744例慢性乙型病毒性肝炎患儿血清HBV-DNA载量、HBVM及肝功能检测结果分析

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分类号：R725.1UDC：密级：重庆医科大学硕士学位论文744例慢性乙型病毒性肝炎患儿血清HBV-DNA载量、论文题目HBVM及肝功能检测结果分析作者姓名常宇南指导教师姓名（职称、单位名称）许红梅教授重庆医科大学附属儿童医院申请学位级别硕士学科、专业名称儿科学论文答辩年月2016年5月2016年5月 重庆医科火学研究生学位论文独创性声明本人申明所互交的地Ｘ是我本人在导师指导下进巧巧研兜工作及取得的切究成果。据我所知，除了文中恃別加站标注奔铁谢的化方外．论文中不包含共他人ａ堅发走或撰写过的巧巧成果，化不包含为就得重庆蓝科大学或其他巧宵化构巧学位或证书而储用过的材料，与我同工化的同志对本巧兜巧化的巧何贡献巧凸在论文中作了明确的说奶并亲示谢意。一申请学位论文与资料若有不蛮之化，本人承担切相关责化。．ｌ种巧学位论文作者签名：享帝日巧：Ｗｂ学位论文版权使用授权书本人完全了解重庆区科大学有关保护知识产化的规定，目Ｐ；巧巧生在攻读学位期间论丈工作的知巧产权卑化属重报匿科大学。本人保证毕业离校后，发表论文或使用地文工作成果时署名单位为重庆匿科大学。学校有权瓶留并向园家有关部ｎ或机构送吏论文的复巧件和磁舟，允许论文被查阁和催间。学校可村公布学位论文的．可Ｗ果用影印备部或部分内眷（保密内容除外），并编入有关裁踞库进行检索、缩印戎共他手段巧存论文。化密论文在解巧后适用本授权书。论文作者签知＾旨商－＾／指导教师签名；＂Ｉ曰期：ｔ．＞５ 目录英汉缩略语名词对照.......................................................................................................1中文摘要...........................................................................................................................2英文摘要...........................................................................................................................5前言...........................................................................................................................91对象与方法.........................................................................................................102结果.....................................................................................................................123讨论.....................................................................................................................19结论.........................................................................................................................22参考文献.........................................................................................................................24文献综述.........................................................................................................................27致谢.................................................................................................................................38攻读硕士期间发表的文章及科研情况.........................................................................39 重庆医科大学硕士研究生学位论文英汉缩略语名词对照英文缩写英文全称中文全称ALTAlanineaminotransferase谷丙转氨酶ASTAspartatetransaminase谷草转氨酶CD69Clusterofdifferentiation69正分化抗原簇69CHBChronichepatitisB慢性乙型肝炎DBDirectbilirubin直接胆红素HBcAbHepatitisBcoreantibody乙型肝炎病毒核心抗体HBeAbHepatitisBeantibody乙型肝炎病毒e抗体HBeAgHepatitisBeantigen乙型肝炎病毒e抗原HBsAbHepatitisBsurfaceantibody乙型肝炎病毒表面抗体HBsAgHepatitisBsurfaceantigen乙型肝炎病毒表面抗原HBVHepatitisBvirus乙型肝炎病毒HBV-DNAHepatitisBvirusdesoxyribonucleic乙型肝炎病毒脱氧核糖acid核酸HBVMHBVserologicalmakers乙型肝炎病毒血清学标志物HIBGHepatitisBimmuneglobulin乙肝高效价免疫球蛋白HLA-DR3HumanleukocyteantigenDR3人类白细胞DR3抗原Pre-S1AgHepatitisBPre-S1antigen乙型肝炎病毒前S1抗原TBTotalbilirubin总胆红素1 