滋肾平颤方联合右佐匹克隆片治疗帕金森病失眠（肝肾不足型）的临床研究

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中图分类号密级公开ＵＤＣ学号１５３２１２６１９５湖并中遂络大ｆＨｕｂｅｉＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ硕士学位论文ＭＡＳＴＥＲＤＩＳＳＥＲＴＡＴＩＯＮ滋肾平颤方联合右佐匹克隆片治疗帕金森病失眠（肝肾不足型）的临床研究＇ｕｄｏｎｒｅａｍｅｎｏｆ－ＣｌｉｎｉｃａｌＳｔｙＴｔｔＰａｒｋｉｎｓｏｎｓＤｉｓｅａｓｅＩｎｓｏｍｎｉａＬｉｖｅｒｋｉｄｎｅ（ｙＤｅｆｉｃｉｅｎｃｙＴｙｐｅ）ｗｉｔｈＺｉｓｈｅｎＰｉｎｇｃｈａｎＤｅｃｏｃｔｉｏｎａｎｄＳａｚｏｐｉｃｌｏｎｅｔａｂｌｅｔｓ研究生姓名：杨运指导教师姓名、职称：陈国华教授主任医师申请学位：医学硕士学科（专业）名称：中西医结合临床学位类型：专业学位型湖北中医药大学二〇一八年五月二十三日 湖北中医药大学学位论文原创性声明本人声明：所呈交的学位论文是在导师的指导下进行的研究工作及取得的研究成果．除了论文中特别加以标注和致谢的地方外，本论文不包含其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得湖北中医药大学或其他单位的学位或证书而使用过的材料．对本文的研究做出贡献的个人和集体，均已在论文中作了明确的说明．本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。学位论文作者签名：年疗月Ｘ曰关于学位论文使用授权的声明、本人完全了解湖北中医药大学有关保留使用学位论文的规定，即：学校有权保留学位论文，允许学位论文被查阅和借阅，；学校可以公布学位论文的全部或部份内容、可以采用复印缩印或其他手段保留学位论文；学校可以根据国家或湖北省有关部门的规定送交学位论文。同意《中国优秀博硕士论文全文数据库出版章程》的内容．同意授权中国科学技术信息研究所将本人学位论文收录到《中国学位论文全文数据库》。（保密论文在解密后遵守此规定）？论文作者签名杨也导师签名？年Ｍ月）ｊ曰 目录摘要.......................................................IABSTRACT....................................................IV中英文缩写对照表............................................IX前言.......................................................1对象与方法...................................................31.研究对象................................................32.诊断标准................................................32.1西医诊断标准.......................................32.2中医诊断标准.......................................32.4病例纳入标准.......................................42.5病例排除标准.......................................42.6终止标准...........................................42.7知情同意的签署.....................................43.研究方法................................................53.1病例分组...........................................53.2药物治疗...........................................54.研究观察指标............................................54.1一般资料...........................................54.2治疗效果观察评估量表...............................54.3治疗效果观察时间点.................................6 4.4治疗安全评估指标...................................64.5安全等级评价.......................................74.6疗效评价...........................................75.统计分析方法............................................8结果.......................................................91.一般资料比较............................................92.治疗结果比较...........................................10理论探讨....................................................131.西医对帕金森病失眠的认识...............................132.中医对帕金森病失眠的认识...............................143.帕金森病失眠的治疗.....................................154.中医立方理论...........................................185.疗效分析...............................................186.不足与展望.............................................19参考文献....................................................20附件1：综述................................................25附件2......................................................36附件3......................................................38附件4......................................................40致谢......................................................41 摘要研究目的帕金森病失眠在临床是比较常见的一类疾病，帕金森病是基础病，失眠是伴发疾病，文献报道其发病率在40%-80%，主要表现为入睡困难和睡眠片段化。大量研究表明，帕金森病失眠的病因可能与帕金森病患者疾病本身的影响、服用抗帕金森病药物、夜间症状波动、精神障碍、年龄等因素有关，但没有明确定论。目前治疗帕金森病失眠的药物大多数是治疗原发性失眠的药物，疗效往往不尽人意，同时睡眠辅助药物的疗效与药物的半衰期有关，这对帕金森病失眠患者可能产生不利的白天效应。因此，寻找有效的、不良反应少的药物治疗帕金森病失眠势在必行。由于西医治疗的局限性，中医药运用整体观念，通过辩证施治，对帕金森病失眠的治疗有着独特的优势。多篇文献报道上海名老中医胡建华教授所创滋肾平颤方，在临床上对于帕金森病疗效明显。因此通过对滋肾平颤方加减，发现其对帕金森病失眠有一定的效果，因此本研究旨在初步评价滋肾平颤方加减联合右佐匹克隆片治疗帕金森病失眠（肝肾不足型）的临床疗效，同时对滋肾平颤方加减方在临床使用过程中的安全性进行评估。研究方法本研究采用小样本分组对照试验的研究方法，设计治疗组与对照组的比例为1：1进行分组观察，患者来源于2016年3月-2017年2月在武汉市第一医院神经内科门诊就诊的帕金森病失眠的患者。采用随机数字表法，将患者随机分为治疗组和对照组，两组人数都为30例。两组患者试验研究期间，继续服用抗帕金森病药物，观察期间尽量不增加原有药物剂量，若出现开关现象、异动等症状，可适当调整药物。在西医开放治疗的基础上，对照组给予右佐匹克隆治疗，治疗组滋肾平颤方联合右佐匹克隆片治疗，疗程12周。于治疗前、治疗第4周及12周后分别使用匹兹堡睡眠质量指数量表（PSQI）对两组患者睡眠状态进行评估，使用UPDRS-III对两组患者运动症状进行评估。同时治疗前及治疗第12周后使用多导睡眠图(PSG)评估两组患者的睡眠情况，使用中医症候分级量化积分评估患者的不寐的症状及体征的改变情况。将所得临床数据资料录入I 进计算机并建立数据库，采用SPSS20.0统计分析软件进行统计分析，计2数资料采用X检验，计量资料组间比较进行单因素方差分析，组内比较先检验是否符合正态分布，正态分布的计量资料比较采用t检验，以均数±标准差表示，非正态分布计量资料及临床疗效比较采用秩和检验，以P<0.05表示有显著性差异。