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《2型糖尿病患者糖化血红蛋白与其血脂及并发症关系的研究》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。
分类号Ｒ５８密级学校代码１０３６７ＵＤＣ６１６编号学号２０１５６１３１１５４一一２型糖尿病患者糖化血红蛋白与其血脂及并发症关系的研究ＴｈｅｓｔｕｄｏｆｔｈｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｂｅｔｗｅｅｎＨｂＡ１ｃｙｐａｎｄｂｌｏｏｄｌｉｉｄｓａｎｄｉｔｓｃｏｍｌｉｃａｔｉｏｎｓｉｎＴ２ＤＭｐｐａｔｉｅｎｔｓｐ论文类别：专业学位型作者姓名王艳指导教师姓名陈文实申请学位级别硕士学位授予单位蚌埠医学院学科专业内科学研究方向内分泌与代谢病论文答辩时间２０１８年５月学位授予日期２０１８年６月答辩委员会主席：论文评阅人：２０１８年５月 硕士学位论文2型糖尿病患者糖化血红蛋白与其血脂及并发症关系的研究论文题目：ThestudyoftherelationshipbetweenHbA1candbloodlipidsanditscomplicationsinT2DMpatients研究生姓名:王艳指导教师:陈文实学科专业:内科学研究方向:内分泌与代谢病论文工作时间:2017年8月至2018年3月 学位论文独创性声明本人郑重声明：所提交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的研究成果。本论文中除引文外，所有实验、数据和有关材料均是真实的。本论文中除引文和致谢的内容外，不包含其他人或其它机构已经发表或撰写过的研究成果。其他同志对本研究所做的贡献均已在论文中作了声明并表示了谢意。学位论文作者签名：曰期：学位论文使用授权声明研究生在校攻读学位期间论文工作的知识产权单位属蚌埠医学院。学校有权保存本学位论文的电子和纸质文档，可以借阅或上网公布本学位论文的部分或全部内容，可以采用影印、复印等手段保存、汇编本学位论文。学校可以向国家有关机关或机构送交论文的电子和纸质文档，允许论文被查阅和借阅。（保密论文在解密后遵守此规定）学位论文作者签名：导师签名：７场Ｒ期：ｎ期、Ａ，，丨 目录中文摘要.......................................................................................................................1英文摘要.......................................................................................................................2正文..................................................................................................................................4前言.....................................................................................................................4材料与方法.......................................................................................................7结果.....................................................................................................................9讨论.....................................................................................................................12结论.................................................................................................................................19参考文献......................................................................................................................20致谢...................................................................................................................................25附录................................................................................................................................26附录A中英文术语和缩略语对照表.............................................26附录B个人简历..................................................................................27附录C综述.................................................................................................…...28 2型糖尿病患者糖化血红蛋白与其血脂及并发症关系的研究中文摘要目的：探讨2型糖尿病（type2diabetesmellitus,T2DM）患者不同糖化血红蛋白（HemoglobinA1c,HbA1c）控制水平与其脂质代谢指标及并发症的关系。方法：筛选2014年-2017年间于我院就诊的符合条件的T2DM患者200例，根据HbA1c水平分为2组，HbA1c>7.0%组，共100例，其中男性55例，女性45例，HbA1c≤7.0%组，共100例，其中男性53例，女性47例，测定空腹血糖及各血脂水平，对HbA1c与所测指标间相关性进行分析，并分析HbA1c与慢性并发症之间的关系。结果：1.HbA1c>7.0%组的空腹血糖（fastingbloodglucose,FPG）、总胆固醇（totalcholesterol,TC）、甘油三酯（triglyceride,TG）、低密度脂蛋白胆固醇（lowdensitylipoproteincholesterol,LDL-C）均高于HbA1c≤7.0%组，高密度脂蛋白胆固醇（highdensitylipoproteincholesterol,HDL-C）低于HbA1c≤7.0%组，差异均有统计学意义（P<0.05）；2.相关分析显示：两组HbA1c与FPG、TC、TG、LDL-C呈正相关性，与HDL-C呈负相关性，且HbA1c>7.0%组相关性优于HbA1c≤7.0%组；3.随着HbA1c的升高，糖尿病视网膜病变（diabeticretinopathy,DR）、糖尿病肾病（diabeticnephropathy,DN）、糖尿病周围神经病变（diabeticperipheralneuropathy,DPN）、冠心病（coronaryheartdisease,CHD）的发病率升高（P<0.05），脑梗死的发病率组间差异无统计学意义（P>0.05）。结论:1.不同HbA1c水平与血糖及各脂质代谢指标之间存在显著的相关性。2.T2DM患者HbA1c与其并发症有关，控制HbA1c可更好的减少及延缓糖尿病并发症的发生。