重庆医科大学硕士研究生学位论文744例慢性乙型病毒性肝炎患儿血清HBV-DNA载量、HBVM及肝功能检测结果分析摘要目的：调查分析2010-2015年于我院就诊的各年龄段慢性乙型病毒性肝炎患儿HBV感染情况，为临床工作提供参考。方法：收集2010-2015年于我院门诊或住院部行HBV血清学标志物（HBVM）、HBV-DNA载量、肝功能检测的慢性乙型病毒性肝炎患儿744人次的检测结果，并对所有检验及随访结果进行回顾性分析。结果：1.744人次受检患儿中，男性患儿有509人次，女性患儿有236人次。男女比例为2.16：1。共检出22种血清学模式，有5种模式的检出率稍高，其中以“大三阳”模式的检出率最高（68.15%），其次为“小三阳”模式（16.13%），再次为“HBsAg（+）HBeAg（+）”模式（5.38%），“HBsAb（+）HBeAg（+）HBcAb（+）”模式（1.88%），以及“HBeAg（+）HBcAb（+）”模式（1.34%）。模式14为全阴性模式。22种血清学模式当中，除“小三阳”模式（χ2=4.647，P=0.031）、“HBeAg（+）HBcAb（+）”模式（χ2=8.788，P=0.003）以及“HBsAb（+）HBeAg（+）HBcAb（+）”模式（χ2=12.340，P≤0.001）男女之间的检出率存在着统计学差异，其余模式的检出率不存在性别差异。2.4-6岁组患儿的HBV-DNA阳性率最高（93.8%），1-3岁组2 重庆医科大学硕士研究生学位论文HBV-DNA载量的均数水平最高，新生儿组的阳性率最低（40%），HBV-DNA载量的均数水平亦最低。新生儿组除AST外，其余指标均与其他年龄组存在显著性差异。大于1岁的患儿的年龄与HBV-DNA载量均值之间呈负相关（Y[HBV-DNA载量]=7.342-0.005X[年龄]）。3.男女间HBV-DNA载量及ALT水平均不存在统计学差异（P＞0.05）。e抗原阳性患儿的HBV-DNA载量高于e抗原阴性患儿的HBV-DNA载量，但e抗原阳性男女间及e抗原阴性男女间的HBV-DNA载量比较均不存在统计学差异。4.在84名随访患儿中发生HBVM转换的有14人，各个年龄段均有，共发现9种HBVM的转换模式。分别为由模式“HBsAg（+）HBeAg（+）HBcAb（+）”向模式“HBsAg（+）HBsAb（+）HBeAg（+）HBcAb（+）”转换4人；由模式“HBsAg（+）HBeAg（+）HBcAb（+）”向模式“HBsAg（+）HBeAg（+）”转换2人；由模式“HBsAg（+）HBeAg（+）HBcAb（+）”转换为模式“HBsAg（+）HBeAb（+）HBcAb（+）”2人；由模式“HBsAg（+）HBeAb（+）HBcAb（+）”向模式“HBsAg（+）HBeAg（+）HBcAb（+）”转换，模式“HBsAg（+）HBeAg（+）”向模式“仅HBeAg（+）”转换，模式“HBsAg（+）HBcAb（+）”向模式“HBsAg（+）HBeAb（+）HBcAb（+）”转换，模式“HBsAg（+）HBeAb（+）HBcAb（+）”向模式“HBeAg（+）HBeAb（+）”转换，模式“HBsAg（+）HBeAg（+）HBcAb（+）”向模式“HBsAg（+）HBeAg（+）HBeAb（+）HBcAb（+）”转换以及模式“HBsAb（+）HBeAg（+）HBcAb（+）”向模式“仅HBsAb（+）”转换各1人。3 重庆医科大学硕士研究生学位论文结论：1.2010-2015年于我院就诊随访的慢性乙型肝炎患儿检出HBV血清学模式22种，以“大三阳”为主，其次为“小三阳”。其中“HBsAb（+）HBeAg（+）HBcAb（+）”以及“HBeAg（+）HBcAb（+）”这两种模式仅在新生儿中有所检出。并且检出多种少见模式。2.新生儿组各项指标呈现出低HBV-DNA载量、低ALT、高TB及DB的特点。大于1岁的患儿的年龄与HBV-DNA载量间成负相关。考虑随着患儿年龄增长，乙肝自然史进程向前发展，使得HBV-DAN载量有所下降所致。3.HBV-DNA载量及ALT水平无明显性别差异。e抗原阳性患儿的HBV-DNA载量高于e抗原阴性患儿的HBV-DNA载量，但e抗原阳性患儿及e抗原阴性患儿的HBV-DNA载量均无性别差异。4.本研究患儿随访过程中发现9种血清学模式转换类型，其对应的HBV-DNA载量及ALT水平均有相应变化趋势，其中某些血清学模式转换较少见，提示临床工作中即使对于免疫耐受期的患儿也应综合各项指标，判断是否需要抗病毒治疗。