。10常用降糖药物对男性T2DM患者性腺轴的影响10.1二甲双胍二甲双胍是目前国内外指南均推荐的T2DM患者的一线降糖药物。不仅能够有效的改善糖脂代谢，还可能对人体的性腺轴的功能产生影响。动物实验研究[135,136]表明，二甲双胍能够剂量依赖性地、时间依赖性地抑制小鼠GnRH细胞株GT1-7分泌GnRH，也可以减少促性腺激素的释放及GnRH和FSH释放诱导的MAPK3/1磷酸化作用，提示二甲双胍具有抑制下丘脑-垂体-性腺轴的功能。[137,138]ShegemNS等在对12名健康男性应用二甲双胍后发现，TT、FT、17-羟孕酮水平下降，而SHBG、硫酸脱氢表雄酮水平升高；然而在对15名T2DM男性应用二甲双胍前后的性激素水平对比后发现，性激素水平没有明显变化，但是17-羟孕[139]酮水平升高。OzdemirIC等研究中，纳入40名研究对象，均为肥胖患者，其中合并2型糖尿病者20名和未合并T2DM20名，通过应用二甲双胍（1700mg/d）和饮食疗法对比发现，应用二甲双胍的非糖尿病组FT水平下降，而糖尿病组的TT水平下降；对于前者，SHBG水平的升高可能是FT水平下降的原因。上述研究中，二甲双胍似乎会降低TT或FT，但是研究结果并不完全一致，并且样本量均较小，因此，扩大样本量并作进一步的研究更具有临床意义。二甲双胍还可能[140]通过调节阴茎海绵体局部的NO产生影响勃起功能。有动物实验研究表明，给予高脂饲养的肥胖小鼠模型中，其阴茎中神经元型NO合酶和内皮型NO合酶表达水平显著下调、单磷酸腺苷激活蛋白激酶（AMPK）和磷酸化AMPK（p-AMPK）水平显著降低，在给予二甲双胍(每日300mg/kg)治疗4周后，内脏脂肪堆积明显减25 轻，阴茎神经元型NO合酶和内皮型NO合酶、AMPK和p-AMPK明显恢复，提示二甲双胍可通过激活AMPK上调NO合酶的表达。一项评估二甲双胍对西地那非治疗勃[141]起功能障反应性影响的临床研究发现，添加二甲双胍治疗可减轻胰岛素抵抗，并且改善勃起功能。总之，二甲双胍可能会从多个方面影响性腺轴的功能；既可能抑制下丘脑-垂体-性腺轴功能，降低血循环中TT和FT水平；又可在阴茎海绵体局部激活AMPK通路、增加内皮型NO合酶的表达和活化使局部NO生成增加，改善勃起功能。10.2磺脲类药物（SUs）+调节胰岛β细胞胰岛素分泌的关键部位是ATP敏感的K通道。此通道是由内向整流钾通道(Kir6.2)与磺脲类受体1(SUR1)组合而成的八聚体。形成KATP通道中心通透孔的亚基是Kir6.2，调节亚基是SUR1。SUs与SUR1结合后，关[142]闭KATP通道，从而促进胰岛素释放。ZhangC等研究显示，小鼠下丘脑视前区存在大量GnRH神经元，而GnRH神经元可表达Kir6.2和SUR1的mRNA，提示GnRH神经元存在KATP通道；经甲苯磺丁脲处理后的下丘脑视前区组织块，[143]GnRH的分泌量增加2～3倍。BenelliA等研究发现，腹腔注射格列本脲可增[144]强雄性大鼠的性行为。研究证实，具有KATP通道的视前区神经元也是性激素反应性神经元，存在丰富的AR表达。然而，口服SUs治疗糖尿病时，能否同时增强患者的性功能，迄今未见有文献报道。理论上，如果SUs能发挥增强性功能的作用，前体是必须透过血脑屏障进入脑内。事实上，SUs通过被动扩散可少量进入脑组织，而脑组织则需要通过主动转运将SUs转运出去。因此，在正常状态下，SUs在脑内的浓度并不足以其发挥作用；而在病理状态下，如果血脑屏障的通透性升高，如脑出血、脑炎等，SUs则可能在脑内蓄积并发挥作用。总之，口服SUs无法在脑内达到较高的浓度，故不具有增强性功能的作用。