关键词：2型糖尿病；糖化血红蛋白；血脂；并发症1 ThestudyoftherelationshipbetweenHbA1candbloodlipidsanditscomplicationsinT2DMpatientsABSTRACTObjective:ToinvestigatetherelationshipbetweenthedifferentcontrollevelsofglycosylatedHemoglobin(HemoglobinA1c,HbA1c)withitslipidmetabolismindexesandcomplicationsinpatientswithtype2diabetesmellitus(T2DM).Method:Atotalof200T2DMpatientsinourhospitalfrom2014to2017werechosentodivideintotwogroupsbytheHbA1clevel:inonegroup,HbA1c>7.0%,atotalof100cases,55weremale,45werefemale,intheothergroup,HbA1c≤7.0%,atotalof100cases,53weremale,47werefemale,FPG、TG、TC、HDL-CandLDL-Cweremeasured,thecorrelationbetweenHbA1candtheseindicatorswasanalyzed,andtherelationshipbetweenHbA1candchroniccomplicationswasalsoanalyzed.Results:1.fastingbloodglucose(FPG),totalcholesterol(TC),triglyceride(TG)andlowdensitylipoproteincholesterol(LDL-C)levelsingroupofHbA1c>7.0%werehigherthantheseingroupofHbA1c≤7.0%,highdensitylipoproteincholesterol(HDL-C)waslowerthanthisingroupofHbA1c≤7.0%,thedifferencewasstatisticallysignificant(P<0.05);2.HbA1cwaspositivelyassociatedwithFPG,TC,TGandLDL-C,andnegativelyassociatedwithHDL-C,andthecorrelationwasmoreoutstandingingroupofHbA1c>7.0%;3.diabeticretinopathy(DR),diabeticnephropathy(DN)，diabeticperipheralneuropathy(DPN)andcoronaryheartdisease(CHD)increasedmarkedlyalongwiththeelevationofHbA1clevels,thedifferencewasstatisticallysignificant(P<0.05),butnosignificantdifferencewasfoundintheincidenceofcerebralinfarction(P>0.05).Conclusions:1.TherewasasignificantcorrelationbetweenHbA1clevelsandbloodglucoseandlipidmetabolismindexes;2.HbA1cwasassociatedwiththeoccurrenceofdiabeticcomplicationsinT2DMpatients,controllingHbA1ccould2 reduceanddelaytheoccurrenceofdiabeticcomplications.Keywords:type2diabetesmellitus;HemoglobinA1c;bloodlipids;complications3 一、前言在发展中国家和发达国家，糖尿病已发展成为一种全球性的流行疾病，根据[1]国际糖尿病联合会（InternationalDiabetesFederation,IDF）收集整理的数据，估算2015年全世界20-79岁的糖尿病患病人数为4.15亿，预测至2040年，患者人数将升高达6.42亿，其中我国就有高达1.14亿的成年糖尿病（20-79岁）患者，成为全世界所有国家中糖尿病患者人数最多的国家。在中国，糖尿病患者的数目每年都在迅猛增多，现已跃居疾病谱第三位，仅次于心脏疾病与肿瘤性疾病[2]。其中90%以上的患者糖尿病分型为2型糖尿病（type2diabetesmellitus,T2DM），可发生各种慢性并发症。心脑血管病变是引起我国T2DM患者死亡的主要原因，糖尿病足病是引发T2DM患者行非外伤性手术导致残疾的主要因素，眼底血管病变为引起成人T2DM患者视物减退乃至最后双目失明的主要风险因素，肾功能损伤则是T2DM患者缓慢发展为终末期肾功能衰竭的主要原因。T2DM患者所有原因导致的死亡、失明及截肢可能性均比非糖尿病患者显著升高，因此预防并延迟T2DM及相关器官病变的发生与发展，减少T2DM的发病率，已发展为令全世界关注的公众健康问题。T2DM作为一种全身代谢性的疾病，血脂异常与葡萄糖代谢紊乱常共存于患者体内，血脂的改变可能不仅是葡萄糖代谢受损的结果，也可能是导致葡萄糖代谢受损的原因。胰岛素抵抗(InsulinResistance,IR)为T2DM的主要特征，当T2DM患者存在IR时，脂肪分解速度增加，使血中游离脂肪酸（FreeFattyAcids,FFAs）生成增多，FFAs可激活非脂肪组织内的非氧化代谢途经，经过酯化后以甘油三酯（triglyceride,TG）的形式沉积，当沉积于胰腺组织时可造成胰岛β细胞分泌作用受损，最后发生凋亡，致使胰岛素第一与第二时相分泌均受损，分泌胰岛素数量发生改变，因胰岛素可作用于肝脏与肌肉，增加其对葡萄糖的摄取与利用，进而降低血糖，当胰岛素减少时，血浆葡萄糖的利用将受到阻碍，最终造成血糖浓度异常。胰岛素抵抗时机体不能很好分解葡萄糖提供能量，长期的体内血浆葡萄糖集聚在一起，与红细胞血红蛋白内的特定结构相互作用形成糖化血红蛋白（HemoglobinA1c,HbA1c），IR引起的血脂异常与HbA1c存在着相关性。4 已有众多研究证明T2DM患者体内同时存在血脂紊乱，且血脂水平与HbA1c[3]存在相关性。WangX等的一项研究发现：与正常对照组比较，T2DM患者、伴有糖耐量减低的糖尿病前期患者体内脂肪物质、总胆固醇（totalcholesterol,TC）及TG水平显著升高，而高密度脂蛋白胆固醇（highdensitylipoproteincholesterol,HDL-C）的数量明显减少，这表明糖尿病与伴有糖耐量减低的糖尿病[4]前期患者都有脂质代谢异常。CuiR等的一项研究结果显示：T2DM患者呈现出血脂水平紊乱，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者HDL-C含量较低，但甘油三酯含量则较高。但在低密度脂蛋白胆固醇（lowdensitylipoprotein[5]cholesterol,LDL-C）与TC水平上则没有发现差异。KhanHA等的研究显示:HbA1c与胆固醇、TG、低密度脂蛋白（lowdensitylipoprotein,LDL）有显著的正相关性，与高密度脂蛋白（highdensitylipoprotein,HDL）呈负相关性，血糖控制较差的患者胆固醇与TG含量增高，HDL含量下降，但LDL并没有显著[6]变化。李冰的一项研究以T2DM患者作为观察组，健康体检者作为对照组，结果显示：观察组患者HbA1c、空腹血糖（fastingbloodglucose,FPG）、TG、TC、LDL-C均较对照组明显增高，HLD-C与对照组比较明显将低，HbA1c与TC、[7]TG、LDL-C呈正相关，与HDL-C呈负相关。赵小军的一项研究显示：T2DM组与健康对照组相比，HbA1c与TC、TG、LDL-C呈正相关(P<0.05)，与HDL-C呈负相关(P<0．05)。因此测定T2DM患者的血浆葡萄糖与血脂含量，并研究它们之间的相互关系，能够为防治糖尿病患者发生血脂紊乱给予一定的帮助。