关键词：HBVM，HBV-DNA，肝功能，慢性乙型病毒性肝炎患儿，年龄4 重庆医科大学硕士研究生学位论文THEANALYSISOFHBV-DNALOADSINSERUM,HBVMANDLIVERFUNCTIONTESTRESULTSIN744CHILDRENWITHCHRONICVIRALHEPATITISBABSTRACTObjective:ToinvestigatetheHBVinfectionstatusinchildrenofallageswithchronicviralhepatitisB，soastoprovidereferenceforclinicalwork.Methods：Thedata,fromtheChildren’sHospitalofChongqingMedicalUniversityin2010-2015,ofHBVserologicalmarkers,HBV-DNAloadsandliverfunctiontestsof744person-timechildrenwithchronicviralhepatitisBwerecollectedandretrospectivelyanalyzed.Results：1.Amongthe744person-timechildrenwithCHB，boyswere509person-time,girlswere236person-time,maletofemaleratiowas2.16:1.Atotalof22HBVserologicalpatternswerefound.FivekindsofHBVserologicalpatterndetectionratewerealittlebithigh.Thedetectionrateof“HBsAg（+）HBeAg（+）HBcAb（+）”ishighest（68.15%）,thesecondis“HBsAg（+）HBeAb（+）HBcAb（+）”（16.13%）,thethirdis“HBsAg（+）HBeAg（+）”（5.38%）,theforthis“HBsAb（+）HBeAg（+）HBcAb（+）”（1.88%）,thefifthis“HBeAg（+）HBcAb（+）”（1.34%）.Except5 重庆医科大学硕士研究生学位论文for“HBsAg（+）HBeAb（+）HBcAb（+）”（χ2=4.647，P=0.031）、“HBeAg（+）HBcAb（+）”（χ2=8.788，P=0.003）and“HBsAb（+）HBeAg（+）HBcAb（+）”（χ2=12.340，P≤0.001）,nosignificantdifferencesofdetectionrateswerefoundbetweenboysandgirls.2.ThehighestpositiverateofHBV-DNAwas93.8%intheageof4to6yearsoldchildren,andthehighestaverageofHBV-DNAloadswasintheageof1to3years.ThelowestpositiverateandaverageofHBV-DNAloadswereintheageof0to28days.AlltheindexesexceptforASTwerefoundsignificantdifferencesbetweenageof0to28daysandotheragegroups.Childrenolderthan1yearoldshowedanegativecorrelationbetweenHBV-DNAloadsandage.3.TherewerenosignificantdifferencesofHBV-DNAloadsbetweenboysandgirls.TheHBV-DNAloadsofchildrenwithe-antigenpositivewerehigherthanthatofchildrenwithe-antigennegative.TherewerealsonosignificantdifferencesofHBV-DNAloadsofchildrenwithe-antigenpositivebetweengendergroupsandthatofchildrenwithe-antigennegativebetweengendergroups.4.Therewere14childrenoccurringHBVMconversionwithin84childrenwhohavebeenfollowedup.Fourchildren’sHBVMtransformedfrom“HBsAg（+）HBeAg（+）HBcAb（+）”to“HBsAg（+）HBsAb（+）HBeAg（+）HBcAb（+）”,2children’sHBVMtransformedfrom“HBsAg（+）HBeAg（+）HBcAb（+）”to“HBsAg（+）HBeAg（+）”andalso6 重庆医科大学硕士研究生学位论文2children’sHBVMtransformedfrom“HBsAg（+）HBeAg（+）HBcAb（+）”to“HBsAg（+）HBeAb（+）HBcAb（+）”.ThetransformationofHBVMisalsofoundfrom“HBsAg（+）HBeAb（+）HBcAb（+）”to“HBsAg（+）HBeAg（+）HBcAb（+）”,from“HBsAg（+）HBeAg（+）”to“onlyHBeAg（+）”,from“HBsAg（+）HBcAb（+）”to“HBsAg（+）HBeAb（+）HBcAb（+）”,from“HBsAg（+）HBeAb（+）HBcAb（+）”to“HBeAg（+）HBeAb（+）”,from“HBsAg（+）HBeAg（+）HBcAb（+）”to“HBsAg（+）HBeAg（+）HBeAb（+）HBcAb（+）”andfrom“HBsAb（+）HBeAg（+）HBcAb（+）”to“HBsAb（+）alone”，eachofthemhas1child.Conclusion：1.Twenty-twoHBVserologicalpatternswerefoundin744person-timechildrenwithchronicviralhepatitisBfromtheChildren’sHospitalofChongqingMedicalUniversityin2010-2015.Thedetectionrateof“HBsAg（+）HBeAg（+）HBcAb（+）”isthehighest（68.15%）,thesecondhighestis“HBsAg（+）HBeAb（+）HBcAb（+）（”16.13%）.However,“HBsAb（+）HBeAg（+）HBcAb（+）”and“HBeAg（+）HBcAb（+）”wereonlyfoundintheageof0to28days.SomeinfrequentHBVserologicalpatternswerealsofoundinthesechildren.2.Theindexesoftheageof0to28dayswerecharacterizedbylowlevelofHBV-DNA、ALTandhighlevelofTB、DB.Childrenolderthan1yearoldshowedanegativecorrelationbetweenHBV-DNAloadsandage,consideringrelatedtonaturalhistoryofchronicviralhepatitisB.7 重庆医科大学硕士研究生学位论文3.TherewerenosignificantdifferencesofHBV-DNAloadsandALTbetweenboysandgirls.TheHBV-DNAloadsofchildrenwithe-antigenpositivewerehigherthanthatofchildrenwithe-antigennegative.TherewerealsonogenderdifferencesbetweenHBV-DNAloadsofchildrenwithe-antigenpositiveandthatofchildrenwithe-antigennegative.4.NinekindsofHBVMconversionwerefoundintheinvestigatedchildrenofthisstudyandtheHBV-DNAloadsandALTlevelallhavecorrespondingchangingtrend,whichsuggeststhatevenforchildreninimmunetolerancestage,weshouldalsoconsiderallkindsoftestresultstodeterminewhethertheyareinneedtohaveantiviraltreatment.Keywords:HBVM,HBVDNA,liverfunction,childrenwithchronicviralhepatitisB,age8 重庆医科大学硕士研究生学位论文744例慢性乙型病毒性肝炎患儿血清HBV-DNA载量、HBVM及肝功能检测结果分析前言自20世纪50年代末乙型肝炎病毒（HepatitisBvirus）发现至今，HBV已成为了世界范围内最常见的感染源之一[1]。按照HBsAg的携带率在全世界不同地区具有不同的差异，可将全球分为HBV感染的高、中、低流行区[2]。我国曾为乙肝感染的高流行区，随着乙肝疫苗被正式纳入计划免疫，我国新生儿乙肝疫苗首针及时接种率及乙肝疫苗全程接种率有明显提高，且根据2006年全国乙型肝炎流行病学调查表明，我国60岁以下人群普查显示HBsAg携带率已降至7．18％，5岁以下儿童的HBsAg携带率仅为0．96％。说明我国现已可划入HBV感染的中流行区[3]。但是，在全球约3.5亿的HBV携带者中，我国占了近1亿。全世界每年约有70万人死于由HBV感染引起的相关疾病，其中我国约占了近一半。在我国法定传染病报告中，乙型肝炎报告病例多年来居其首位，约占传染病总数的1/3，每年新发的HBV感染者仍多达10万人[4]。不同于欧美国家的HBV感染主要在成人之间水平传播，我国的HBV感染大部分源自母婴垂直传播，使得我国儿童及青少年HBV感染者远远多于欧美国家[5]。尽管在儿童和青少年时期，慢性乙型肝炎（chronichepatitisB，CHB）是一个相对良性的过程，但在成年前仍分别有3%~5%和0.01%~0.03%的慢性携带HBV的儿童和青少年发展为肝硬化和肝细胞癌[6,7]。因此对于慢性乙型病毒性肝炎患儿的监测和治疗须特别给予重视。HBV属于嗜肝DNA病毒科，在感染者血清中主要以三种形式存在——小球形颗粒、管状颗粒、大球形颗粒，在侵入人体肝细胞后发生一系列抗原抗体反应，由此产生了不同的HBVM（HBVserologicalmarkers，HBV血清学标志物），主要包括了HBsAg（HepatitisBsurfaceantigen，乙型肝炎病毒表面抗原）、HBeAg9 重庆医科大学硕士研究生学位论文（HepatitisBeantigen，乙型肝炎病毒e抗原）、HBsAb（HepatitisBsurfaceantibody，乙型肝炎病毒表面抗体）、HBeAb（HepatitisBeantibody，乙型肝炎病毒e抗体）、HBcAb（HepatitisBcoreantibody，乙型肝炎病毒核心抗体）以及目前已普遍使用的PreS1-Ag（HepatitisBPre-S1antigen，乙型肝炎病毒前S1抗原）[8]。由于HBV复制需要经过前基因组RNA中间体，利用病毒本身的DNA聚合酶反转录成负链DNA，但由于此酶缺乏校对酶活性，因而HBV较其他DNA病毒易于变异[9]，使得HBV的复制情况不能仅靠检测HBeAg来判断[10]，需对乙肝病毒的检测进行加强和补充，因此应结合HBVM、HBV-DNA及肝功能在内的各项指标结果，进行综合判断。乙型肝炎病毒(HBV)感染后，根据其不同的病情发展阶段及临床特点，可以有多种不同的HBVM模式[11]，对HBV的感染、诊断、治疗及预防都具有重要的意义[12]。