因此，临床上，SUs在T2DM患者还是主要发挥降糖作用。10.3噻唑烷二酮类（TZDs）TZDs是一种胰岛素增敏剂。目前，关于TZDs对性腺轴的影响的研究较少，[145]并且主要集中在对睾酮影响的研究上。VierhapperH等对于10例健康男性的临床观察发现，应用罗格列酮（8mg/d）7天后，睾酮水平下降。另外一项随机、[146]双盲、对照的研究中，纳入50例性腺功能正常的T2DM男性患者，均应用26 格列美脲或者二甲双胍降糖，随机分为两组，每组25人，其中一组应用吡格列酮（8mg/d）6月，另一组设置为对照，结果发现应用吡格列酮组TT、FT、Bio-T明显下降，校正年龄、BMI、HbA1c后，差异仍有统计学意义，其机制可能与吡格列酮直接抑制睾酮的生物合成有关,但是其长期的影响还需要进一步的研[147]究。然而，另一项对于性腺功能减退的病人的观察发现，应用罗格列酮治疗6个月后TT、FT、SHBG水平较治疗前升高。综上所述，罗格列酮在健康或者性腺功能正常的男性中可能会使睾酮水平降低，而在性腺功能减退的男性患者中则有可能使睾酮水平升高。10.4其他降糖药物对男性性激素的影响目前尚未见α-葡萄糖苷酶抑制剂、DPP-V抑制剂及注射制剂胰岛素等对睾酮影响的研究报道。总之，糖尿病的病情较复杂，且病情的不同程度对性腺的影响也有差异，因此，关于降糖药物对于性腺的影响，还需要大规模的临床研究来证实。总之，睾酮与男性T2DM患者的多种组织器官存在密切联系，对于其复杂机制的理解不仅加深了我们对于T2DM患者睾酮水平变化的了解，还为我们通过改变睾酮水平来调控血糖以及对于性腺功能低下者通过较好的控制血糖来改善性腺功能低下者的生活质量提供理论支撑。27 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个人简历及攻读硕士学位期间发表论文个人简历出生于1986年7月2008.09--2013.07：新乡医学院三全学院，临床专业，获得学士学位2013.07--2016.07：郑州大学第一附属医院，内分泌与代谢病科，攻读硕士学位攻读硕士学位期间发表论文许晨，张会娟，中年男性2型糖尿病患者合并前列腺增生的影响因素分析，中国实用医刊。38 致谢时光如梭，三年的读研生活即将结束，回首三年，收获的不仅仅是丰厚的知识，更重要的是在实践中所培养的思维方式、表达能力和广阔视野。首先，非常感谢我的导师张会娟教授。本论文在方案设计及数据搜集的过程中，张老师都给予了我很大的帮助；在论文的撰写过程中，张老师不惜牺牲休息时间修改论文，并且提出宝贵的修改意见，使我的论文能够顺利完成。无论是生活上，还是工作上，张老师都给予了我无私的帮助和热心的照顾。张老师渊博的知识，严谨的学术态度和不懈的探知精神及乐观的生活心态，将在以后的工作和生活中激励着我不断向前。感恩之情难以用语言量度，仅以最朴实的话语致以最崇高的敬意。在此之际，我对所有帮助过我的人表达我最诚挚的感谢，是他们激励着我不断的完善自己，是他们的帮助和支持让我的研究生生活更加的丰富和充实。感谢李军、王玉荣、李苹、任舒馨、张路遥、刘亚萌、李小英等师姐妹，感谢谢闪闪、蒋燕、王义范等同窗在三年的求学期间，在生活上和学习上给予我的帮助和关心，使我能够不断的进步向前。衷心的感谢郑州大学及郑州大学第一附属医院给予我这三年宝贵的深造机会，使我能够继续学习和提高。感谢内分泌科全体工作人员在工作和生活中给予我的关心和帮助；他们严谨求实的工作作风，宽以待人的奉献精神，是我学习的榜样。感谢时刻牵挂我的家人，是他们对我支持和理解以及无私的爱，使我顺利完成学业。最后感谢答辩主席、答辩委员各位老师在百忙中参加答辩会，感谢各位老师给予的指导和帮助。再次感谢大家！39