并根据用药前后的血常规、尿常规、肝功能、肾功能、心电图等指标比较分析其安全性。研究结果入组前，用统计学方法对两组患者的年龄、性别、帕金森病病程、失眠病程、Hoehn-Yahr分级、UPDRS-III评分、PSQI总积分、PSG相关指标（入睡时间、睡眠觉醒次数、觉醒时间）、不寐中医症候积分等进行数据分析,P＞0.05，差异没有统计学意义，具有可比性。经治疗4周后，滋肾平颤方联合右佐匹克隆片治疗组与单用右佐匹克隆片对照组的匹兹堡睡眠质量指数量表（PSQI）总积分均有下降，进行组内比较P＜0.05，差异有统计学意义；进行组间比较P＜0.05，差异有统计学意义；治疗12周后，滋肾平颤方联合右佐匹克隆片治疗组与单用右佐匹克隆片对照组PSQI总积分较前下降，滋肾平颤方联合右佐匹克隆片治疗组PSQI总积分下降明显，进行组内比较P＜0.05，差异有统计学意义；进行组间比较P＜0.05，差异有统计学意义。治疗第12周后，滋肾平颤方联合右佐匹克隆片治疗组与单用右佐匹克隆片对照组患者的睡眠潜伏期时间均缩短、觉醒次数减少、觉醒时间减少，两组患者的上述指标与各组内治疗前比较，P＜0.05，差异有统计学意义；滋肾平颤方联合右佐匹克隆片治疗与单用右佐匹克隆片治疗的患者的睡眠潜伏期时间、觉醒次数、觉醒时间进行组间比较，P＜0.05，差异有统计学意义。治疗第4周后，滋肾平颤方联合右佐匹克隆片治疗组与单用右佐匹克隆片对照组患者的UPDRS-III评分较前稍下降，进行组内比较P＞0.05，差异没有统计学意义；进行组间比较P＞0.05，差异没有统计学意义；治疗12周后，滋肾平颤方联合右佐匹克隆片治疗与单用右佐匹克隆片治疗的UPDRS-III评分较前下降，滋肾平颤方联合右佐匹克隆片治疗组下降明II 显，进行组内比较P＜0.05，差异有统计学意义；进行组间比较P＜0.05，差异有统计学意义。治疗第12周后，，滋肾平颤方联合右佐匹克隆片治疗组与单用右佐匹克隆片对照组患者的不寐中医症候分级量化积分均有下降，滋肾平颤方联合右佐匹克隆片治疗组下降明显，进行组内比较P＜0.05，差异均有统计学意义；进行组间比较P＜0.05，差异均有统计学意义。按中医证候分级量化积分比较，经治疗后，滋肾平颤方联合右佐匹克隆片治疗组帕金森病失眠在中医证候分级量化积分方面的总有效率为93.1%，单用右佐匹克隆片对照组总有效率82.7%，两组间在有效率方面经过统计学检验，其P值＜0.05，具有统计学意义。研究结论运用滋肾平颤方加减联合右佐匹克隆片治疗帕金森病失眠（肝肾不足型）与单用右佐匹克隆治疗均能改善患者的睡眠，如减少患者的入睡潜伏期、睡眠觉醒次数、觉醒时间，但滋肾平颤方联合右佐匹克隆片治疗效果更明显。滋肾平颤方加减联合右佐匹克隆片较单用右佐匹克隆片治疗对运动症状的改善更明显，且无明显临床毒副作用，安全性较高。主题词帕金森病失眠；肝肾不足型；滋肾平颤方；III ClinicalStudyonTreatmentofParkinson'sDiseaseInsomnia(Liver-kidneyDeficiencyType)withZishenPingchanDecoctionandSazopiclonetabletsSpeciality:TraditionalChinesemedicineintergratedWesternmedicineAuthor:YunYangSupervisor:GuohuaChenABSTRACTObjectivesParkinson'sdiseaseinsomniaisarelativelycommondiseaseintheclinic.Parkinson'sdiseaseistheunderlyingdisease.Insomniaisaconcomitantdisease.Itsincidenceisreportedintheliteraturefrom40%to80%.Itismainlymanifestedasdifficultiesinfallingasleepandfragmentationofsleep..AlargenumberofstudieshaveshownthatthecauseofinsomniainParkinson'sdiseasemayberelatedtotheeffectsofthediseaseinpatientswithParkinson'sdisease,takinganti-Parkinson'sdiseasedrugs,nocturnalsymptoms,mentaldisorders,ageandotherfactors,butitisnotclear.Atpresent,mostdrugsfortreatingParkinson'sdiseaseinsomniaaredrugsfortreatingprimaryinsomnia,andtheefficacyisoftenunsatisfactory.Atthesametime,theefficacyofsleepingdrugsisrelatedtothehalf-lifeofthedrugs.ThismayhaveanunfavorabledaytimeeffectoninsomniapatientswithParkinson'sdisease.Therefore,itisimperativetofindaneffectiveandlessadversedrugtreatmentforParkinson'sdiseaseinsomnia.Duetothelimitationsofwesternmedicinetreatment,ChinesemedicinehasauniqueadvantageinthetreatmentofinsomniacausedbyParkinson'sdiseasethroughtheuseofaIV holisticconceptandthroughdialecticaltreatment.AnumberofreportshavereportedthattheZishenPingchanDecoctionwascreatedbyProfessorHuJianhua,arenownedChinesemedicinepractitionerinShanghai,andwasusedtotreatParkinson'sdisease.IntheclinicaltreatmentofinsomniacausedbyParkinson'sdisease,itisfoundthatithasacertaineffectoninsomniainParkinson'sdisease.herefore,thepurposeofthisstudywastoevaluatetheclinicalefficacyofZishenPingqiaoDecoctioncombinedwithrightzopiclonetabletsinthetreatmentofParkinson'sdiseaseinsomnia(liverandkidneydeficiencytype).Atthesametime,theadditionandsubtractionofZishenPingchanDecoctioninthecourseofclinicaluseThesafetyisevaluated.ResearchMethodsInthisstudy,smallsamplegroupingcontrolledtrialswereused.Theratiobetweenthetreatmentgroupandthecontrolgroupwas1:1forgroupobservation.ThepatientswererecruitedfromMarch2016toFebruary2017intheDepartmentofNeurology,WuhanFirstHospital.OutpatientvisittopatientswithParkinson'sdiseaseinsomnia.Usingarandomnumbertablemethod,patientswererandomlydividedintoatreatmentgroupandacontrolgroup,andthenumberofpatientsinbothgroupswas30cases.Duringtheexperimentalperiod,thetwogroupsofpatientscontinuedtotakeanti-Parkinson'sdiseasedrugs.Duringtheobservationperiod,theoriginaldrugdosewasnotincreasedasmuchaspossible.Ifsymptomssuchasswitchingphenomenonorabnormalityoccurred,thedrugscouldbeadjustedappropriately.Onthebasisofopentreatmentforwesternmedicine,thecontrolgroupwasgivenrightsethoxybetainetreatment,andthetreatmentgroupZishenPingzhengcombinedwithrightzopiclonetabletsfor12weeks.ThePittsburghV