乙型肝炎病毒核酸(HBV-DNA)含量可以直接反映乙肝患者体内病毒复制的水平，是传染性强弱的最直接指标，同时也是评估抗病毒药物治疗时机、抗病毒药物疗效及停止用药时间的重要指标之一。血清ALT的水平与肝细胞受损与否直接相关，是评估肝细胞受损的直接指标[13]。目前对于HBV感染的患者仍主要用乙肝标志物、HBV-DNV载量、肝功能及肝组织活检等检查结果评估患者病情及指导用药。因为儿童的免疫系统发育不成熟，婴幼儿时期的HBV感染有更强的免疫耐受性，多表现为轻度慢性肝炎或无症状的病毒携带状态，但婴幼儿感染乙肝病毒后的慢性化发生率远远高于成人。我国对于慢性乙型肝炎患儿的误诊、漏诊及漏治是造成其成年后患终末期肝病的重要原因之一[14]。因此我们更应关注儿童HBV感染的情况，并在必要时予以及时有效的抗病毒治疗。本文通过对2010年1月到2015年8月于我院检查、随访的乙型肝炎儿童的年龄、HBVM、HBV-DNA及肝功能检测结果进行统计分析，旨在探讨重庆市不同年龄段的慢性乙型肝炎患儿HBVM、HBV-DNA及肝功能之间的关系和特点，为慢性乙型肝炎患儿的诊治提供依据。10 重庆医科大学硕士研究生学位论文1对象与方法1.1研究对象2010年1月到2015年8月于重庆医科大学附属儿童医院检查、随访的乙型肝炎患儿共744人次。1.2仪器与试剂HBVM（乙肝标志物）采用ABBOTTIi2000SR全自动化学发光免疫分析仪测定，HBV-DNA采用SLAN-96P实时荧光定量PCR测定，肝功能采用7600自动生化分析仪。1.3检测方法HBVM采用化学发光法检测，HBV-DNA采用荧光定量法检测，肝功能采用干化学法检测，所有检测方法和步骤均严格按试剂说明书进行操作。1.4判断标准乙型肝炎表面抗原（HBsAg）：阳性为样本浓度值≥0.05IU/ml，阴性为样本浓度值＜0.05IU/ml。乙型肝炎表面抗体（HBsAb）：阳性为样本浓度值≥10MlU/ml，阴性为浓度值＜10MlU/ml。乙型肝炎e抗原（HBeAg）：阳性为样本S/CO值≥1.0，阴性为样本S/CO值＜1.0则为阴性（S/CO=样本RUL/临界RUL）。乙型肝炎e抗体（HBeAb）：阳性为样本S/CO值≤1.0则为阳性，阴性为样本S/CO值＞1.0（S/CO=样本RUL/临界RUL）。乙型肝炎核心抗体（HBcAb）：阳性为样本S/CO值≥1.0则为阳性，阴性为样本S/CO值＜1.0。乙型肝炎病毒DNA载量（HBV-DNA）：参考值范围5*10^2~1*10^8IU/ml，若送检标本中乙型肝炎病毒DNA载量＜5*10^2IU/ml，则为阴性。谷丙转氨酶（ALT）：以50U/L为正常上限值（ULN）。谷草转氨酶（AST）：以55U/L为正常上限值（ULN）。总胆红素（TB）：以20.5umol/L为正常上限值（ULN）。结合胆红素（DB）：以6.7umol/L为正常上限值（ULN）。11 重庆医科大学硕士研究生学位论文1.5统计学方法采用EXCEL2003和SPSSl9．0统计学软件对数据进行整理和分析。血清HBV-DNA检测结果经对数转换后呈正态分布，各组检测结果以对数值j土s表示。P≤0.05为差异有统计学意义。2结果2.1一般资料744人次受检患儿中，男性患儿有509人次，女性患儿有236人次。男女比例为2.16：1。受检患儿年龄从0至18岁不等，将其分为0-28天组、1-12月组、1-3岁组、4-6岁组、7-10岁组、10-13岁组以及13-18岁组7个组。各年龄组受检人数及性别构成比可见下表。表2.1744人次受检患儿各年龄段男女分布情况Table2.1Theagedistributionin744casesofsubjects年龄男性n（%）女性n（%）合计0‐28天21（48.84%）22（51.16%）431‐12月48（64.86%）26（35.14%）741‐3岁75（60%）50（40%）1254‐6岁84（68.85%）38（31.15%）1227‐10岁92（75.41%）30（24.59%）12210‐13岁109（72.19%）42（27.81）15113‐18岁80（74.76%）27（25.24%）107合计509（68.41%）235（31.59%）74412 重庆医科大学硕士研究生学位论文图2.1不同年龄组受检患儿构成比Fig2.1Constituentratioindifferentagegroupsofsubjects2.2HBV血清学模式及年龄分布情况表2.2各HBVM血清学模式及年龄段分布情况Table2.2DistributioncharacteristicsofserologicalpatternsofHBVbyage类型HBsAgHBsAbHBeAgHBeAbHBcAb1‐281‐121‐34‐67‐910‐1213‐18总数天月岁岁岁岁岁1+—+—+1244103979093685072+——++01012121640301203+—+——013355104404+++—+101211175+++——020100036++—++000010017——+++000010018+————000012039+—+++0002100310——++—0100000111——+——2100101512——+—+100000001013—+———0200000214—————0000100115—+—++1000011316+——+—0000001117+———+3000111618++—+—0000010119++———0100000120—++——0100100213 重庆医科大学硕士研究生学位论文类型HBsAgHBsAbHBeAgHBeAbHBcAb1‐281‐121‐34‐67‐910‐1213‐18总数天月岁岁岁岁岁21—++—+140000001422++——+00000101未测005321011总数4375124122122151107744注：“—”表示检查结果阴性，“+”表示检查结果阳性；图2.2各HBVM类型年龄段分布情况Fig2.2DistributioncharacteristicsofserologicalpatternsofHBVbyage以上共744例患儿，除去未行检测的11人次，将剩余的733人次的HBVM检测结果，按照其不同的HBVM携带情况，分为了22个HBV血清学模式。