T2DM作为一种慢性代谢疾病，以机体长期处于高血糖状态，且伴有胰岛素作用缺陷，胰岛β细胞分泌的胰岛素相对或绝对减少为特征。多数T2DM患者随病情进展最终会发生各种慢性并发症，长期血糖增高状态是引起糖尿病患者出现血管、视网膜、肾脏及神经等慢性病变的重要风险因素，延缓相关并发症的发生及病情进展有赖于血浆葡萄糖水平的良好控制。HbA1c被当成是血糖控制情况的金标准，其合成与血浆葡萄糖浓度有关，HbA1c可以反映患者近期平均血浆葡萄糖控制水平，用作反映糖尿病患者血浆葡萄糖水平控制情况的指标。HbA1c用作近阶段平均血浆葡萄糖控制情况指标，同时也被当成预测糖尿病并发症的因子。血浆葡萄糖控制不佳，长期血糖升高状态是T2DM患者发生各种并发症的一个重要风险因子，血糖管理状况对所有T2DM患者都至关重要，5 血糖浓度调节的好坏会影响糖尿病患者血管病变及神经病变的预后。降低HbA1c水平可以减少及延缓因微血管损伤所致眼底病变、肾脏功能衰竭、神经功能障碍等的发生。糖尿病患者可以有微血管、大血管病变，其中微血管病变占绝大部分，[8]但大血管病变导致的心脏病发作和脑梗死占所有死亡原因的80%，降低HbA1c[9]水平同样可减少大血管病变的发生。ZoungasS等对11086名T2DM患者进行的一项研究显示：在对患者进行随访期间，平均HbA1c水平与T2DM大血管意外、微血管意外和死亡风险之间无线性相关关系，HbA1c在7%以下时，大血管事件与死亡风险没有显著的变化，HbA1c在6.5%以下时微血管事件没有显著的变化（所有P值>0.8），但在高于以上阈值时，相关风险发生率则明显增加，表现为HbA1c每增加1%，大血管事件的风险增加38%，微血管事件的风险增加40%，糖尿病死亡的风险增加38%（所有P值<0.0001）。血脂异常与葡萄糖代谢紊乱相互作用，控制血糖水平能够改善脂质代谢状况，脂质代谢良好的控制也可能使血糖得到更好的控制，并减少T2DM相关并发症的发生。T2DM患者体内血脂含量的测定有利于对患者的病情变化和治疗效果进行评估。T2DM患者血浆葡萄糖水平的良好控制与患者血脂的控制水平有密切关系，值得临床更加深入的进行研究。本研究即通过回顾性研究探讨不同HbA1c控制情况与TG、TC、LDL-C、HDL-C及相关T2DM慢性病变的关系，以指导更好更全面的控制糖及脂质代谢紊乱，以及减慢患者相关慢性病变的病情进展。6 二、资料与方法2.1研究对象筛选2014年-2017年间至蚌埠市第三人民医院内分泌科就诊，并收住入院诊治的符合条件的2型糖尿病患者200例，以HbA1c值7.0%为界，一组HbA1c>7.0%，另一组HbA1c≤7.0%。HbA1c>7.0%组共100名患者，其中男性55人，女性45人，平均年龄（57.9±9.2）岁，平均病程（7.0±1.5）年，平均血压（137±13）/（84±6）mmHg，HbA1c≤7.0%组共100名患者，其中男性53人，女性47人，平均年龄（58.2±9.9）岁，平均病程（6.6±1.5）年，平均血压（133±13）/（83±7）mmHg。研究对象在性别、年龄、病程、血压的比较上均不存在统计学意义（P>0.05）。2.2入选标准2.2.1T2DM患者入选标准T2DM患者的诊断根据WHO（WorldHealthOrganization）糖尿病专家委员会（1999）制定的诊断标准：（1）糖尿病症状加任意时刻静脉血浆葡萄糖≥11.1mmol/L或（2）空腹血浆葡萄糖≥7.0mmol/L或（3）服75g无水葡萄糖负荷后（OGTT）2小时静脉血浆葡萄糖≥11.1mmol/L。只要能达到以上三项标准中的一项，并在随后一天重复一次确认，糖尿病诊断即能成立。糖尿病症状包括多饮、多尿、多食和难以解释的体重下降。空腹状态是指至少8个小时不进食任何食物。OGTT试验结果判断主要依据空腹状态下静脉血糖水平与服糖后2小时血糖水平的测定值，其他如半小时、1小时、3小时血浆葡萄糖值不作为判断依据。2.2.2T2DM慢性并发症的诊断标准①糖尿病视网膜病变（diabeticretinopathy,DR）：由眼科专业医师进行眼底拍照或进行荧光素眼底血管造影显示眼底血管情况，如微血管瘤、斑点状出血，硬性渗出，棉絮状软性渗出，新生血管形成、玻璃体内积血，纤维血管增殖、玻璃体机化，牵拉性视网膜脱离。②糖尿病周围神经病变（diabeticperipheralneuropathy,DPN）：患者存在临床糖尿病神经病变症状如双侧对称性的四肢麻木、疼痛、感觉障碍等，伴或不伴神经电生理检查异常。③糖尿病肾病（diabetic7 nephropathy,DN）：依据患者24小时尿白蛋白定量，半年内检测3次，其中2次>30mg/24h。④冠心病（coronaryheartdisease,CHD）：根据患者既往明确的冠心病病史或住院病历或常规心电图诊断，由心内科专科医师出报告。⑤脑梗死：头颅CT或MRI提示新发或陈旧性脑梗死、腔隙性脑梗死或既往明确诊断为脑梗死。2.3排除标准其他类型的糖尿病患者，急性感染性及严重紊乱代谢并发症的患者，伴有急性心脑血管疾病、感染、创伤、肿瘤、血液病的糖尿病患者，家族性血脂异常、近1个月有他汀或贝特类药物服用史者，非糖尿病引起的各种肾脏、视网膜、神经病变等。2.4临床资料的采集通过翻阅病案系统进行资料采集及统计，统计内容包括：患者的基本资料、病史、血糖、血脂、HbA1c等。2.5指标测定患者均空腹8-12小时后于清晨抽取肘静脉血3-5ml，HbA1c检测采用免疫凝激法，FPG检测采用己糖激酶法，TG检测方法为比色法，HDL-C检测采用酶比色法，LDL-C检测采用酶比色法，TC检测采用酶比色法，蛋白尿检测采用免疫透射比浊法，仪器均为罗氏诊断产品(上海)有限公司生产。眼底检查采用光学相干断层扫描技术，仪器为HeideIbergEngineering公司生产。神经电生理检查仪器为MEDTRANIC诱发电位仪。头颅CT检查为美国GE公司制造LightspeedCT机。头颅MRI检查为美国GE公司制造GE1.5T核磁共振仪。2.6统计学方法采用SPSS19.0统计软件包对数据进行分析处理，计量资料先进行正态性检查，符合条件的采用均数±标准差（x±s）描述，组间比较采用t检验，相关性分析采用pearson进行，差异存在统计学意义的指标为P<0.05；χ2检验或Fisher确切概率法为计数资料的比较的方法，检验水准为α=0.05。8 三、结果3.1两组间一般资料的比较HbA1c>7.0%组与HbA1c≤7.0%组各有100名T2DM患者，HbA1c>7.0%组中男性患者55名，女性患者45名，平均年龄（57.9±9.2）岁，平均病程（7.0±1.5）年，平均收缩压为（137±13）mmHg，平均舒张压为（84±6）mmHg，HbA1c≤7.0%组中男性患者53名，女性患者47名，平均年龄（58.2±9.9）岁，平均病程（6.6±1.5）年，平均收缩压为（133±13）mmHg，平均舒张压为（83±7）mmHg。两组间性别经χ2检验分析后显示χ2=0.081，P=0.777，差异无统计学意义。年龄、病程、收缩压、舒张压经t检验后（t值分别为-0.193、1.87、1.937、0.782，P值分别为0.848、0.064、0.054、0.435），两组间的差异不存在统计学意义（P>0.05）。（见表1）表1两组间一般资料比较收缩压舒张压组别人数性别（男：女）年龄（岁）病程（年）（mmHg）(mmHg)abcdeHbA1c>7.0%组10055:4557.9±9.27.0±1.5137±1384±6HbA1c≤7.0%组10053:4758.2±9.96.6±1.5133±1383±7注：与HbA1c≤7.0%组相比：χ2a=0.081，P=0.777，tb=-0.193，P=0.848，tc=1.87，P=0.064，td=1.937，P=0.054，te=0.782，P=0.4353.2两组间临床指标的比较HbA1c>7.0%组患者HbA1c为（8.46±0.84）mmol/l，高于HbA1c≤7.0%组（5.69±0.82）mmol/l（t=23.68,P<0.001）,HbA1c>7.0%组患者FPG为（10.80±3.02）mmol/l，高于HbA1c≤7.0%组（9.18±3.52）mmol/l（t=3.49,P<0.01）,HbA1c>7.0%组患者TC为（6.25±1.24）mmol/l，高于HbA1c≤7.0%组（5.11±1.18）mmol/l（t=6.69,P<0.001）,HbA1c>7.0%组患者TG为（2.61±1.28）mmol/l，高于HbA1c≤7.0%组（2.13±1.16）mmol/l（t=2.77,P<0.01）,HbA1c>7.0%组患者LDL-C为（3.27±1.07）mmol/l，高于HbA1c≤7.0%组（2.89±0.92）mmol/l（t=2.73,P<0.05）,HbA1c>7.0%组患者HDL-C为（1.18±0.32）mmol/l，低于HbA1c≤7.0%组（1.58±0.36）mmol/l（t=-8.31,P<0.001），差异均有统计学意义（P<0.05）。