SleepQualityIndex(PSQI)wasusedtoevaluatethesleepstatusofthetwogroupsbeforetreatmentandafterthe4thand12thweeksoftreatment.UPDRS-IIIwasusedtoevaluatetheexercisesymptomsofthetwogroups.Atthesametime,polysomnography(PSG)wasusedtoevaluatethesleepstatusofthetwogroupsbeforetreatmentandafterthe12thweekoftreatment.ThesymptomsandsignsofthepatientswereevaluatedbyusingTCMsyndromegradedquantitativescores.Theobtainedclinicaldatawereenteredintoacomputerandadatabasewasestablished.SPSS20.0statisticalanalysissoftwarewasusedforstatisticalanalysis.CountdatawereanalyzedusingX2test.Comparisonsbetweenmeasurementdatagroupswereperformedforone-wayanalysisofvariance.Comparisonswithingroupswerefirsttestedfornormaldistribution.Themeasurementdataofthenormaldistributionwerecomparedusingthet-test,expressedasthemean±standarddeviation,andthenon-normaldistributionmeasurementdataandclinicalefficacycomparisonwerecomparedusingtheranksumtest.SignificantdifferenceswereshownatP<0.05.Andaccordingtothebloodbeforeandaftermedication,urine,liverfunction,renalfunction,ECGandotherindicatorscomparativeanalysisofitssafety.ResearchresultBeforethestudywasenteredintothegroup,statisticalmethodswereusedtodeterminetheage,sex,durationofParkinson'sdisease,durationofinsomnia,Hoehn-Yahrgrading,UPDRS-IIIscore,totalscoreofPSQI,PSGrelatedindicators(sleepingtime,sleepawakening.Numberoftimes,awakeningtime),TCMsymptomscores,etc.werenotanalyzed,P>0.05,thedifferencewasnotstatisticallysignificantandcomparable.After4weeksoftreatment,thetotalscoresofthePittsburghVI SleepQualityIndex(PSQI)scoresdecreasedinboththetreatmentgroupandthecontrolgroup,andthedifferencebetweenthetwogroupswasstatisticallysignificant(P<0.05).DifferencesbetweengroupswereP<0.05.Allwerestatisticallysignificant;after12weeksoftreatment,thetotalscoreofPSQIinthetwogroupsdecreasedcomparedwithbefore,andthetreatmentgroupdecreasedsignificantly.ThecomparisonwithinthegroupwasP<0.05,andthedifferencewasstatisticallysignificant;thedifferencebetweenthetwogroupswasP<0.05.Allhavestatisticalsignificance.After12weeksoftreatment,sleeplatency,awakeningfrequency,andawakeningtimewereshortenedinthetreatmentgroupandthecontrolgroup.Theaboveindicatorsofthetwogroupswerecomparedwiththosebeforetreatmentineachgroup,P<0.05,andthedifferenceswerestatisticallysignificant.Significance;Sleeplatency,wakefulness,awakeningtimeinthetreatmentgroupandthecontrolgroupwerecomparedbetweengroups,P<0.05,thedifferencewasstatisticallysignificant.Afterthe4thweekoftreatment,theUPDRS-IIIscoresofthepatientsinthetreatmentgroupandthecontrolgroupwerelowerthanbefore,andtheintragroupcomparisonwasP<0.05,andthedifferenceswerestatisticallysignificant;betweenthegroups,P<0.05,thedifferenceswerestatisticallysignificant.Significance;After12weeksoftreatment,theUPDRS-IIIscoresofthetwogroupsdecreasedcomparedwithbefore,andthetreatmentgroupdecreasedsignificantly.ThecomparisonwithinthegroupwasP<0.05,andthedifferencewasstatisticallysignificant.ThecomparisonbetweengroupswasP<0.05,andthedifferenceswerestatisticallysignificant.Meaning.VII Afterthe12thweekoftreatment,thequantitativescoresofunqualifiedTCMsymptomscoresinthetreatmentgroupandthecontrolgroupdecreased,andthetreatmentgroupdecreasedsignificantly.ThecomparisonwithinthegroupwasP<0.05,andthedifferencewasstatisticallysignificant;betweengroups,P<0.05.Thedifferenceswerestatisticallysignificant.AccordingtothecomparisonofquantitativescoresofTCMsyndromes,aftertreatment,thetotaleffectiverateofinsomniainthetreatmentgroupwas93.1%intheTCMsyndromegradedquantitativeintegrals,andthetotaleffectiverateinthecontrolgroupwas82.7%.Afterstatisticaltests,thePvaluewas<0.05,whichwasstatisticallysignificant.ConclusionsTheuseofZishenPingchanDecoctioncombinedwithrightzopiclonetabletsinthetreatmentofParkinson'sdiseaseInsomnia(liverandkidneydeficiencytype)anderythrocytetherapyalonecanimprovethepatient'ssleep,suchasreducingthepatient'ssleeplatency,sleepAwakeningtimes,awakeningtime,butthemovementplusnourishingkidneyflatteringcombinedwithrightzopiclonetabletstreatmenteffectismoreobvious.TheadditionofZishenpingqiaoplusorallyplusszopiclonetabletswasmoreeffectivethantherightzosalclonetabletsintheimprovementofexercisesymptoms,andtherewasnoobviousclinicalsideeffectsandsafety.KeywordsParkinson'sdiseaseinsomnia;liver-kidneyyindeficiencysyndrome;ZishenPingchanDecoctionVIII 