在这22种血清学模式当中，有5种模式的检出率稍高，大于了1%。其中以“大三阳”模式的检出率最高（68.15%），其次为“小三阳”模式（16.13%），再次为“HBsAg（+）HBeAg（+）”模式（5.38%），“HBsAb（+）HBeAg（+）HBcAb（+）”模式（1.88%），以及“HBeAg（+）HBcAb（+）”模式（1.34%）。余下的血清学模式检出率波动在0.13%~0.94%之间。其中“HBsAb（+）HBeAg（+）HBcAb（+）”以及“HBeAg（+）HBcAb（+）”这两种模式仅在新生儿中有所检出。模式14为全阴性模式，但该患儿（7岁）HBV-DNA载量为5.88*10^2IU/ml。14 重庆医科大学硕士研究生学位论文2.3HBV血清学模式及男女分布情况表2.3各HBVM血清学模式及男女分布情况Table2.3DistributioncharacteristicsofserologicalpatternsofHBV类型HBsAgHBsAbHBeAgHBeAbHBcAb男性女性总数χ2Pn%n%n%1+—+—+35169.09415666.10250768.1450.6650.4152※+——++9218.1102811.86412016.1294.6470.0313+—+——254.921156.356405.3760.6520.4194+++—+50.98420.84770.9410.0330.8565+++——20.39410.42430.4030.0040.9526++—++10.1970010.134//7——+++0010.42410.134//8+————20.39410.42430.4030.0040.9529+—+++20.39410.42430.4030.0040.95210——++—10.1970010.134//11——+——30.59120.84750.6720.1530.69612※——+—+20.39483.390101.3448.7880.00313—+———10.19710.42420.2690.2880.59214—————10.1970010.134//15—+—++30.5910030.403//16+——+—0010.42410.134//17+———+50.98410.42460.8060.1260.72218++—+—10.1970010.134//19++———0010.42410.134//20—++——10.19710.42420.2690.2880.52921※—++—+30.591114.661145.51112.3400.00122++——+10.1970010.134//未测71.37541.702111.478//合计509100235100744100//注：“—”表示检查结果阴性，“+”表示检查结果阳性；男女之间进行卡方检验，※表示P≤0.05，提示存在统计学差异。在受检的733人次中再次按照22种HBV血清学模式对每种检出模式中的男女性别进行统计并分析。在这22种血清学模式当中，除“小三阳”模式（χ2=4.647，P=0.031）、“HBeAg（+）HBcAb（+）”模式（χ2=8.788，P=0.003）以及“HBsAb（+）HBeAg（+）HBcAb（+）”模式（χ2=12.340，P≤0.001）男女之间的检出结果存在着统计学差异，及模式6、7、10、14、15、16、18、19因含受检人次为零，未进行卡方检验。其余模式的检出率不存在性别差异。15 重庆医科大学硕士研究生学位论文2.4各年龄组与HBV-DNA、ALT、AST、TB、DB之间的关系表2.4各年龄组的HBV-DNA、ALT、AST、TB、DB检验情况Table2.4ThetestvalueofHBV-DNA、ALT、AST、TB、DBineachagegroup年龄HBV‐DNAHBV‐DNAALT（U/L）AST（U/L）TB（umol/L）DB（umol/L）阳性率0‐28天40%4.71±1.5621.73±16.2772.98±73.04136.59±108.5112.84±7.281‐12月63.6%6.68±1.45101.25±197.196.54±165.5620.83±45.2610.64±29.301‐3岁90.2%7.22±1.4160.14±83.4969.23±92.919.78±9.842.44±2.414‐6岁93.8%7.10±1.4168.64±107.8562.53±76.2511.29±7.312.80±4.297‐10岁89.3%6.95±1.6465.37±116.6371.89±222.8915.50±44.466.44±34.8810‐13岁80.8%6.71±1.4148.70±90.3141.20±51.6612.62±8.993.83±6.6813‐18岁77.8%6.82±1.6268.58±256.1799.85±600.0813.10±6.703.74±3.40注：单因素方差分析根据表2.4所示4-6岁组患儿的HBV-DNA阳性率最高(以HBV-DNA＞5*10^2为阳性)为93.8%，1-3岁组HBV-DNA（剔除未行HBV-DNA检验者及检验结果阴性者后取对数，后同）的均数水平最高，新生儿组的阳性率最低为40%，HBV-DNA的均数水平亦最低。