（见表2）9 表2两组临床指标的比较（x±s）相关指标（mmol/l）HbA1c>7.0%组HbA1c≤7.0%组aHbA1c8.46±0.845.69±0.82bFPG10.80±3.029.18±3.52cTC6.25±1.245.11±1.18dTG2.61±1.282.13±1.16eLDL-C3.27±1.072.89±0.92fHDL-C1.18±0.321.58±0.36注：与HbA1c≤7.0%组相比：ta=23.68，tb=3.49，tc=6.69，td=2.77，te=2.73，tf=-8.31，P<0.053.3两组HbA1c与各指标相关性分析HbA1c>7.0%组HbA1c与FPG(r=0.346，P<0.01)、TC（r=0.299，P<0.01）、TG（r=0.413，P<0.01）、LDL-C（r=0.392，P<0.01）呈显著的正相关性，与HDL-C（r=-0.221，P<0.05）呈显著负相关性，HbA1c≤7.0%组HbA1c与FPG(r=0.333，P<0.01)、TC（r=0.279，P<0.01）、TG（r=0.370，P<0.01）、LDL-C（r=0.369，P<0.01）呈显著的正相关性，与HDL-C（r=-0.266，P<0.01）呈显著负相关性。两组比较可知HbA1c>7.0%组HbA1c与血脂的相关性较HbA1c≤7.0%组更显著。（见表3）。表3两组HbA1c与血糖、血脂相关性分析相关系数（r）相关指标（mmol/l）HbA1c>7.0%组HbA1c≤7.0%组**FPG0.3460.333**TC0.2990.279**TG0.4130.370**HDL-C-0.280-0.266**LDL-C0.3920.369注：*P<0.0110 3.4HbA1c与慢性并发症的关系两组间脑梗死的发病率差异无统计学意义（P>0.05），随着HbA1c的升高，糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病、糖尿病周围神经病变、冠心病的发病率升高，两组比较差异有统计学意义（P<0.05）。（见表4）表4两组并发症发生率的比较[n(%)]组别例数糖尿病视网糖尿病肾糖尿病周围神冠心病脑梗死膜病变病经病变####HbA1c>7.0%组10042（42）24（24）58（58）31（31）9（9）HbA1c≤7.0%组10025（25）13（13）32（32）17（17）5（5）注：与HbA1c≤7.0%组相比，#P<0.0511 四、讨论糖尿病是一组由多种不同原因引起的全身代谢紊乱性疾病，胰岛素抵抗是T2DM的主要特征，可引起患者血浆葡萄糖水平升高与血脂异常，患者体内血脂代谢障碍常与高血糖并存。HbA1c是反映平均血糖控制的指标，也被当做慢性并发症发生的预测因子，持续的高血浆葡萄糖状态是导致各组织器官发生慢性病变的主要原因，人体长期处于高糖浸润状态，最终引起全身各系统损害，使得全身组织器官发生相关并发症如失明、肾脏功能衰竭、神经功能障碍、心脏病变、血管功能紊乱等，最终导致功能减退甚至衰竭。血脂异常亦可加重病情的发展，[10]HbA1c与脂质代谢、并发症均存在一定的关系。中国T2DM防治指南（2013版）中指出对大多数成年男性及非妊娠期女性T2DM患者来说，HbA1c的合理控制水平为HbA1c<7.0%。而更加严格的HbA1c（如<6.5%）控制目标则适用于病程较短、预期生存寿命较长、无并发症、无心血管合并症的T2DM患者，其前提是无低血糖和其他不良反应。故本研究将适合多数人的7.0%理想水平作为界限分组进行比较。4.1HbA1c的特性正常人体内血红蛋白的主要组成部分为血红蛋白A（HbA），其中未结合糖类的HbA为HbA0，结合糖类的HbA为HbA1。HbA1c为其主要成分，且是临床上最常使用的反映血糖控制状况的指标。HbA1c为HbA的某些特殊分子结构与糖类经非酶促反应结合而成，红细胞所处环境中血糖的浓度影响其合成速度，合成过程缓慢且相对不可逆，其合成浓度与红细胞寿命及相同时期内血糖的平均浓度相关，且不受每天血糖浓度波动的影响。正常红细胞在体内存在的平均时间为120天，故HbA1c亦可持续存在120天，因此HbA1c能反映近2-3个月的平均血糖水平和血糖代谢的总体情况，其测定结果不受患者抽血时是否空腹、抽血时间、胰岛素使用情况、饮食、运动、情绪变化及应激等因素影响，能很好的评估患者血糖控制的好坏。红细胞中的血红蛋白与血液中的葡萄糖结合成糖化血红蛋白，因此，凡是能够导致血红蛋白数量与质量改变的因素都能影响HbA1c测定结果。（1）红细胞生存寿命的异常。红细胞在体内存在的平均时间可影响HbA1c检测结果。任何12 能缩短循环中红细胞存在平均时间的因素均能使HbA1c减少，溶血性疾病或其[11]他缩短红细胞寿命的疾病都会降低HbA1c。相反，任何使循环中红细胞存在平均时间增加的因素均能使HbA1c水平相应升高，如使红细胞清除率下降的脾切除，导致网织红细胞产生障碍的再生障碍性贫血。高甘油三酯血症、高胆红素血症、尿毒症、慢性酒精中毒和慢性水杨酸盐类物质的摄入都会导致HbA1c的[12][13]假性增多。HbA1c测定结果亦可受年龄、性别、种族的影响。MaQ等的研究显示：男性HbA1c水平显著高于女性，并且在不同性别组里，HbA1c水平随[14]年龄的增长而缓慢升高。WolffenbuttelBHR等对1879名来自不同种族的2型糖尿病患者进行的一项研究显示：亚洲人、西班牙人、非洲人的HbA1c水平比白种人高0.2%-0.5%。以上各种因素对HbA1c在筛查和诊断糖尿病精准度方面均有重要影响，但可通过多种方式有效避免，如进行HbA1c检测前，对患者进行详细的问诊，排除不同人群、不同海拔高度、长期血液透析、脾功能亢进等的影响；对伴有贫血等疾病的患者进行糖尿病的筛查或诊断时先纠正其贫血；若使用HbA1c不能诊断，则需进一步联合血糖测定进行诊断，对于不同人群选用最合适的检测方法。4.2T2DM患者的脂代谢异常多数T2DM患者伴有血脂异常，血脂异常以高TG、低HDL-C、较多小而[15]致密的LDL-C颗粒为特征。T2DM患者出现血脂异常主要是由于胰岛素分泌不足、胰岛素抵抗等因素引起的VLDL与甘油三酯生成过多并且清除减少。典型的脂质变化不仅出现在有明显糖尿病的患者身上，而且也出现在代谢综合征患[16][17]者身上，因此脂质异常被认为反映了胰岛素抵抗而不是高血糖。有研究表明脂质代谢紊乱是T2DM发生的始动因素，并明确了“脂毒性”在IR中有重要的[18]作用。在2001年美国糖尿病年会上，McGarryJD提出将T2DM重新定义为“糖脂病(diabetesmellipodtus)”，表现出血脂代谢紊乱在T2DM形成及病情进展中发挥重要的作用。人体内升高血糖的激素有多种，但仅有胰岛素一种激素能够降低血糖，它是人体内胰腺胰岛β细胞产生的物质。胰岛素可通过抑制肝脏产生葡萄糖，刺激内脏组织如肝脏加强对血中葡萄糖的摄取以及促进外周组织如骨骼肌、脂肪对葡萄糖消耗利用等机制降低血糖。而胰岛素抵抗是指虽然肝脏、肌肉及脂肪组织中存13 在胰岛素作用受体，但是受体对胰岛素反应迟钝，最终不能通过以上机制有效的控制血糖。由于胰岛素可以调节肌肉与脂肪组织吸收FFAs，因此，胰岛素抵抗的增加会导致更多的FFAs进入肝脏，从而导致极低密度脂蛋白（verylowdensitylipoprotein,VLDL）的过度产生，并增加极低密度脂蛋白胆固醇（verylowdensitylipoproteincholesterol,VLDL-C）的浓度，导致血中出现高TG血症的表现。高水平的TG会导致FFAs水平升高，升高的FFAs可能会导致胰岛素抵抗与胰岛素β[19]细胞功能障碍。