中英文缩写对照表缩略词英文中文PDParkinson’Sdisease帕金森病PSQIPittsburghSleepQualityIndex匹兹堡睡眠质量指数量表HAMDHamiltonDepressionRatingScale汉密尔顿抑郁量表PSGPolysomnography睡眠多导图RBDREMsleepbehaviordisorder快眼动睡眠行为障碍RLSRestlesslegssyndrome不宁腿综合征PLMDperiodiclimbmovementdisorder周期性肢体运动障碍EDSExcessivedaytimesleepiness白天过度嗜睡IX 前言帕金森病，是一种常见的慢性、进展性的神经系统变性疾病，临床表现以典型的运动症状及非运动症状为主，运动症状包括运动迟缓、静止性震颤、肌强直、姿势平衡障碍等，非运动症状包括嗅觉减退、自主神经功能紊乱、睡眠障碍和精神障碍、认知功能障碍等。传统上认为运动症状为帕金森病的最主要的特征，因此国内外有关PD的临床研究多数以运动症状为主要研究对象。随着临床研究的进展，人们慢慢认识到帕金森病的非运动症状的普遍性，超过90%的帕金森患者遭受着非运动症状的带来的不[1-2][3]便，它们与患者的生活质量有显著的联系。其中失眠是PD非运动症[4]状的常见症状之一，严重影响着帕金森病患者的日常生活。失眠导致帕[5]金森病患者白天过度嗜睡、疲劳以及对日常时间的热情降低，同时对照[6]料者的睡眠习惯及生活质量方面也产生了影响。目前对于帕金森病失眠的病因尚不明确。研究表明帕金森病失眠可能与疾病本身引起神经递质改变、抗帕金森病药物使用、患者的情绪改变、夜间症状的波动等因素有关。尽管对于帕金森失眠病因的研究越来越多，但对于帕金森病失眠治疗的研究却相对来说较少。对于单纯的失眠，有多种西药药物治疗，如苯二氮䓬、非苯二氮䓬等，但对于帕金森病失眠患者，因为病因的差异，传统的治疗原发性失眠的药物，疗效欠佳。同时大多数辅助睡眠药物对于睡眠维持的益处通常与较长的半衰期有关，这对于帕金森病失眠患者可能产生不利的白天效应。然而现在诸多文献报道，中医药通过整体观念，运用辨证施治对于帕金森病失眠的疗效明确，且安全性较好。临床上帕金森病失眠，帕金森病是基础病，而失眠随着帕金森病发展的过程中可能出现的伴发疾病。帕金森病，中医将其归属于“颤证”范畴，而失眠归属于中医“不寐”范畴，因此多数中医学者认为颤证多属于本虚标实，以肝肾亏虚为本，风、火、痰、瘀为标，而颤证合并不寐考虑由于肝肾不足，气血亏虚，心失所养所致。多篇文献指出上海名老中医胡建华教授通过参考中医古籍，基于中医基础理论，经过反复临床摸索，总结出以“滋补肝肾，通络解毒”为1 主要功效的滋肾平颤方，其对帕金森病运动症状疗效明显，同时对其非运[10,11]动症状有一定缓解作用。故在临床上通过对滋肾平颤方加减，发现其对帕金森病失眠有一定的疗效。因此本研究通过采用完全随机对照设计，旨在初步评价滋肾平颤方加减联合右佐匹克隆片治疗帕金森病失眠（肝肾不足型）的临床疗效，同时对滋肾平颤方加减方在临床使用过程中的安全性进行评估。2 对象与方法1.研究对象该临床研究对象均来源于2016年3月-2017年2月在武汉市第一医院神经内科门诊就诊的帕金森病合并失眠的患者。2.诊断标准2.1西医诊断标准2.1.1帕金森病的诊断标准：参照2016年中华医学会神经病学分会运动[12]障碍及帕金森病学组发布的《中国帕金森病的诊断标准》中的诊断标准进行诊断。2.1.2失眠的诊断标准：参照国际睡眠障碍分类第三版（ICSD-3）的诊断[13]标准中关于失眠的诊断标准进行诊断。2.2中医诊断标准2.2.1颤证诊断标准：参照1992年中华全国中医学会老年医学会制定的《中医老年颤证诊[14]断和疗效评定标准》（试行）中的诊断标准进行诊断。2.2.2不寐中医诊断标准：[15]参照国家中医药管理局1994年《中医病证诊断疗效标准》中的不寐诊断标准进行诊断。2.2.3帕金森病合并失眠（肝肾不足证）的诊断标准：根据《中医老年颤证诊断和疗效评定标准》中的证候诊断准则，选择肝肾不足型的症状，凡符合不寐及主症中２项，次症之中３项及３项以上者，结合舌脉，符合者可纳入研究。主症；头摇肢体颤动日久，颤动幅度较大，颤动程度均较重，筋脉拘挛拘挛，活动迟缓，上肢协调不能，动作笨拙；次症：头目眩晕，耳鸣，腰酸膝软，肢体麻木，小便频数，大便秘结；舌脉：舌体瘦小，舌质暗红，舌苔少或微黄，脉象细弦或细数。3 2.3病例纳入标准（1）符合帕金森病和失眠的诊断标准；（2）符合颤证和不寐的诊断标准，同时符合肝肾不足证；（3）入组患者年龄30-75岁；（4）Hoehn-Yahr分级1-4级；（5）检查合作，能配合神经心理学检查；（6）能配合治疗，治疗期间不服用其他辅助睡眠药物；2.4病例排除标准（1）帕金森叠加综合征或继发性帕金森病的患者；（2）有阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、发作性睡眠、不宁腿综合征等病史；（3）有严重的心、肝、脑、肾等系统疾病影响睡眠者；（4）长期的酗酒史和药物滥用及依赖史；（5）有与研究药物相关的过敏史；（6）有精神类疾病、认知功能下降等不能配合研究及随访；（7）患者正在参加其他药物临床研究；（8）患者及家属不同意签署知情同意；2.5终止标准（1）患者入组后，依从性差，患者不能按本试验研究方案的要求完成治疗及随访；（2）患者出现严重不良反应或对于药物的副作用不能耐受；（3）患者出现病情进展性加重或出现严重并发症而威胁生命；（4）患者主动要求退出本试验研究，反复劝说无效者；2.6知情同意的签署研究前在试验研究人员在场的情况下,接诊医生向患者阐述本试验研究目的、研究方法、研究过程，服用药物的适应症、可能引起的不良反应及其处理措施；在家属及患者理解同意后，由受试者本人及家属均签署知情同意书。4 3.研究方法3.1病例分组采用小样本分组对照试验设计方案，2016年3月-2017年2月期间共筛选患者150例，比照纳入标准和排除标准共收集60例合格患者，所有筛选合格的患者按随机数字表法分为治疗组、对照组。治疗组与对照组按照1：1的比例进行分组观察及相应治疗。3.2药物治疗基础治疗：在试验研究期间，两组患者继续入组时服用的抗帕金森病药物的剂量，尽量不随意调整药物，若患者出现开关、异动现象，根据患者病情变化可酌情调整抗帕金森病药物，且治疗期间忌食用辛辣、生冷等，忌饮用浓茶、咖啡、酒精等。研究治疗：对照组患者给予右佐匹克隆片1mg/次/日，睡前服用。治疗组患者在睡前服用右佐匹克隆片的基础上，加用滋阴平颤方，滋阴平颤方组成（熟地、枸杞、桑寄生、白芍、天麻、天南星、丹参、百合、全蝎、蜈蚣、茯神、夜交藤、甘草）。为避免中药煎法的不同而对治疗效果造成影响，均采用上药予水浸泡30分钟，加水至500ml，大火煮沸，然后小火煎煮，煎取200ml，然后再加水至500ml，进行第二次煎煮，煎取200ml，将两次煎取药液混合，早晚分2次口服，观察周期为12周。4.研究观察指标4.1一般资料治疗前需对两组患者进行年龄、性别、帕金森病病程、失眠病程、Hoehn-Yahr分级等一般资料进行评价。4.2治疗效果观察评估量表匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburghsleepqualityindex，PSQI）:该量表用于评定被试者最近1月的睡眠质量情况；多导睡眠图（PSG）针对患者睡眠状态进行评估。多导睡眠监测是在5 全夜睡眠的过程中，连续并同步记录脑电、呼吸等多项指标，再由专业的医生进行逐项分析。多导睡眠图通过监测患者的睡眠结构、睡眠进程等来评估帕患者睡眠情况。帕金森病综合评分量表第三部分（UPDRS-Ⅲ）对患者运动症状进行评估。UPDRS是目前国际上普遍采用的帕金森病综合评分量表，分为四部分：精神行为和情绪部分、日常活动部分、运动功能部分、治疗并发症部分。本研究使用UPDRS中的运动功能部分，来了解患者的运动症状。得分越高者，帕金森病运动症状越明显。中医证候积分标准：参照《中医病症诊断疗效标准》以及有关中医诊治不寐的有关文献，对帕金森病失眠常见的症状进行归纳分析，包括睡眠质量、难以入睡的时间及程度、早醒的次数等症状，并拟定其量化标准，制定肝肾不足型帕金森病失眠中医证候积分量表，无、轻、中、重分别为0、1、2、3分。4.3治疗效果观察时间点（1）针对筛选合格患者的失眠情况：①在治疗前、治疗第4周后和治疗第12周后分别对使用滋肾平颤方联合右佐匹克隆的治疗组与单用右佐匹克隆治疗的对照组进行匹兹堡睡眠质量指数量表进行评估。②两组患者治疗前及治疗第12周后采用睡眠多导图进行入睡潜伏期、觉醒次数、觉醒时间的评价。