对上述年龄组每项指标行单因素方差分析，可发现0-28天年龄组除AST外，其余指标均与其他年龄组存在显著性差异。HBV-DNAALTAST16 重庆医科大学硕士研究生学位论文TBDB图2.3年龄与HBV-DNA、ALT、AST、TB、DB检验值散点图Fig2.3ScatterdiagramofthecorrelationbetweenageandHBV-DNA、ALT、AST、TB、DB根据表格2.4，按照患儿年龄组与检测项目平均值关系绘制散点图（见图2.3）。可见HBV-DNA与年龄之间有可疑线性关系，ALT、AST、TB、DB与年龄之间未见明显线性关系。且新生儿组的各项指标与其余年龄组有明显差异，呈现出低HBV-DNA、低ALT、高TB及DB的特点。因此，进一步对年龄与HBV-DNA载量均值之间相关性采用Spearman相关分析，提示不存在线性关系（R=0.31，P=0.502）。根据散点图对数据做相应调整，忽略0-28天组及1-12月组的HBV-DNA载量均值，将大于1岁患儿的年龄及HBV-DNA载量均值再次采用Spearman相关分析，提示大于1岁患儿的年龄与HBV-DNA载量均值之间呈负相关（Y[HBV-DNA载量]=7.342-0.005X[年龄]）。2.5男女性别与HBV-DNA、ALT之间的关系表2.5男女性别的HBV-DNA、ALT检验情况Table2.5ThetestvalueofHBV-DNA、ALTinboysandgirls检验项目男性女性PHBV‐DNA6.82±1.636.86±1.590.832HBeAg（‐）患儿HBV‐DNA5.07±2.084.45±0.890.392HBeAg（+）患儿HBV‐DNA6.99±1.477.08±1.460.637ALT62.69±150.3664.20±126.370.894注：经t检验，P≤0.05为存在统计学差异。将744人次的HBV-DNA载量及ALT检验结果分为男女性别分别进行统计后发现，其均值大致相当，进一步对男性及女性患儿HBV-DNA载量及ALT水平行t检验，发现男女间HBV-DNA载量及ALT水平均不存在统计学差异。17 重庆医科大学硕士研究生学位论文再将HBV-DNA载量分为e抗原阳性与e抗原阴性两组，并在组内分男女性别进行t检验后发现，e抗原阳性的患儿HBV-DNA载量均值高于e抗原的阴性患儿，但e抗原阳性男女间HBV-DNA载量及e抗原阴性男女间HBV-DNA载量比较均不存在统计学差异。2.6随访患儿中HBVM模式的变化744人次中有84个患儿进行过随访，随访次数2次-6次不等，随访时间间隔1月-3年不等，多为1年以内。其中发生HBVM转换的有14人，在各个年龄段均有发生。转换模式1为e抗原血清学转换，共2人，一患儿自2岁10月至3岁8月共随访4次，另一患儿自8岁2月至8岁11月共随访2次，其中年龄较小的患儿在随访5月后又转换回“大三阳”，但其ALT及HBV-DNA水平仍在持续下降。转换模式2为从“大三阳”转换为“HBsAg（+）HBeAg（+）HBeAb（+）HBcAb（+）”，患儿自5岁4月至6岁3月共随访5次，但随访6月后再次转换为“大三阳”，ALT及HBV-DNA水平呈下降趋势。转换模式3为“HBsAg（+）HBeAg（+）”转换为“仅HBeAg（+）”，患儿自11岁起随访2次，ALT维持在正常水平，HNV-DNA未测。转换模式4有4人，由“大三阳”转为“HBsAg（+）HBsAb（+）HBeAg（+）HBcAb（+）”。患儿年龄自4岁到13岁之间不等，随访次数多为2次，随访期间患儿ALT水平均有不同程度的升高，HBV-DNA载量有升有降，变化不明显。转换模式5为“小三阳”转换为“大三阳”，患儿首次检查为13岁4月，7月后随访时发生转换，ALT自正常水平上升至高于正常上限值的2倍以上，HBV-DNA未测。转换模式6为“小三阳”转为“HBeAg（+）HBeAb（+）”，患儿首次检查为6月龄，2月后随访时HBVM发生转换，ALT水平从556U/L大幅下降至正常，HBV-DNA水平从高于检测上限降至阴性。转换模式7为“HBsAg（+）HBcAb（+）”转为“小三阳”，患儿日龄7天，6月龄随访时发生转换，ALT在正常上限值上下波动，HBV-DNA未测。转换模式8为“HBsAb（+）HBeAg（+）HBcAb（+）”转换为“仅HBsAb（+）”，18 重庆医科大学硕士研究生学位论文患儿首次检查为日龄1天，6月龄时复查发生HBVM转换，ALT均维持在正常水平，HNV-DNA始终低于检测下限。转换模式9为“大三阳”转换为“HBsAg（+）HBeAg（+）”，共2人，其中一患儿自2月龄随访至6月龄，ALT处于正常水平，HBV-DNA为阴性；另一患儿为2月龄，随访至1岁时发生转换，ALT自85U/L降至正常水平，HBV-DNA从10^7水平降至10^4水平。3讨论随着各项乙肝预防知识及乙肝疫苗免疫计划的普及，我国目前已降为HBV感染的中流行区。我国大部分乙肝病毒携带者及慢性乙肝患者，特别是在儿童，是经由母婴传播途径感染。由于大部分儿童期的感染易发生慢性化，并有一部分患儿进一步在后期发展为肝硬化及肝癌。因此，须重点对携带HBV的患儿的相关指标进行定期检查，以期及时了解患儿体内病毒复制、肝功能损害及肝纤维化情况。本研究收集了2010年1月到2015年8月于重庆医科大学附属儿童医院检查、随访的乙型肝炎患儿共744人次的年龄、相关检查及随访的结果。其中男性509人次，女性235人次，1岁以前的2组患儿人数明显低于其余组数，可能与目前乙肝母亲产前检查、乙肝疫苗及乙肝免疫球蛋白普及有所提升有关。其中男性人次数约为女性2倍，我院既往对普通人群HBsAg检出率进行统计后发现男性总HBsAg检出率亦高于女性[15]，但对男女性别间HBsAg检出率进行统计学比较后发现，男女患儿感染HBV几率无统计学差异[15][16]。