虽然对其确切的发病机制只有部分了解，但似乎升高的FFAs阻断或重新调整了葡萄糖转运蛋白与胰岛素受体的级联反映，并损害了胰岛β[20]细胞的正常功能。VLDL-C可以通过HDL与LDL刺激TG与胆固醇酯之间的[21]转化，从而导致HDL的分解代谢增加，LDL转化为小而致密的LDL。IR引起脂代谢紊乱的另一种可能机制是由于脂蛋白脂肪酶（LipoproteinLipase,LPL）的作用。对于T2DM患者，血糖浓度较高且伴有相对性胰岛素分泌不足时，LPL[22]活性降低。而存在胰岛素抵抗时，胰岛素介导的刺激LPL活性的反应变的迟[23][24]钝，导致HDL颗粒的成熟障碍。有研究显示：葡萄糖耐量受损患者与T2DM患者均存在高甘油三酯血症和HDL-C分解代谢的增加，这导致HDL-C含量的[25]下降。最近有相关研究显示，HDL也可能直接影响血浆葡萄糖代谢。在一项评估胆固醇酯转运蛋白抑制剂托彻普（一种新型的降血脂药物）的研究中观察到HDL-C的水平越高，则患者的血浆葡萄糖水平则较低，HDL-C浓度与血糖水平[26][27]存在相关性。王晓红的一项研究显示：以T2DM患者作为研究组，健康人作为对照组，与对照组相应指标比较，研究组TC、TG及LDL-C水平较之明显升高，而HDL-C水平则明显降低(P<0.05)。4.3HbA1c与血糖的关系HbA1c是由人体内的血浆葡萄糖与红细胞的血红蛋白结合形成，其相互作用部位为血红蛋白β链N末端缬氨酸，非酶促反应是其结合的方式，能反映采血前近8-12周的平均血浆葡萄糖控制情况，是评估糖尿病患者血糖管理情况的观察指标之一。传统监测血浆葡萄糖水平的方法有两种，一是患者至少禁食8小时后直接抽取静脉血测定血浆葡萄糖水平，二是进餐2小时后抽取静脉血测定血浆葡萄糖水平，但此两种方法测定的血浆葡萄糖水平只能反映患者一时的水平，且易受多种因素干扰，如饮食成分及含量、运动方式及强度、情绪及应激、14 胰岛素使用情况等。HbA1c的测定结果则不受以上因素影响。HbA1c生成速度与红细胞所在环境中的血浆葡萄糖浓度有关，红细胞在体内平均存在时间与同一时间段内血糖总体水平影响其合成浓度。有研究显示HbA1c与血浆葡萄糖水平[28]有密切关系。胥艳等对105名糖尿病患者及40名健康者的一项关于HbA1c与FPG的关系的研究表明：不同HbA1c浓度水平均与FPG有一定的相关性，HbA1c[29]与FPG之间表现为正相关关系（r=0.579，P=0.0145）。OkeogheneOA等将200名T2DM患者作为实验组，并将100名年龄与性别等无统计学意义的健康人作为对照组，进行HbA1c和FPG相关性研究时发现，HbA1c和FPG有显著的正相关关系（r=0.46，P=0.0001）。本研究共选取符合条件的T2DM患者200名，以HbA1c7.0%为界，将其分为HbA1c>7.0%组与HbA1c≤7.0%组，两组均在性别、年龄、患病时间、血压水平方面差异均不存在统计学意义（P>0.05，见表1）。通过比较及相关性分析：HbA1c>7.0%组FPG（10.80±3.02）mmol/l高于HbA1c≤7.0%组（9.18±3.52）mmol/l（P<0.05，见表2），两组间HbA1c均与FPG（r分别为0.346、0.333）呈正相关性（P<0.01，见表3），可以看出HbA1c与FPG存在着相关性，且HbA1c>7.0%组相关性优于HbA1c≤7.0%组，与以上研究结果相似。4.4HbA1c与血脂的关系HbA1c反映血浆葡萄糖平均控制情况，很多T2DM患者伴有血脂紊乱，大[30]量实验结果表明HbA1c与各血脂间存在关系。NaqviS等的一项研究表明：在[31]对相关的协变量进行调整后，HbA1c与高甘油三酯之间呈正相关。HussainA等的研究显示：根据HbA1c值将患者分为两组，一组HbA1c≥7.0%，一组HbA1c<7.0%，HbA1c较高组患者胆固醇、LDL-C、LDL-C/HDL-C显著升高,HbA1c与TC、TG、LDL-C、LDL-C/HDL-C之间有显著的正相关关系，与HDL-C呈负相关关系，并通过线性回归分析发现HbA1c是高胆固醇血症、[32]LDL-C、TG的一个预测因子。国内亦有相关学者研究，李文明等的一项研究以HbA1c值8.0%为界，分为血糖控制较好组(HbA1c<8.0%)和控制不佳组(HbA1c>8.0%)，将健康者作为参照组，研究结果显示：与参照组相比，其余两组TG、TC、LDL-C水平均显著增高，HDL-C水平较对照组则明显降低(P<0.05)；控制不佳组TG、TC、LDL-C水平较控制较好组显著增高，HDL-C15 水平则较控制较好组显著下降(P<0.05)。本研究在两组血脂指标的比较中可以看到：HbA1c>7.0%组TC、TG、LDL-C水平均高于HbA1c≤7.0%组，HbA1c>7.0%组HDL-C水平则低于HbA1c≤7.0%组（P<0.05，见表2），可得出血浆葡萄糖水平控制较差时血脂紊乱更明显。通过分析不同HbA1c水平与血脂相关性后得出（见表3）：两组HbA1c均与TC、TG、HDL-C、LDL-C有相关性，HbA1c>7.0%组HbA1c与TC、TG、LDL-C（r分别为0.299、0.413、0.392）呈正相关性（P<0.01），与HDL-C（r为-0.280）呈负相关性（P<0.01），HbA1c≤7.0%组HbA1c与TC、TG、LDL-C（r分别为0.279、0.370、0.369）呈正相关性（P<0.01），与HDL-C（r为-0.266）呈负相关性（P<0.01）。以上结果表明，HbA1c与TC、TG、HDL-C、LDL-C存在相关性，且HbA1c越高其与血脂异常的相关性越突出。4.5HbA1c与T2DM并发症糖尿病是一种慢性代谢紊乱疾病，随病情进展可致各组织脏器功能受损，它的主要危害来自于其血管并发症，包括微血管病变、大血管病变，神经系统并发症也会导致严重后果。由T2DM引起的相关并发症，尤其是慢性并发症是影响[33]T2DM患者健康的的重要因素。美国1型糖尿病控制及并发症实验（DCCT）[34][35]和英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）表明：糖尿病慢性并发症的发生与血浆葡萄糖控制程度关系紧密，血浆葡萄糖水平的良好控制可以有效减慢糖尿病并发症的发生与病情进展速度。HbA1c能够反映近期血浆葡萄糖控制情况，已有很多关于HbA1c与糖尿病相关慢性病变关系方面的研究。对5102名新诊断糖尿[36]病患者随访10年的英国糖尿病前瞻性研究显示：加强血糖管理（HbA1c分别为7.0%和7.9%）降低了糖尿病微血管疾病的风险（相对危险度降低率25%）和微量白蛋白尿风险（相对危险度降低率33%）。这只是倾向于通过强化血糖控制降低心血管事件，但并没有达到统计学上的意义（相对危险度降低率：16%，[37]P=0.052）。在之后10年的随访研究中，尽管早期血糖控制无差异，但是糖尿病微血管风险继续下降（相对危险度降低率24%），心血管意外的发生也明显降低（相对危险度降低率15%，P=0.01）。糖尿病患者发生大血管病变时血管基本变化为动脉粥样硬化，两者形成过程[38]中均有炎症反应参与。动脉粥样硬化性心血管疾病是糖尿病患者的主要死亡与16 [39]致残原因，尤其是病程超过14.6年的典型的T2DM患者。其中血管内皮破坏可能是导致动脉粥样硬化的始动原因。一般认为机体内高血糖状态时可有以下因素导致内皮细胞损伤：（1）糖尿病患者胰岛β细胞功能减退，使体内胰岛素绝对或相对不足导致血糖升高，高浓度血浆葡萄糖能够抑制血管内皮细胞合成DNA，进而损伤血管内皮细胞（2）机体长期处于血糖升高状态时，血管内皮细胞膜蛋白的氨基端能够与葡萄糖发生反应，以共价键的形式连接在一起，使细胞膜受损（3）因胰岛素可抑制脂肪分解，胰岛素缺乏时，脂肪分解过程增强，能够生成较多的FFAs，FFAs转化为酮体损伤血管内皮（4）糖尿病患者持续血糖升高状态，促进更多的HbA1c合成，随着HbA1c水平升高，体内的2,3-二磷酸甘油酸(2，3-DPG)反应性下降，导致血红蛋白结合氧的能力增强而释放的氧气减少，进一步造成组织与细胞缺氧，缺氧时形成的自由基导致内皮细胞受损。可见HbA1c是导致心血管发生病变的一个独立风险因素，HbA1c与心血管并发症的[40]关系被越来越多的国内外研究人员所关注。