（2）针对筛选合格患者的运动症状，滋肾平颤方联合右佐匹克隆的治疗组与单用右佐匹克隆治疗的对照组分别在治疗前、治疗第4周后及治疗第12周后分别采用UPDRS-Ⅲ量表进行运动症状评估；（3）针对筛选合格患者的不寐症状，滋肾平颤方联合右佐匹克隆的治疗组与单用右佐匹克隆治疗的对照组在治疗前、治疗第12周后依据中医症候量表进行不寐症候的评估。4.4治疗安全评估指标①患者每日自行监测或前往社区医院监测一般生命体征指标（例如体温、血压、血糖等）。6 ②治疗前后完善血常规、尿常规、肝功能、肾功能、心电图等指标，分析其安全性。③若患者在试验研究期间出现的所有不良反应，应及时进行处理，并追踪及记录。4.5安全等级评价1级：安全，无任何不良反应。2级：比较安全，若有不良反应，无需要做任何处理可继续给药观察。3级：有安全性问题，有中等程度的不良反应，需进行处理后方可继续给药。4级：因不良反应中止试验。4.6疗效评价临床疗效的评价：中医临床疗效指标参照《中医内科疾病疗效标准》[15][16]及《中药新药临床研究指导原则》的评分标准进行临床疗效判定：计算方法：不寐症候积分减分率=(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分×100%临床痊愈：临床不寐的症状基本消失，治疗结束后不寐中医证候量化积分减少＞95%；显效：临床不寐的症状有明显改善，治疗结束后不寐中医证候量化积分减少70%-95%；有效：临床不寐的症状有所改善，治疗结束后不寐中医证候量化积分减少30%-70%；无效：临床不寐的症状均无改善，甚或加重，治疗结束后不寐中医证候量化积分减少小于30%。有效率=（痊愈例数+显效例数+有效例数）/总病例数×100%7 5.统计分析方法将所得临床数据资料录入进计算机并建立数据库，采用SPSS20.0统计分析软件进行统计学分析，计数资料采用卡方检验，计量资料两组组间比较比较时，直接进行单因素方差分析，然而两组进行组内比较时，需先检验是否符合正态分布，若符合正态分布计量资料，再进行采用t检验进行比较，结果以均数±标准差表示，若非正态分布计量资料及临床疗效，对照组及治疗组比较采用Wilcoxon秩和检验，以P<0.05表示有显著性差异。8 结果1.一般资料比较本研究共采集60例帕金森病失眠患者，均符合肝肾不足型，分为治疗组和对照各30例，其中对照组因放弃随访脱落1例，治疗组因依从性差脱落1例。因此总有效病例数为58例，治疗组29例，对照组29例。1.1两组患者性别、年龄比较见表1。表1两组病人年龄、性别比较性别组别例数年龄（岁）男女对照组2963.14±9.261811治疗组2963.78+8.9613161.2两组患者帕金森病病程、失眠病程比较见表2表2两组患者PD病程、失眠病程比较组别例数PD病程（年）失眠病程（年）对照组293.12±2.361.68±1.53治疗组293.28±2.151.83±1.461.3两组患者治疗前Hoehn-Yahr分级比较，见表3患者帕金森病Hoehn-Yahr分级情况，1-1.5期为轻度，2-3期为中度，3-4期为重度。表3两组病人治疗前Hoehn-Yahr分级比较组别例数轻度中度重度对照组2915122治疗组29131421.4两组治疗前PSQI总积分比较见表49 表4两组治疗前PSQI总积分比较组别例数PSQI总积分对照组2913.88±3.16治疗组2913.75±3.941.5两组治疗前多导睡眠监测相关指标（睡眠潜伏期、觉醒次数、觉醒时间）比较，见表5表5两组治疗前多导睡眠监测相关指标比较组别例数睡眠潜伏期（min）觉醒次数（次）觉醒时间（min）对照组2951.72±11.317.40±3.1379.8±12.6治疗组2952.6±10.687.8±2.7678.2±13.11.6两组患者治疗前UPDRS-Ⅲ评分比较见表6表6两组患者治疗前治疗前UPDRS-Ⅲ评分比较组别例数UPDRS-Ⅲ评分对照组2924.46±3.47治疗组2924.78±3.28小结：根据纳入标准及排除标准入组的两组患者，其一般资料如患者性别、年龄、PD病程、失眠病程、Hoehn-Yahr分级及两组患者治疗前PSQI总积分、UPDRS-Ⅲ评分、多导睡眠监测相关指标（睡眠潜伏期、觉醒次数、觉醒时间）等，通过统计学方法，无显著差异性，具有可比性。2.治疗结果比较2.1两组患者治疗前后不同时间点PSQI总积分比较见表7治疗第4周后，滋肾平颤方联合右佐匹克隆的治疗组与单用右佐匹克隆治疗的对照组匹兹堡睡眠质量指数量表（PSQI）总积分均有下降，进行组内比较，P＜0.05，差异具有统计学意义；进行组间比较，P＜0.05，差10 异具有统计学意义。治疗12周后，滋肾平颤方联合右佐匹克隆的治疗组与单用右佐匹克隆治疗的对照组匹兹堡睡眠质量指数量表（PSQI）总积分与治疗前进行组内比较，P＜0.05，差异有统计学意义；进行组间比较，P＜0.05，差异具有统计学意义。表7两组治疗前后PSQI总积分比较治疗后组别例数治疗前4周12周对照组2913.88±3.1611.73±3.0210.37±2.58治疗组2913.75±3.9410.56±2.838.52±2.682.2两组患者治疗前多导睡眠监测相关指标结果比较见表8治疗第12周后，滋肾平颤方联合右佐匹克隆的治疗组与单用右佐匹克隆治疗的对照组进行睡眠多导监测，监测结果显示，两组患者眠潜伏期时间均缩短、觉醒次数减少、觉醒时间减少，治疗组下降明显，两组患者进行组内比较，P＜0.05，差异有统计学意义；进行组间比较，P＜0.05，差异有统计学意义。表8两组患者治疗前多导睡眠监测相关指标结果比较PSG参数监测点对照组治疗组睡眠潜伏期（min）治疗之前51.72±11.3152.6±10.68治疗12周后45.07±10.1538.4±9.36觉醒次数（次）治疗之前7.40±3.137.8±2.76治疗12周后5.27±2.514.1±2.80觉醒时间（min）治疗之前79.8±12.678.2±13.1治疗12周后55.8±11.246.5±9.72.3两组患者治疗前后UPDRS-III评分比较见表9治疗第4周后，滋肾平颤方联合右佐匹克隆片治疗组与单用右佐匹克隆片对照组的患者的UPDRS-III评分较前均下降，两组患者分别进行组内比较P＞0.05，差异没有统计学意义；两组患者分别进行组间比较P＞0.05，差异没有有统计学意义；治疗12周后，滋肾平颤方联合右佐匹克隆片治疗组与单用右佐匹克隆片对照组的患者UPDRS-III评分较前下降，11 滋肾平颤方联合右佐匹克隆片治疗组下降明显，两组患者分别进行组内比较P＜0.05，差异有统计学意义；滋肾平颤方联合右佐匹克隆片治疗组与单用右佐匹克隆片对照组进行组间比较P＜0.05，差异有统计学意义。表9两组患者治疗前UPDRS-Ⅲ评分比较治疗后组别例数治疗前第4周第12周对照组2924.46±3.4723.32±3.3119.56±3.18治疗组2924.78±3.2821.12±3.2916.41±3.282.4两组患者治疗前后中医症候分级量化积分比较见表10滋肾平颤方联合右佐匹克隆片治疗组与单用右佐匹克隆片对照组在经治疗后分值均有下降，以滋肾平颤方联合右佐匹克隆片治疗组分值下降明显，两组分别进行组内比较有差异，差异具有统计学意义（P＜0.05），两组分别进行组间比较，差异具有统计学意义（P＜0.05）。表10两组患者治疗前后中医症候分级量化积分比较组别例数治疗前治疗后对照组2914.35±1.8713.20±2.35治疗组2914.33±2.0110.17±2.183疗效评价经治疗后，滋肾平颤方联合右佐匹克隆片治疗组在帕金森病失眠在中医证候分级量化积分方面的总有效率为93.1%，单用右佐匹克隆片对照组总有效率82.7%，两组间在有效率方面经过统计学检验，其P值＜0.05，具有统计学意义，见表11。表11疗效比较组别临床痊愈显效有效无效有效率（%）对照组（30例）0717582.7治疗组（30例）01215293.112 理论探讨1.西医对帕金森病失眠的认识帕金森病失眠是常见的帕金森病非运动症状之一，临床上主要以入睡困难和睡眠维持性困难为主要表现，基于大量临床试验得出，PD患者的[17]失眠患病率为20％〜80％。失眠导致帕金森病患者白天过度嗜睡、疲劳以及对日常时间的热情降低，同时对照料者的睡眠习惯及生活质量方面也产生了影响。1.1帕金森病失眠可能的发病机制目前对于帕金森病睡眠障碍的发病机制尚不十分明确，可能多种因素参与帕金森病睡眠的发生，比如疾病本身、年龄、抗帕金森病药物的使用等，先将可能的发病机制总结如下：①疾病本身的影响：帕金森病是神经系统变性性疾病，除影响黑质以外，也可以影响蓝斑、脑干与睡眠觉醒调节有关的神经核团、上行网状结构等，从而引起失眠。同时由于睡眠觉醒周期的调节依赖神经递质系统的调控，中脑边缘多巴胺能系统参与睡眠-觉醒的调节，帕金森病导致多巴胺能神经元变性死亡，可以导致失眠的发生。②年龄的影响：帕金森病一般老人多见，随着年龄的增长，老年人睡眠质量逐渐下降，认为与老年人的大脑功能下降明显，神经递质逐渐减少有关。③抗帕金森病药物的影响：抗帕金森病药物对帕金森病患者失眠的影响考[18]虑可能与黑质-纹状体多巴胺能通路受损有关。临床上使用的拟多巴胺类药物，如左旋多巴，对帕金森病患者的睡眠⁃觉醒系统的具有双向性调节作用。小剂量拟多巴胺类药物可以改善帕金森病失眠患者睡眠质量，但大剂量的药物则引起帕金森病患者的入睡困难、睡眠维持困难等失眠的发生。④精神障碍的影响；帕金森病失眠的患者多伴随着焦虑、抑郁，且相互影响，互为因果。⑤夜间运动症状的波动的影响：由于帕金森病患者在夜间睡眠期间，PD13 相关运动症状如震颤，僵硬，腿抽筋和肌张力障碍等都可能导致帕金森病患者出现失眠，另外僵硬，运动迟缓和其他不明确的原因也表现为翻身困难等，这些通常都是导致帕金森病失眠原因。2.中医对帕金森病失眠的认识2.1中医对帕金森病病名及病因病机的认识帕金森病，根据其临床表现，人们将其归属于中医“颤证”，“震颤”范畴，轻者手足微颤，重者可见肢体颤动不止，生活不能自理。《素问·五[19]常政大论》则有“其病摇动”等描述，虽无颤证等病名，但“强直”、“掉振”等与帕金森病的肌强直、肢体震颤等症状相似。《伤寒杂病论》[20]的条文中多次里出现“身为振振摇”、“振振欲僻地”、“身哨动”、[21]“头摇”，其的发病形式与“颤证”类似。《如太平圣惠方》里多处出现“四肢颤掉”、“手足颤掉”等，其中“颤掉”之名描述与颤证类似的[22]病证。孙一奎《赤水玄珠》将以“颤振”来命名以震颤为表现的疾病。历代医家对帕金森病的病因病机认识不尽相同，中医认为该病由于年老体虚、情志过极、饮食不节、劳逸失当等原因，导致肝肾不足，筋脉失养；或痰浊、淤血阻滞经脉，导致气血运行不畅，不能濡养筋脉等。总属本虚标实，肝肾阴虚,气血不足为本；风,火,痰,痰为标。明代楼英《医学纲目·颤[23][24]证》指出本病与风入肝经有关；王肯堂《证治准绳·颤证》认为此病中老年多发，且与阴虚有关；在继承古代医家关于颤证病因病机的基础上，当代医家分别从不同的角度加以论述，对本病的病因病机有了更深的认[25]识。李如奎教授指出本病是以肝肾阴亏日久,气血亏虚为主，兼有痰瘀[26]火邪阻滞是本病的病机；杨明会教授认为帕金森病应以肾虚血淤理论，[27]治疗过程中应注重补肾活血治疗。王永炎教授提出帕金森病的病机为“虚气留滞”,是指诸气亏虚,肝肾不足,导致气行不畅、痰浊留滞等壅滞[28]经络而发病。杨思进教授提出“脾虚络阻”论，认为颤证病位在脑,但与脾密切相关，脾胃亏虚为发病之本，络脉阻滞为发病之标。2.2中医对失眠的病名及病因病机的认识失眠归属于中医“不寐”，轻者表现为入睡困难，或寐而不酣，或时14 寐时醒，或醒后不能再寐，重者表现为彻夜不寐，常影响人们的正常工作、[29][30]生活、学习和健康。《内经选读》记载有“胃不和则卧不安”，指出[31]脾胃不和，痰湿食滞内扰可引起不寐。《沈氏尊生书·不寐》云“心胆俱怯,触事易惊,梦多不祥,虚烦不眠”，指出不寐与情志失常有关。《类[32]证治裁·不寐》说“思虑伤脾,脾血亏损,终年不寐”,指出不寐与劳逸失调，致脾气受损，气血生化无源，不能上奉养心神而致失眠。《景岳全[33]书·不寐》所说“真阴精血不足,阴阳不交,而神有不安其室耳”，提出气血不足，心神失养，神不安，则不寐。当代医家对不寐的认识，路志正[34]教授认为五脏功能失调可引起五神的变化而发生不寐。王琦教授循“辨体-辨病-辨证”合参，认为50%不寐患者皆为血瘀质和气郁质，20%为阴[35]虚质。张建夫教授指出肝气郁滞，肝气乘脾，影响脾胃气血的生成，导[36]致肝的阴阳失和,从而影响阴阳失衡导致不寐。罗翌教授提出肝脾肾虚，[37]同时痰湿瘀热为患而致不寐。曹玉山教授总结出不寐多为虚实夹杂，阴[38]虚为主，瘀、痰、火夹杂。2.3中医对帕金森病失眠的认识失眠作为帕金森病的非运动症状之一，影响他们的日常生活。一些研究揭示了超过一半的PD患者出现失眠。病因是多因素的，李燕梅教授认为本病为本虚标实，病程长，多由于肝气不舒，郁而化火，而致阴虚，心[39]神失养，。梁晓鹰等认为肝肾不足是本病的关键，贯穿始终，而血瘀风[40]动为发病的关键，即肝肾不足、血瘀风动为本病本虚标实的中心。杨芳等指出PD多有肾虚基础，肾水无法上济心阴，致心阳独亢于上，神不守[41]舍，而见失眠。3.帕金森病失眠的治疗3.1西医治疗目前对于帕金森失眠患者，治疗方法比较局限，如行为治疗、药物治疗等。行为治疗：给予患者睡眠卫生知识教育，帮助患者改正不良睡眠习惯，减轻患者对失眠的认识不足，是失眠治疗的根本。失眠患者往往伴发焦虑15 抑郁，互为因果，导致失眠加重，因此相应的心理辅导及心理治疗是必须的。药物治疗：对于帕金森病失眠患者，首先要明确患者引起失眠的原因，根据病因的不同，加用不同的药物或调整药物来治疗。若帕金森病失眠患者的失眠症状是由于抗帕金森病药物及夜间症状波动引起，可以适当调整抗帕金森病的药物剂量或频次，若疗效欠佳，可以更换抗帕金病病药物；若患者是由于精神疾病，如焦虑抑郁等，在给予心理辅导及心理治疗后，疗效不明显，可根据病情加用相关药物来改善症状；若患者因其他因素出现失眠，可给予辅助睡眠类药物，如苯二氮卓类及非苯二氮卓类药物，由于镇静催眠类药物的药效与药物半衰期有关，在药物的选择上需要非常小心，尽量避免对患者的日常活动产生影响。3.2中医药治疗3.2.1辩证论治周荣等统计观察58例帕金森病失眠患者，与单纯使用阿普唑仑片相比，联合使用耳穴埋豆配合安神方的治疗组，能够够改善帕金森病失眠（肝[42]肾阴虚型）患者的睡眠质量及生活质量。唐瑾认为PD多发生在老年患者，少数为中年人，多年过半百，肝肾阴虚，水不函木，风阳内动，中医药治疗帕金森病的非运动症状，当立足于帕金森病本身，应该整体综合治疗，因此给予大定风珠治疗帕金森病非运动症状，通过PDSS评分来看患[43]者的睡眠质量较治疗前改善。杨立悦等在维持患者基本的抗帕金森病药物治疗基础上,治疗组加用定颤安神方，表明定颤安神方可明显缓解患者[44]临床症状，对患者帕金病睡眠障碍疗效确切。翁旭亮指出帕金森病失眠是主要是由于气血不足，筋脉及心神失濡养所致，治疗予以补益气血，行气安神等，达到平调阴阳，补而不滞，方用自拟方剂颤眠方治疗，结果显[45]示颤眠方治疗帕金森病失眠疗效显著。王娜等认为治疗帕金森病失眠在于阴阳平衡，只有求本，调气血阴阳，诸症方可平，治疗上用养血柔肝安神的养血柔肝安神汤治疗1个月，通过比较治疗前后，患者失眠各项症状[46]均有明显改善。罗玮等认为本病主要因为肝血亏虚肝血不足，心神失养。16 治疗从肝论治，以补益肝血，滋阴安神为原则，临床上辩证施治，患者睡[47]觉较前好转，自觉夜间睡眠时间较前延长，白天精神较好。李燕梅教授剔除运用柴胡疏肝散合镇肝熄风汤能够明显提高帕金森病患者睡眠情况，[48]同时对帕金森病的运动症状有明显疗效。霍青等根据帕金森病症候变化规律，标本兼顾，使用以滋补肝肾为主，辅以活血通络、调畅气机的水木和宁方治疗，经治疗后患者的PSQI评分较前降低，说明经水木和宁方能[49]改善帕金森病患者的睡眠障碍，同时能够协同美多芭改善运动症状。彭根兴通过运用养血柔肝安神法治疗帕金森病睡眠障碍，结果显示养血柔肝安神法能够明显减轻患者的睡眠障碍，使患者睡眠质量提高，基本满足患[50]者生理睡眠需求。程爽等观察提出加味止颤汤可以改善帕金森病睡眠障[51]碍患者的白天嗜睡状况，同时对抑郁有一定改善。任浩等指出临床上帕金森病睡眠障碍的患者多为肝肾阴虚，脏腑功能失调所致，予以天麻钩藤饮加减治疗，治疗组ESS和PDSS量表评分较对照组下降明显，说明天麻[52]钩藤饮对帕金森病患者睡眠障碍有改善的作用。潘卫东等认为气血不足,经脉失养，或淤血痹阻,或肝肾阴虚,阴虚风动，研究运用养血清脑颗粒治[53]疗帕金森病睡眠障碍，结果显示养血清脑颗粒能够改善患者的失眠。霍绮雯等认为帕金森病睡眠障碍是由于肾精不足，髓海空虚，脑失所养所致，采用益肾填精的龟鹿二仙汤治疗帕金森病的睡眠障碍，使患者睡眠质量和[54]日间嗜睡症状得到改善。李军艳等观察补肾活血法中药能够改善强直少[55]动型PD患者的睡眠质量。3.2.2针灸及穴位按摩治疗黄娜等观察40例帕金森病失眠的患者，经治疗后，治疗组患者PSQI[56]评分明显低于对照组，故方氏头针在改善帕金森病失眠有明显疗效。叶家盛等通过观察帕金森失眠患者的治疗，经治疗后，针刺结合重复经颅[57]磁刺激的治疗组患者睡眠明显改善。徐启航等使用乌灵胶囊联合穴位按摩太阳、风池、百会等穴位治疗帕金森病睡眠障碍，与单用乌灵胶囊相比，[58]联合穴位按摩，对改善患者睡眠障碍更明显。焦淑军等通过对比针灸联合息宁与单用息宁治疗帕金森病的非运动症状发现，经针灸+息宁的治疗17 组，经治疗后PDSS评分较治疗前比较有显著性差异(p<0.01),治疗有效[59]。3.3.3自制药及中成药治疗胡晓辉等认为帕金森病失眠病人联合使用百乐眠胶囊及重复经颅磁[60]刺激治疗，可改善患者睡眠。冉宁晶等通过观察使用郁乐疏合剂治疗24例帕金森病失眠患者,观察治疗前后的匹兹堡睡眠指数评分以及不良反应,结果表明郁乐疏合剂能够改善帕金森病失眠患者的失眠症状及睡眠结构，对日间活动的影响优于对照组，且安全可靠，无明显副作用，可以[61]长期服用。4.中医立方理论颤证的病机多为肝肾不足，筋脉失养所致，颤证日久出现气血津液不足，心神失养，故而出现不寐。因此，帕金森病失眠患者中医病机特点为肝肾阴液亏损，涵阳失职，风阳内动，阴阳失交，神失所养。治疗当以滋补肝肾，滋阴潜阳，交通阴阳，息风止痉，宁心安神。故选用熟地、枸杞、桑寄生、白芍、天麻、天南星、丹参、百合、全蝎、蜈蚣、茯神、夜交藤、甘草组成的滋肾平颤方。方中重用熟地、枸杞、桑寄生滋肝肾之阴，再用白芍、天麻平肝熄风止痉，蜈蚣、全蝎搜风剔络，熄风止痉，天南星祛痰止痉，丹参养血活血，安神定志，茯神益心脾而宁心安神，夜交藤养心安神，百合养阴清心而宁心安神，甘草调和诸药。诸药合用，共奏滋养肝肾，息风止痉，安神助眠之效，乃标本兼治。5.疗效分析综合分析本研究数据结果可知：①经治疗后，治疗组的PSQI总积分较对照下降明显，且入睡潜伏期时间、觉醒次数、觉醒时间较对照下降明显，因此加用滋肾平颤方在改善帕金森病失眠患者的失眠症状方面，在西医治疗基础上，加用滋阴平颤方比单一使用西医治疗更有优势。