WangP等的一项Meta分析显示：当HbA1c水平在7.0%以上时，主要心血管事件的发病率显著减少，但是只有当HbA1c水平在7.0%以下时，才能使患者避免死于心肌梗死。HbA1c每下降1%，主要心血管事件将增加2%，而当HbA1c每增加1%，非致死性心肌梗死的发生将[41]减少7%。KranenburgG等的研究显示：对于无血管疾病的T2DM患者，HbA1c每升高1个百分点与27%的心血管事件风险相关(HR1.27,95%CI1.06-1.51），但在伴有血管疾病的患者中则没有这种相关性(HR1.03,95%CI0.93-1.15，P=0.195）。对伴有血管疾病的糖尿病患者，HbA1c每增加1个百分点与16%高风险死亡有关(HR1.16,95%CI1.06-1.28），在无血管疾病患者与13%高全因死亡率风险相关(HR1.13,95%CI0.97-1.31）。以上研究说明HbA1c与T2DM大血管病变发生有关，在临床上通过HbA1c可大致评估相关病变的发展趋势。微血管病变是T2DM患者的主要危害。许多因素共同作用促使DN和DR、DPN的发生，而葡萄糖代谢紊乱在其中发挥重要作用，高血糖时HbA1c升高，血液呈现出高凝状态，血液的黏稠度增加，且较长时间葡萄糖升高状态可导致葡萄糖与血管内皮蛋白成分持续发生作用，从而破坏微血管壁，使细胞基底膜增厚，对物质的滤过性增加，严重者导致血管闭塞，最终发生DN、DR、DPN。HbA1c作为近阶段平均血浆葡萄糖控制水平的指标，且稳定性较高，与血浆葡萄糖浓度17 有着非常紧密的相关性，用来反映糖尿病病情控制情况很有意义。已有关于[42]HbA1c与微血管病变之间关系的研究。HolmanRR等的一项研究显示：HbA1c每下降1%，T2DM患者发生DR的风险会下降21%，白蛋白尿发生风险会下降[43]33%，HbA1c水平高低对神经病变的发生有很大程度的影响。NisarMU等的研究显示，在空腹血糖水平、任意血糖水平、HbA1c水平及糖尿病病程这四个因素中，只有HbA1c水平及糖尿病病程与糖尿病神经并发症具有统计学意义，其中HbA1c>6.5%有16.9倍可能性发展成糖尿病神经病变。HbA1c水平是糖尿病[44]患者发生神经并发症最有力的预测因素。CallaghanBC等的Meta分析显示：T2DM患者加强血糖控制能减少临床神经病变的发生，但未显示出统计学上的意义（P=0.06），但是，强化血糖控制能很显著的减少神经传导与震动阈值的异常。[45]ZieglerD等的一项研究显示：HbA1c每增加1%，糖尿病患者四肢神经末梢发生对称性损伤的机率就会增加10%-15%。本研究通过比较不同HbA1c水平下各种并发症的发生，得出两组间脑梗死发病率差异不存在统计学意义（P>0.05,见表4），而随着HbA1c的升高，DR、DN、DPN、冠心病的发病率也上升，两组比较统计学差异存在意义（P<0.05,见表4），这与其他研究有相似之处。但本研究因在HbA1c数值方面未做具体分组，因此未得出具体HbA1c变化引起DR、DN、DPN的相关变化。综上所述，HbA1c与血脂代谢异常有关，且与血脂之间有明显的相关性，HbA1c亦与血浆葡萄糖水平相关，血糖控制不佳，HbA1c升高与糖尿病并发症也有一定的关系。长期高血糖、高HbA1c与血脂一起可共同导致并加重糖尿病并发生的发生，所以为更好地预防相关慢性并发症的发生，应同时控制HbA1c与血脂水平，尽早做到血糖达标和全面控制代谢。HbA1c可以作为预测T2DM患者血脂异常的潜在生物标记物，HbA1c可联合血脂共同作为监测T2DM病情的指标，联合检测HbA1c和血脂水平对于T2DM患者制定有效的诊治方案及预防慢性病变的发生有重要的临床意义。本研究因样本量有限，未对HbA1c做进一步分组研究，未来可将HbA1c具体进行分组，探讨不同HbA1c水平与血脂及并发症之间的关系，通过相对价廉的HbA1c检查指标初步估测血脂变化及并发症发生情况，早期筛查高脂血症患者，以及时给予降脂药物应用，全面控制代谢，控制病情进展。18 五、结论1.不同HbA1c水平与血糖及各脂质代谢指标之间存在显著的相关性。2.T2DM患者HbA1c与其并发症有关，控制HbA1c可更好的减少及延缓糖尿病并发症的发生。19 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andprediabetes[M]//Handbookofclinicalneurology,2014,126:3-22.24 致谢光阴似箭，日月如梭，三年的研究生生活即将结束。这三年的工作、学习、生活中，有付出也有收获，有泪水也有欢笑，有平淡也有出彩。回首这三年，对那些引导、帮助和激励我的人，我心中充满了感激之情。首先要感谢我的导师陈文实老师，陈老师一直是我学习、工作中的榜样。他作为老师，在学习、工作中为我指点迷津，作为长辈，在生活中对我关怀备至，让人感念至深。借此机会，在此谨向陈老师表达我最真诚的敬意和感谢。同时，也要感谢所有指导过我、关心过我的老师。马素珍老师、高继春老师、张翼老师、徐仕伟老师、王汉伟老师，他们在临床工作、论文写作中耐心指导，更在生活中给予我无微不至的关怀，也非常感谢我的师兄张永井在工作、学习和生活中给予我的帮助。三年的工作、学习、生活也离不开同学们的帮助，衷心感谢徐似瑜、陈洁、李晶晶、侯海强、许忠林同学在写作中给予的帮助，也十分感谢我昔日的室友徐鹏琛、张梦然、程裕群在生活中给予我的帮助。在此要感谢我的母校，她给了我一个更加宽阔的学习平台，进一步学习的机会，让我不断吸取知识，充实自己。特别感谢我的家人对我学习上坚定不移的支持与鼓励，他们对我的爱与照顾是我不断前进的动力。25 附录A中英文术语和缩略语对照表缩写英文中文IDFInternationalDiabetesFederation国际糖尿病联合会WHOWorldHealthOrganization世界卫生组织T2DMtype2diabetesmellitus2型糖尿病IRInsulinresistance胰岛素抵抗FFAsFreeFattyAcids游离脂肪酸HbA1cHemoglobinA1c糖化血红蛋白FPGfastingbloodglucose空腹血糖TCtotalcholesterol总胆固醇TGtriglyceride甘油三酯LDL-Clowdensitylipoproteincholesterol低密度脂蛋白胆固醇HDL-Chighdensitylipoproteincholesterol高密度脂蛋白胆固醇HDLhighdensitylipoprotein高密度脂蛋白LDLlowdensitylipoprotein低密度脂蛋白VLDLverylowdensitylipoprotein极低密度脂蛋白VLDL-Cverylowdensitylipoproteincholesterol极低密度脂蛋白胆固醇CHDcoronaryheartdisease冠心病DRdiabeticretinopathy糖尿病视网膜病变DNdiabeticnephropathy糖尿病肾病DPNdiabeticperipheralneuropathy糖尿病周围神经病变LPLLipoproteinLipase脂蛋白脂肪酶26 附录B简历姓名：王艳性别：女出生日期：1989.01.02名族：汉毕业院校：蚌埠医学院籍贯：安徽淮北学历：硕士专业：内科学（内分泌科）政治面貌：团员国家执业医师资格：通过英语六级：通过个人简历（从高中起）2016.09-2010.07就读于孙疃高中2010.09-2013.02于蚌埠医学院校本部学习2013.02-2013.12见习于蚌埠医学院第一附属医院2013.12-2014.12实习于蚌埠医学院第一附属医院2015.09-2015.11于蚌埠医学院学习研究生理论知识2015.11-2018.07于蚌埠市第三人民医院进行临床学习及住院医师规范化培训学习个人荣誉本科阶段2010-2011学年获“国家励志奖学金”“优秀学生”证书2011-2012学年获“国家励志奖学金”“优秀团员”“单项奖学金”证书2012-2013学年获“优秀学生奖学金一等奖”证书2013-2014学年获“国家励志奖学金”“三下乡先进个人”证书研究生阶段2015-2016学年研究生二等学业奖学金2016-2017学年研究生二等学业奖学金2017-2018年获蚌埠市第三人民医院“优秀规培生”称号发表文章王艳,陈文实,徐仕伟.