②治疗组UPDRS-Ⅲ评分较对照组下降明显，说明加用滋肾平颤方可以协同抗帕金森病药物改善帕金森病失眠患者的运动症状。③本研究中不良反应及治疗安全性数据结果表明，滋阴平颤方是一种安全、有效的临床治疗方案，可以18 临床推广应用。6.不足与展望由于试验样本量小，为统计学分析造成了一定的困难，同时观察期短，长期随访存在缺陷，长期治疗效果不明确。本研究是帕金森病和失眠症的共病研究，缺乏对帕金森病临床表现的进一步研究，且入组患者抗帕金森病的药物不统一，可能对试验的准确性产生影响;本研究疗效评价采用多种量表评分，缺乏客观和敏感的测量方法。很难避免测试人员的主观因素的影响，应增加客观观察指标，使结果更有说服力。帕金森病失眠在临床上是比较常见的一类疾病，随着人口老龄化，其发病率逐渐上升，目前治疗帕金森病失眠的药物大多数是治疗原发性失眠的药物，疗效往往不尽人意，同时睡眠药物的疗效与药物的半衰期有关，这对帕金森病失眠患者可能产生不利的白天效应。但中医药通过整体观念，辩证施治，不仅可以改善帕金森病患者震颤等运动症状，而且可以改善患者失眠等非运动症状，同时中医药可以减少西药的用药剂量且安全性较好。因此，中医药治疗帕金森病失眠值得在临床上推广。19 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附件1：综述帕金森病睡眠障碍研究进展帕金森病的非运动症状早在1817年Parkinson描述帕金森病时就已经提出，但在早期人们集中于对运动症状的研究，对于非运动症状的研究比较少，随着对运动症状的研究，逐渐发现非运动症状对患者疾病的转归及生活质量有着不可忽视的影响。帕金森病睡眠障碍是常见的帕金森病非运动症状之一，甚至可能是帕金森病的首发症状，如快速眼动睡眠行为障碍（RBD）等，可出现在患者的运动症状之前，研究提出快速眼动睡眠行[1]为障碍可能是帕金森病的前驱症状。随着对帕金森病非运动症状的研究，发现大约42%-90%左右的PD患者可出现睡眠障碍，明显高于正常健康人群，而且帕金森病睡眠障碍可以发生于睡眠的各个阶段。随着疾病的发展，症状越来越重，虽然对患者的生命没有直接威胁，但是对于患者的生活质量产生了严重的影响，同时与帕金森病患者的运动症状及其他非运动症状相互影响，如对认知功能的影响、对情绪的影响等。目前对于帕金森病睡眠障碍的发病机制尚不十分明确，其临床特点也形式多样如快速眼[2]动期睡眠行为障碍、失眠、日间过度嗜睡、不宁腿综合征等。治疗上多根据不同的睡眠障碍类型及可能的发病原因，给予相应的治疗，同时根据临床症状适当的调整药物的选择。1.帕金森病睡眠障碍可能的发病机制目前对于帕金森病睡眠障碍的发病机制尚不十分明确，可能多种因素参与帕金森病睡眠的发生，比如疾病本身、年龄、抗帕金森病药物的使用等，先将可能的发病机制总结如下：①疾病本身的影响：帕金森病是神经系统变性性疾病，除影响黑质以外，也可以影响蓝斑、脑干与睡眠觉醒调节有关的神经核团、上行网状结[3]构等，从而引起睡眠障碍；同时由于睡眠觉醒周期的调节依赖神经递质[4]系统的调控，Rye等提出了假说，即中脑边缘多巴胺能系统参与睡眠-觉醒的调节。帕金森病导致多巴胺能神经元变性死亡，可以导致睡眠障碍[5]的发生。Iranzo等的研究表明，纹状体多巴胺转运体减少会引起RBD25 睡眠障碍。②年龄的影响：帕金森病一般老人多见，随着年龄的增长，老年人睡眠质量逐渐下降，考虑与老年人大脑功能减退，神经递质逐渐减少相关。对于帕金森病患者随着帕金森病病程的进展，患者的运动症状也逐渐加重，夜间翻身困难、肌强直等导致睡眠片段化，从而出现睡眠障碍。Chung[6]等指出帕金森病失眠的患者，年龄越大，患者的失眠程度越重，同时老年帕金森病患者的失眠发病率较年轻患者更高。③抗帕金森病药物的影响：抗帕金森病药物对帕金森病患者睡眠障碍［7，8］的影响考虑可能与其通过对黑质-纹状体多巴胺能通路发挥作用所致。临床上使用的拟多巴胺类药物，如左旋多巴，对帕金森病患者的睡⁃觉醒系统的具有双向性调节作用。小剂量拟多巴胺类药物可以改善帕金森病睡眠障碍患者睡眠质量，但大剂量的药物则引起帕金森病患者的睡眠增多或入睡困难、睡眠维持困难等睡眠障碍的发生。另外研究发现多巴胺受体激［9］动药可引起帕金森病患者夜间睡眠减少、白天睡眠增多等睡眠问题。[10]Frucht等指出帕金森病患者在服用非麦角碱多巴胺拮抗剂普拉克索和罗匹尼罗后，部分患者可出现睡眠发作等睡眠症状。Kaynak等报道早期的没有给予左旋多巴药物治疗的PD患者的睡眠指标与健康正常人对照组的指标无明显差异。患者接受左旋多巴药物治疗后，患者睡眠指标出现异[11]常。④精神障碍的影响；帕金森病睡眠障碍的患者多伴随着焦虑、抑郁等[12]症状，且相互影响，互为因果。Reijnders等通过Meta分析提出帕金森病睡眠障碍患者中伴有抑郁性疾病的患者大约35%。抑郁的发生可在帕[32]金森病诊断前，诊断之后，所以抑郁也可能是帕金森病的前驱症状。Dissanayaka等通过研究指出，帕金森睡眠障碍的患者伴焦虑的发病率为[13]40%左右。因此治疗患者的精神症状对于改善帕金森病患者睡眠症状具有重要的作用。⑤夜间运动症状的波动对睡眠影响：由于帕金森病患者在夜间睡眠期间，PD相关运动症状如震颤，僵硬，腿抽筋和肌张力障碍等都可能导致帕金森病患者出现睡眠障碍，另外僵硬，运动迟缓和其他不明26 确的原因也表现为翻身困难等，这些通常都是导致帕金森病睡眠障碍原因。2.帕金森病睡眠障碍的分类①失眠：在帕金森病睡眠障碍患者中入睡困难和睡眠维持性困难导致的失眠在PD中很常见，但睡眠碎片化是睡眠维持失眠的一个关键指标，一直是最常见的睡眠不适症状。由于睡眠碎片化导致夜间睡眠不足（问卷评估）在PD中比普通人群更常见。基于大量临床试验得出，PD患者的失[14]眠患病率为20％〜80％。根据国际分类，患病率为30-59％。帕金森病失眠的风险因素包括帕金森病病程较长，女性和散发性的帕金森病患者。在一项针对8年以上89位PD受试者的纵向研究中，83％的受试者在一次或多次研究访视中出现失眠，而33％在所有三次访视中报告失眠，20％在基线时没有失眠发展。对于PD患者失眠的客观指标，可用睡眠多导图来监测。睡眠多导图可用于识别失眠的潜在原因，如阻塞性睡眠呼吸暂停。一项研究发现，与年龄匹配的健康对照相比，帕金森病失眠患者的总睡眠时间，睡眠效率和REM睡眠潜伏期显着降低，入睡时间增多，而在REM的时间减少，但觉醒的次数没有差异。主观失眠患者的睡眠效率和总睡眠时间减少，但这并不具有统计学意义。而对于帕金森失眠的患者，失眠的原因多种多样，如精神生理性失眠（独立于疾病），不宁腿综合征，生动的梦，梦魇和阻塞性睡眠呼吸暂停都可能发生在PD人群中。同时PD相关运动症状如震颤，僵硬，腿抽筋和肌张力障碍导致失眠也是常见的原因。过度使用多巴胺能药物可能导致或加剧失眠。另外，帕金森病其他的的非运动症状对于帕金森病失眠也可能发挥作用，比如精神病症状（焦虑，抑郁，惊恐发作，夜间幻觉和其他精神病症状），疼痛（包括夜间腿抽筋）及夜尿症等。②快速眼动睡眠行为障碍（RBD）：RBD是一种特征性的失眠症，其特征为快速眼动睡眠期间出现肌肉失迟缓，并伴有梦境相关的行为的异态睡眠。过去十年来，RBD一直是研究热点，既是“前驱”PD状态的一个特[15]征，也是PD患者PD治疗表现的潜在标志。在帕金森病早期，RBD的发27 [16]病率可能较低，约30％左右。RBD可能先于PD运动表现或PD发病后发展。在PD可能发生RBD的患者中，PD之前的RBD与PD发病年龄较小和[17]更严重的疾病表现相关。RBD症状发作和运动表现发展之间间隔时间越短，认知功能障碍的风险增加有关，可能表明这些病例有更大的神经退行[18]性病变。帕金森合并RBD的原因考虑是由于脑干神经核团功能障碍引起的，包括谷氨酸能周围蓝斑，与脑干运动中枢异常相结合。③不宁腿综合征和周期性肢体运动障碍：不宁腿综合征在诊断时通常指患者有有腿部不舒服和不愉快的感觉，迫切想异动腿部来减轻症状。这些症状在相对不活动期间必须开始或恶化，并且必须通过移动部分或完全缓解。症状必须引起严重的困扰或功能障碍。周期性肢体运动障碍是一种睡眠相关的运动障碍，其特征在于睡眠期间的肢体运动（PLMS）（儿童>5/小时，成人>15/小时），导致临床上显着的睡眠障碍或功能障碍。不宁腿综合征与帕金森的关系尚不明确，需进一步研究。有研究数据表明，RLS本身不是PD的危险因素，而是PD是RLS诊断的危险因素，而RLS可能是PD的早期表现。同时帕金森病患者中不宁腿综合征与周期性腿动障碍之间的关系不太清楚，研究产生了相互矛盾的结果。一些研究报道了这些患者中不宁腿综合征与周期性腿动障碍之间的关联，而另一些研究显示两者并没有关联。④白天过度嗜睡：白天过度嗜睡是帕金森病睡眠障碍患者中比较常见症状症状之一，影响着20-60%的帕金森病患者，多种因素影响白天过度嗜睡的患病率。包括疾病的持续时间和严重程度，年龄，性别，认知，夜间睡眠障碍的存在和情绪障碍。关于过度嗜睡是否是晚期疾病症状的前驱特征存在争议。一项研究表明，与对照组相比，药物初治的帕金森病患者的白天过度嗜睡疗效更差，甚至在晚期PD患者更为严重。相反，另一项研究表明新诊断的PD与对照之间的EDS无显着差异。一项大型研究显示，治疗组与对照组比较，嗜睡更常见于年龄较大，多巴胺激动剂剂量较高，更严重的疾病，自主神经功能障碍和精神症状的PD患者。白天过度嗜睡在帕金森病中的病因是多因素的。帕金森病患者夜间睡眠障碍，如失眠、28 RBD、不宁腿综合征等必然会导致白天嗜睡。研究发现PD患者RBD与无[19]RBD患者相比主观嗜睡程度更高。对于不宁腿综合征，研究表明不宁腿综合征严重程度与嗜睡程度相关，而RLS是帕金森病伴白天过度嗜睡的的独立预测因子。⑤昼夜节律睡眠障碍：昼夜节律睡眠障碍可能影响白天和夜间功能。通常发现PD患者很早就睡觉并醒来。晚期睡眠阶段通常与年龄较大有关[20]，其特征为不自主睡眠和醒来时间，通常比平时睡眠时间早3小时以上。对于PD患者，年龄相关的变化和脑损伤均可引起昼夜节律睡眠异常。这种关系值得更仔细的澄清，虽然它很复杂。例如，PD患者在夜间吸收左旋多巴的速度较慢，可能与胃排空延迟有关。PD的病程进展不仅可能受年龄的影响，还可能受多巴胺能治疗和疾病严重程度的影响。鉴于此问题的复杂性，日常活动和相关合并症（如抑郁症状和白天嗜睡）的异常模式[21]也可能影响昼夜节律。3.帕金森病睡眠障碍的治疗失眠的治疗：入睡困难及睡眠维持困难时帕金森病失眠患者最常见的睡眠问题，在开始治疗帕金森病失眠之前，需要仔细评估发生的睡眠障碍类型。如果夜间睡眠障碍与夜间不受控制的运动症状相关，那么多巴胺能治疗的改变可能是有益的。夜尿症（定义为夜间排尿次数≥2次）出现在[22]近三分之二的PD患者中，使20％的睡眠结构中断。在这些患者中，针对夜尿的治疗，而不是失眠本身可能是有益的。未经治疗的抑郁症是PD的另一个常见特征，可能加剧失眠症状，其治疗可能会改善失眠的症状。对于帕金森病失眠的患者，无论病因如何，均建议采用行为干预治疗，然后根据病因的不同，加用不同的药物治疗。目前治疗帕金森病失眠的药物大多数为治疗原发性失眠的药物，若右佐匹克隆、多塞平及褪黑素等，Menza等通过将30名患有睡眠维持或睡眠发作失眠的PD患者被随机分配到右佐匹克隆组或安慰剂组，研究发现经治疗后帕金森病失眠患者的包括觉醒次数减少，睡眠质量改善以及临床医生对睡眠改善的量表评分也得到[23]的改善。在一项随机双盲试验中，18名PD患者的褪黑激素（3mg）与29 [24]匹配安慰剂相比，发现主观睡眠质量显着改善。快眼动睡眠行为障碍的治疗：一般建议患者在严重的睡眠中断或床伴[25]侣有严重的受伤危险时采取治疗。非药物治疗主要围绕安全措施进行，例如使用带有填充床轨道的医院病床或从床上移除有潜在危险的物体。药物治疗方面，氯硝西泮被认为是一线治疗。使用氯硝西泮治疗快眼动睡眠行为障碍患者的临床研究指出患者症状部分或完全缓解率为87-90％，典型剂量在睡前为0.5-2.0mg。尽管当氯硝西泮用于治疗快眼动睡眠行为障碍有效，但其他苯二氮卓类药物的副作用在PD患者中可能产生不利的白天效应。尤其是，在使用氯硝西泮治疗RBD的患者中，高达58％的患[26]者可能出现白天过度嗜睡，精神错乱和认知障碍，同时睡眠呼吸暂停，痴呆或高基线跌倒风险是使用氯硝西泮的相对禁忌症，PD患者常见的这些问题可能会进一步限制氯硝西泮在该人群中的有效性。另外，褪黑素也常被用于治疗快眼动睡眠行为障碍，且疗效明显。Kunzetal等进行了双盲，安慰剂对照，褪黑激素交叉试验。在参加试验的8名男性中，1名也有PD。在大多数情况下，RBD被认为是相对温和的。在4周的3-mg褪黑激素治疗中发现量表评分显着改善，其中8例患者中有4例报告的行为完[27]全消退，8例中有2例部分减少，1例略有减少，1例无变化。由于胆[35]碱能途径的损伤与RBD的发生有关，胆碱酯酶抑制剂可能有助于治疗RBD。10例PD患者胆碱酯酶抑制剂进行的的一项随机，双盲，交叉试验，在该试验中，患者使用4.6mg/24小时透皮贴剂中的胆碱酯酶抑制剂的使用使患者的快速眼动睡眠障碍发作与安慰剂相比显着降低。不宁腿综合征及周期性肢体运动障碍的治疗：当不安腿综合征和PD共存于同一患者中时，PD所用的多巴胺类药物能治疗不宁腿综合征的症[28]状，因为多巴胺激动剂可有效治疗RLS。其他几种药物对于没有PD的患者的RLS症状是有效的，如加巴喷丁、普瑞巴林等。手术治疗不宁腿综合征，如丘脑底核深部电刺激治疗帕金森病合并不宁腿综合征的患者，临床试验研究相对较少，疗效尚不明确。白天过度嗜睡的治疗：低质量或短时间的夜间睡眠导致白天嗜睡的原30 因，在患有PD的患者中，睡眠的稳态调节结构可能受损。导致睡眠片段化PD患者的常见问题。虽然改善夜间睡眠的干预措施仍然可能对PD患者有益，但对于夜间睡眠充足的患者或夜间睡眠障碍成功治疗后仍有可能出现嗜睡。已经在随机对照试验中研究用于治疗PD过度白天嗜睡和/或疲劳的干预措施包括莫达非尼，安非他明，咖啡因和美金刚。目前诊断帕金森病白天过度嗜睡，最常用的药物是促醒药物莫达非尼。虽然其作用机制尚[29]不清楚，但可能通过去甲肾上腺素能和多巴胺能系统反映活性。美金刚在一项针对PD的各种非运动症状的试验对照试验中进行了测试，其中包括主观嗜睡和疲劳。将患者滴定至每天20mg或匹配的安慰剂，并在8周[30]时重新评估，美金刚对嗜睡或疲劳无明显改善。睡眠障碍在帕金森病患者中很常见，并且对生活质量，运动症状严重程度和其他非运动症状有显著影响。通过不断对帕金森睡眠障碍的患者的发病机制、临床特点、用药方案的研究，使人们对帕金森睡眠障碍的病因越来越了解，从而能根据每个人的不同的发病特点及病因，选择合适的治疗方案，从而提高帕金森病睡眠患者的生活及睡眠质量。31 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附件2匹兹堡睡眠质量指数量表（PSQI）36 37 (4)严重僵硬，难以完成完整动作。附件323、手指捏合（拇指和食指最大幅度、最快频率的捏合）UPDRS-评分标准：(0)正常（>15次/5秒）；18、语言(1)频率较慢、幅度较小（11－14(0)正常；次/5秒）；(1)轻度影响表情、发音和音量；(2)明显障碍。早衰、可有间歇（7(2)中度影响，语因单调、口吃但尚－10次/5秒）；可理解；(3)严重障碍。包括启动困难、中途(3)严重影响，很难听懂；间歇（3－6次/5秒）；(4)完全听不懂。(4)几乎不能伸展食指（0－2次/519、面部表情秒）。(0)正常；24、手的运动功能（完全伸展、完全(1)面部表情轻微受影响攥紧）(2)面部表情轻度受影响，但明显减(0)正常；少；(1)频率较慢、幅度较小；(3)面部表情中度受影响，嘴唇有时(2)明显障碍。早衰、可有间歇；不能闭合。(3)严重障碍。包括启动困难、中途(4)面具脸严重，完全丧失面部表间歇；情，嘴唇张开1cm或更大。(4)几乎不能完成。20、静止性震颤（如捻丸样震颤）25、手的快速交替运动（手掌、手背(0)无；交替拍打另一只手的手掌）(1)轻度，有时发生；(0)正常；(2)幅度中等，间歇性发生；(1)频率较慢、幅度较小；(3)幅度中等，多数情况下存在；(2)明显障碍。早衰、可有间歇；(4)幅度大，持续存在。(3)严重障碍。包括启动困难、中途21、手的动作震颤或姿势震颤间歇；(0)无；(4)几乎不能完成。(1)轻度，有时发生；26、膝关节屈曲状态下腿的灵活性（坐(2)幅度中等，动作时发生；位时抬起脚约10公分，用后跟拍打地面）(3)幅度中等，一定姿势时或动作时(0)正常；发生；(1)频率较慢、幅度较小；(4)幅度大，影响进食。(2)明显障碍。早衰、可有间歇；22、肌僵直（患者坐位且放松，检查(3)严重障碍。包括启动困难、中途肢体）间歇；(0)无；(4)几乎不能完成。(1)轻度，只能在患者作另一个动作27、从有扶手的椅子上起立而转移注意力时察觉到（忽略齿轮(0)正常；样僵直）；(1)较慢，可能需要努力一次以上；(2)轻度到中度；(2)需双手在扶手上用力；(3)明显僵硬，但仍较容易完成完整(3)起立后有后倒倾向，可能需要努动作；力一次以上，但无需别人的帮助；38 (4)自己不能站起。28、姿势(1)后倒，但自己能恢复；(0)正常直立；(2)无姿势反射，需检查者帮助才能避(1)背微驼，可见于正常老年人；免摔倒；(2)明显异常驼背，可向一侧微倾；(3)非常不平衡，随时可能自己摔(3)驼背伴随脊柱弯曲，可明显向一倒；侧倾斜；(4)在帮助下才能站立。(4)严重姿势异常。31、身体的动作缓慢和动作减少（动作慢、29、步态迟疑、摆臂幅度小以及一般性动作(0)正常；缺乏）(1)行走缓慢，可有拖步、碎步，但(0)无；无慌张步态；(1)轻微减慢和幅度减小，可见于有(2)行走困难，但基本不需帮助。可些正常人，有时难以判别；有慌张步态；(2)中度缓慢、动作缺乏和一定程度(3)严重障碍，需要帮助；的活动幅度减小；(4)在帮助下亦不能行走。(3)明显缓慢、动作缺乏和活动幅度30、姿势的稳定性（患者站立位，睁眼，小；双脚适度分离，对背后检查者突然拉动(4)严重缓慢、动作贫乏和活动幅度双肩的动作有心理准备）很小。(0)正常；39 附件440 致谢在三年的研究生求学生活即将结束，站在毕业的门槛上，回首往昔，奋斗和辛劳成为丝丝的记忆，美好与欢笑也都尘埃落定。值此毕业之际，我谨向所有关心、爱护、帮助我的人们表示最诚挚的感谢与最美好的祝愿。诚挚的感谢我的导师，三年来，导师渊博的专业知识，严谨的治学态度，精益求精的工作作风，诲人不倦的高尚师德，朴实无华、平易近人的人格魅力对我影响深远。诚挚的感谢我的父母，在我求学生涯中给与我无微不至的关怀和照顾，一如既往地支持我、鼓励我。诚挚的感谢神经内科的各位老师及规陪各科室的带教老师在我实习过程中的指导和关怀；诚挚的感谢师兄师姐，师弟师妹给我的帮助和支持。最后特别感谢在百忙之中评阅论文和参与答辩的各位专家、教授为对我的论文指导和提出的宝贵意见。41