糖化血红蛋白诊断糖尿病与血管并发症关系研究概况中医药临床杂志,2018,30(2):360-364.DOI:10.16448/j.cjtcm.2018.0108.27 附录C综述糖化血红蛋白诊断糖尿病与血管并发症关系研究概况122王艳，陈文实，徐仕伟1蚌埠医学院附属蚌埠市第三人民医院安徽蚌埠2330002蚌埠市第三人民医院安徽蚌埠233000摘要：糖化血红蛋白（HemoglobinA1c,HbA1c）能否成为糖尿病诊断标准这一问题愈来愈受到人们的关注，与空腹血糖（fastingbloodglucose,FBG）及口服葡萄糖耐量试验（oralglucosetolerancetest,OGTT）相比，HbA1c稳定性较高，HbA1c≥6.5%作为糖尿病诊断切点被认为具有较好的敏感性与特异性。糖尿病相关的慢性并发症主要发病基础为其血管病变，其中慢性高血糖是导致其血管病变的主要因素，而HbA1c是反映近2-3个月平均血糖控制情况的主要指标。现针对HbA1c诊断糖尿病的准确性、敏感性、特异性及HbA1c与糖尿病血管并发症的关系等方面做一综述。关键词：糖化血红蛋白；诊断；糖尿病；血管并发症28 ResearchDevelopmentofHemoglobinA1cintheDiagnosisofDiabetesanditsRelationshipwithVascularComplicationsWANGYan1,CHENWen-shi2,XUShi-wei21TheThirdPeople'sHospitalofBengbuAffiliatedtoBengbuMedicalCollege,BengbuAnhui233000China2TheThirdPeople'sHospitalofBengbu,BengbuAnhui233000ChinaAbstract:ThetopicwhetherHbA1ccanbeusedforthediagnosticcriteriafordiabeteshasattractedmoreandmoreattention,comparedwithfastingbloodglucoseandoralglucosetolerancetest,HbA1chasthehigherstability,HbA1cisconsideredtohavegoodsensitivityandspecificityasdiabetesdiagnosiscutoffpointwithavalueof6.5%orgreater.Vascularlesionsistheprimarypathogenesisofdiabeticchroniccomplications,highbloodglucoseisthemajorfactorwhichleadstovascularlesions,HbA1cisamainindicatorwhichcanreflectnearly2-3months’averagebloodglucose.Indiagnosingfordiabetes,theaccuracy,sensitivity,specificityofHbA1candtherelationshipbetweenHbA1canddiabeticvascularcomplicationsandsoonwerereviewedinthisarticle.Keywords:HemoglobinA1c;Diagnosis;Diabetesmellitus;Vascularcomplications29 糖尿病是一种典型的非传染性疾病，除会给患者带来沉重的经济负担，还会增加其他疾病的发病率、死亡率，极大地降低生活质量。2型糖尿病发病率以惊人的速度持续的升高，预计2035年全球将有5.92亿人罹患糖尿病，国际糖尿病[1]联盟预测2035年糖尿病前期患者将达4.71亿，因此，早期诊断糖尿病并及早对其进行干预，对于降低及延缓其并发症的发生及发展极其重要。美国糖尿病协会（AmericanDiabetesAssociation,ADA）于2010年提出将HbA1c≥6.5%作为糖尿病诊断标准之一，HbA1c亦是糖尿病治疗效果评估的重要检测指标。然而，鉴于当前诊断糖尿病的方法均存在一定的不确定影响因素，HbA1c作为筛查与诊断糖尿病的标准也一直成为备受争论的问题。现就HbA1c诊断糖尿病的准确性、敏感性与特异性、及其与血管并发症之间的关系、HbA1c检测结果影响因素等问题予以综述。HbA1c的特性正常人体内血红蛋白的主要组成部分为血红蛋白A（HbA），其中未结合糖类的HbA为HbA0，结合糖类的HbA为HbA1。HbA1可分HbA1a1、HbA1a2、HbA1b及HbA1c。其中HbA1c含量最多也最稳定，是临床上主要测定的糖化血红蛋白种类。HbA1c为HbA的某些特殊分子结构与糖类经非酶促反应结合而成，红细胞所处环境中血糖的浓度影响其合成速度，合成过程缓慢且相对不可逆，其合成浓度与红细胞寿命及相同时期内血糖的平均浓度相关，且不受每天血糖浓度波动的影响。正常红细胞在体内存在的平均时间为120天，故HbA1c亦可持续存在120天，因此HbA1c能反映近2-3个月的平均血糖水平和血糖代谢的总体情况，其测定结果不受患者抽血时是否空腹、抽血时间、胰岛素使用情况、饮食、运动、情绪变化及应激等因素影响，是评估糖尿病病情控制的重要观察指标之一。HbA1c诊断糖尿病的优缺点临床中，应用HbA1c诊断糖尿病有诸多的优越性。如空腹血糖（FBG）测定或口服葡萄糖耐量试验（OGTT）检查时受检者都需空腹，而HbA1c检测则无需空腹；近期生活方式如饮食习惯、运动方式的改变均能明显影响FBG或OGTT30 的检测结果，而HbA1c检测结果则不受影响；FBG与OGTT反映的是即刻或短期血糖控制水平，单次葡萄糖测定结果可受较多因素影响，如感染、创伤、情绪激动等因素使葡萄糖水平应激性增高，不能反映体内真实的血糖水平。HbA1c可反映患者长期血糖控制情况，测定结果一般不受感染、创伤、情绪激动等应激状态的影响；HbA1c可反映被检查者一段时间内的平均血糖控制水平，众多大型临床试验在研究血糖控制与糖尿病血管并发症之间的关系时都选用HbA1c这[2][3]一指标，HbA1c对糖尿病慢性并发症的发生、发展及其预后的评估有着重要作用。然而HbA1c虽能较好的反映近期平均血糖水平控制情况，但无法体现患者血糖水平波动情况，此时HbA1c则可能无法反映疾病严重程度及病情进展情况。HbA1c诊断糖尿病的准确性、敏感性与特异性1准确性国际专家委员会（InternationalExpertCommittee,IEC）、美国糖尿病协会（ADA）、世界卫生组织（WorldealthOrganization,WHO）分别于2009年、2010[4]年、2011年提出将HbA1c≥6.5%作为糖尿病的诊断切点。因HbA1c在各种族群体中有不同程度的差别，及不同地区的检测技术亦可能存在差异，关于HbA1c≥6.5%作为诊断糖尿病的最佳切点问题也存在着分歧。此后针对HbA1c≥6.5%这一诊断切点对诊断糖尿病的准确性大小也进行了较多研究。[5]KarnchanasornR等进行的一项研究，比较了HbA1c与FBG的诊断价值，结果显示：与FBG标准相比，HBA1c≥6.5%标准的诊断灵敏度较低为43.3%，特异度为99.3%，可能导致糖尿病的漏诊，将HbA1c切点下调至≥6.0%，则其诊断糖尿[6]病的灵敏度上升为69.8%，特异度为91.9%。DanaeiG等的一项荟萃分析显示：与以FBG为标准诊断的糖尿病相比，将现有HbA1c诊断切点6.5%降至6.3%时，HbA1c诊断糖尿病的灵敏度将从52.8%增加到64.3%，将HbA1c诊断切点进一步降至6.1%，则诊断的灵敏度进一步增加到72.8%。[7]针对HbA1c≥6.5%诊断糖尿病准确性的问题国内也进行了较多研究。BaoY等对中国上海20岁以上未被诊断的糖尿病患者开展的一项研究显示：HbA1c≥6.3%作为诊断切点检测糖尿病的灵敏度，比现有空腹血糖临界值31 7.0mmol/l的诊断灵敏度及HbA1c≥6.5%作为诊断切点的灵敏度均高，[8]HbA1c≥6.3%可以作为诊断糖尿病的标准。荆爱玉等的一项研究显示：通过绘制的受试者工作特征曲线得出HbA1c诊断糖尿病的最佳切点为6.1%，敏感度与[9]特异度各为77.41%、86.23%。朱长清等开展的一项研究结果显示：HbA1c≥6.4%可作为诊断糖尿病的最佳切点，此标准诊断的敏感度与特异度分别为82.5%、[10]94.2%。许敏锐等进行的研究结果显示：HbA1c≥6.2%作为最佳诊断切点时，可获得较高的敏感度与特异度，分别为69.70%与95.35%。对高血压患者在使用HbA1c这一指标诊断糖尿病时，HbA1c≥6.5%可能不足[11]以作为最佳诊断切点。严晓伟等对既往无糖代谢异常的高血压患者的一项研究显示：HbA1c为6.2%时诊断糖尿病的敏感度与特异度之和达到最大。2敏感性与特异性[12]KramerCK等的一项基于牧场贝尔纳多研究显示：HbA1c≥6.5%诊断糖尿病的敏感性与特异性分别为44%与79%，根据HbA1c诊断切点6.5%，85%的参与[5]者被诊断为非糖尿病患者。KarnchanasornR等研究显示：与FBG标准相比，HbA1c≥6.5%标准的诊断灵敏度较低为43.3%，特异度为99.3%，而与餐后2h血[13]糖相比，HbA1c≥6.5%标准的诊断敏感性只有28.1%，特异性为99.3%。GuoF等研究显示：应用FBG与餐后2h血糖联合诊断为糖尿病与糖尿病前期的患者，使用目前的HbA1c糖尿病诊断标准（6.5%）与HbA1c糖尿病前期诊断标准（5.7%）进行再次确定诊断时，表现出低敏感性（分别为0.249，0.354）和高特异性，[14]导致大量的假阴性率(分别为75.1%和64.9%)。Vega‐VázquezMA等的一项研究显示：HbA1c对糖尿病及糖尿病前期诊断的敏感性与特异性较低，尤其对于糖尿病前期患者可能导致漏诊和延误诊断，在此研究中的男性糖尿病患者中，同时使用HbA1c与血浆葡萄糖标准诊断为糖尿病的占45%，使用血浆葡萄糖标[15]准诊断的患者占39%，而使用HbA1c标准诊断的仅占11%。SumnerAE等对216名非洲移民的研究显示：以FBG作为筛选试验的标准来诊断糖耐量异常时，敏感性为32%，以HbA1c作为筛选试验的标准时，敏感性为53%，HbA1c诊断的敏感性高于FBG诊断的敏感性，当FBG与HbA1c联合作为筛选试验时，敏感性[16]增高为64%。黄淑鹅等的研究显示：使用OGTT诊断为糖尿病的患者，在用HbA1c≥6.5%标准进行筛检时，其灵敏性与特异性分别为41.9%、98.9%，表现出32 低敏感性与高特异性。HbA1c与血糖及其血管并发症1血糖HbA1c作为近2-3个月血糖控制情况最重要的检测指标，可为临床上选择何种治疗方案提供依据。众多研究均显示HbA1c与血糖之间存在一定的相关性。[1]EzraBelayKetema等的一项系统回顾与Meta分析显示：餐后血糖（postprandialglucose,PPG）与HbA1c之间的集中相关系数r(r=0.68(P<0.001,95%CI;0.56–0.75))稍高于空腹血糖（fastingplasmaglucose,FPG）与HbA1c之间的集中相关系数r(r=0.61(P<0.001,95%CI;0.45–0.72))，与FPG相比，PPG[13]与HbA1c有更紧密的相关性。GuoF等研究显示：当HbA1c<5%时，HbA1c与FPG或2h血糖之间的关系并不显著，然而当HbA1c在5%与8%之间时，HbA1c与FPG或2h血糖之间则密切相关。这些研究结果可对临床医生有针对性的制定和调整治疗方案提供帮助，且在HbA1c检测受限的情况下亦可使用血糖水平对糖尿病病情控制情况进行初步评估，有助于临床进一步治疗。2其血管并发症[17]美国1型糖尿病控制及并发症实验（DCCT）和英国前瞻性糖尿病研究[18]（UKPDS）表明：糖尿病并发症的发生与血糖控制水平密切相关，糖尿病慢性并发症的有效预防及延缓有赖于血糖的良好控制。HbA1c可反映平均血糖控制水平，HbA1c与糖尿病并发症的发生有密切关系。糖尿病是一种全身性疾病，可导致全身多器官的病变。糖尿病的主要危害来自于其血管并发症，包括大血管病变与微血管病变。动脉粥样硬化为糖尿病大血[19]管并发症的病理基础，两者存在共同的炎症反应过程。动脉粥样硬化性心血管疾病是糖尿病患者的主要死亡与致残原因，尤其是病程超过14.6年的典型的2[20]型糖尿病患者。HbA1c与心血管并发症的关系受到越来越多的国内外研究者重视。很多研究结果显示降低HbA1c浓度能明显减少糖尿病相关心血管事件的[18]发生。StrattonIM等的一项研究显示：糖尿病临床并发症与血糖密切相关，平均HbA1c水平每降低1%，糖尿病任何相关风险终点将降低21%，糖尿病相关死亡数降低21%，心肌梗死率下降14%，微血管并发症下降37%。一项包括26个前33 [21]瞻性研究的Meta分析评估了HbA1c与主要心血管结果的关系，其中主要心血管结果包括全因死亡率、心血管疾病、心血管疾病死亡率、中风、外周血管疾病，只有随访5年以上患者的研究结果包括在内，发现HbA1c每增加1%，全因死亡率风险增加15%，心血管疾病死亡率增加25%，心血管疾病风险增加17%，致命性的冠状动脉性心脏病增加17%，外周血管疾病风险增加29%。但也有研究显示，[22]过度严格的血糖控制不一定获得心血管受益。WangP等的一项Meta分析显示：当HbA1c水平在7.0%以上时，主要心血管事件的发病率显著减少，但是只有当HbA1c水平在7.0%以下时，才能获得预防非致死性心肌梗死的益处。HbA1c每下降1%，主要心血管事件将增加2%，而当HbA1c每增加1%，非致死性心肌梗死的发生将减少7%。HbA1c检测结果的影响因素红细胞中的血红蛋白与血液中的葡萄糖结合成糖化血红蛋白，因此，凡是能够导致血红蛋白数量与质量改变的因素都能影响HbA1c测定结果。（1）红细胞生存寿命的异常。红细胞在体内存在的平均时间可影响HbA1c检测结果。任何能缩短循环中红细胞存在平均时间的因素均能使HbA1c减少，溶血性疾病或其[23]他缩短红细胞寿命的疾病都会降低HbA1c。相似的，急性失血会导致HbA1c严重下降，因急性失血时体内原有红细胞减少同时新生红细胞生成。相反，任何使循环中红细胞存在平均时间增加的因素均能使HbA1c水平相应升高，如使红细胞清除率下降的脾切除，导致网织红细胞产生障碍的再生障碍性贫血。不同海拔高度的人群血红蛋白数量不同，HbA1c测定结果差异也较大。高甘油三酯血症、高胆红素血症、尿毒症、慢性酒精中毒和慢性水杨酸盐类物质的摄入都会导[24][25]致HbA1c的假性增多。HbA1c测定结果亦可受年龄、性别的影响。李辉军等的一项研究显示：性别可影响HbA1c水平，男性的HbA1c水平高于女性，[26]HbA1c水平与年龄呈现正相关关系，随年龄的增大而逐渐升高。MaQ等的研究显示：男性HbA1c水平显著高于女性，并且在不同性别组里，HbA1c水平随年龄的增长而缓慢升高。众多研究显示HbA1c水平在不同种族间存在差异。如[27][28]SelvinE等的一项研究显示：黑人HbA1c水平高于白人。MostafaSA等的研[29]究显示:南亚人HbA1c水平比欧洲白人高0.2%。WolffenbuttelBHR等对187934 名来自不同种族的2型糖尿病患者进行的一项研究显示：亚洲人、西班牙人、非洲人的HbA1c水平比白种人高0.2%-0.5%。亦有研究显示吸烟影响HbA1c测定，[30]如SoulimaneS等进行的一项Meta分析显示：使用HbA1c进行糖尿病患者筛选时，目前正在吸烟者的HbA1c比从不吸烟者高1.30%，吸烟可增加糖尿病的发生风险。以上各种因素对HbA1c在筛查和诊断糖尿病准确性方面均有重要影响，但可通过多种方式有效避免，如进行HbA1c检测前，对患者进行详细的问诊，排除不同人群、不同海拔高度、长期血液透析、脾功能亢进等的影响；对伴有贫血等疾病的患者进行糖尿病的筛查或诊断时先纠正其贫血；若使用HbA1c不能诊断，则需进一步联合血糖测定进行诊断，对于不同人群选用最合适的检测方法。结语糖化血红蛋白可用于诊断糖尿病，及评估血糖控制水平，为早期诊断糖尿病并及早对其进行干预，从而对降低及延缓其并发症的发生及发展起到重要作用。糖化血红蛋白的测定存在着一定的影响因素,在确定糖化血红蛋白在糖尿病的诊断及其血管并发症的相关切点方面仍需通过更多的临床研究进行验证。35 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