我国HBV携带患儿及慢性乙型肝炎患儿几乎均经由垂直传播感染，冯永亮[17]、牛兆仪[18]等报道，母婴HBV垂直传播几率与母亲血清中HBV-DNA载量高低、HBeAg阳性与否、T淋巴细胞中活化标志物CD69表达水平以及HLA-DR3阳性等相关，未提出与性别相关。儿童感染HBV后可形成免疫耐受，无明显临床症状，但可通过检测所得的不同HBVM所表达的不同临床意义，推测患儿目前HBV感染情况。本研究中“大三阳”模式检出者最多，其次为“小三阳”模式，再次为“HBsAg（+）HBeAg（+）”模式，此三种模式占检测患儿总数的91.00%。余下模式中，模式12“HBeAg（+）HBcAb（+）”以及模式21“HBsAb（+）HBeAg（+）HBcAb（+）”这两种模式所占比例稍大且仅在新生儿中有所检出，此两种HBVM模式的19 重庆医科大学硕士研究生学位论文新生儿的HBV-DNA载量多数（10/13）为阴性，少数为阳性且载量低。王妙婵[19]等曾报道，HBsAg（+）的产妇所生新生儿血清中HBVM模式表现多样，以“HBeAg（+）、HBcAb（+）”组合为主，但不能仅以HBVM为参考来判断患儿是否感染HBV。且模式12及21两种HBVM模式的检出率存在性别差异，女性检出率大于男性（P≤0.05），方允静[20]等曾报道HBsAg阳性的母亲对其子代性别无影响，因此考虑应与除孕母因素外的其他原因相关，尚需进一步研究。多数情况下，HBsAg（+）与HBsAb（+）不同时出现，但在本研究中模式4、5、6、18、19、22HBsAg、HBsAb同时为阳性，这可能与HBV亚型双重感染[21]、发生于S区的α决定簇内的C基因型患者的氨基酸突变[22]、感染特殊类型HBV后机体产生抗体及HBV基因型等原因有关，在重庆地区HBsAg与HBsAb双阳性的HBV感染者中，HBV基因型以C2亚型为主[23]。模式7、9、10中HBeAg与HBeAb同时阳性，患儿出现此两项指标同时阳性可提示HBV处于低复制，传染性弱，但也易对患儿肝功能造成慢性损伤，临床上应引起高度重视[24]，重庆地区HBeAg、HBeAb双阳性的HBV感染者中的优势基因型为B2亚型[23]。另外模式13“仅HBsAb（+）”中一名患儿HBV-DNA载量为1.96*10^5IU/ml；模式14“全阴性”仅1例，该患儿HBV-DNA载量为5.88*10^2；模式15“HBsAb（+）HBeAb（+）HBcAb（+）”一般提示既往感染过HBV，已清除，且出现了保护性抗体，但该模式患儿HBV-DNA均为阳性。以上情况考虑与HBV亚型感染或已感染HBV发生变异有关。根据研究结果显示，各年龄组中，新生儿组HBV-DNA的阳性率最低为40%，HBV-DNA的均数水平亦最低。王妙婵[19]等亦曾报道HBsAg（+）的产妇所生新生儿的HBV-DNA水平大于等于1×10^3IU/mL的不多见。这可能与有乙肝病史孕母孕晚期及其所产新生儿生后注射HIBG（乙肝高效免疫球蛋白）从而降低了新生儿的HBV-DNA水平有关[25]。除新生儿组外，其余年龄组HBV-DNA水平均较高[26]，考虑与大部分患儿均处于免疫耐受期有关。免疫耐受状态的出现可能与使病毒特特异的有效效应细胞减少、Treg细胞扩增而抑制了效应细胞作用、非特异性免疫对特异性免疫的启动作用被减弱等因素相关[27]。除新生儿组及10-13岁组外的其余年龄组的ALT均值水平均稍高于正常值，但其标准差值大，提示同年龄组患儿之间ALT、AST水平相差亦较大。1-12月组患儿ALT及AST水平高于其他组别，20 重庆医科大学硕士研究生学位论文但与除新生儿组外的其余年龄组之间无统计学差异。虽然目前指南不推荐对免疫耐受期的患者进行治疗，但临床上仍应考虑患儿年纪，感染持续时间，ALT水平是否正常或波动，是否有肝炎或肝癌家族史及肝组织病变程度等情况，从而决定是否进行抗病毒治疗[28]。TB及DB于1岁以前年龄组有升高，尤以新生儿组为甚，由于纳入本研究的新生儿及小婴儿多数来自我院门诊及住院部，其升高考虑与患儿本身的基础疾病以及新生儿及小婴儿生长发育的生理特性有关。新生儿组除AST外，其余检查指标与其他年龄组均存在明显统计学差异（P＜0.01），考虑与孕母情况对新生儿的影响及新生儿特有生长发育时期相关。将大于1岁的患儿的年龄及HBV-DNA载量均值采用Spearman相关分析，发现大于1岁的患儿的年龄与HBV-DNA载量均值之间呈负相关（R=0.90，P＜0.05），与欧阳耀灵[29]等报道相似。考虑随着患儿年龄增长，乙肝自然史进程向前发展，进入免疫清除期或非活动期，使得HBV-DAN载量有所下降所致。本研究中HBV-DAN载量及ALT水平在性别间均无统计学差异。HBeAg阳性患儿的HBV-DNA载量高于HBeAg阴性患儿的HBV-DNA载量，但HBeAg阳性男女间的HBV-DNA载量及HBeAg阴性男女间的HBV-DNA载量比较均不存在统计学差异。Ya-ZuLU[30]等曾报道HBV-DNA载量随年龄增长而减小，且男女之间无差异。但ChenXL[31]等报道，对于HBeAg（+）患者，男性的HBV-DNA载量明显低于女性，而HBeAg阴性患者中男女的HBV-DNA水平比较无差异。本研究中的研究对象以儿童为主，年龄可能为形成差别的原因。本研究当中有84人进行过随访，共发现9种HBVM的转换模式。第一种模式为e抗原血清学转换，共2人，其中1人5月后又转换回“大三阳”，但患儿ALT、HBV-DNA仍在持续下降。第二种转换模式为患儿从“大三阳”转换为“HBsAg（+）HBeAg（+）HBeAb（+）HBcAb（+）”，但6月后再次转换为“大三阳”，ALT、HBV-DNA亦持续下降。转换模式3为“HBsAg（+）HBeAg（+）”转换为“仅HBeAg（+）”。以上三种血清学模式转换考虑与HBV变异或检验方式改进、误差有关，目前原因尚不明确，需进一步研究。转换模式4有4人，由“大三阳”转为“HBsAg（+）HBsAb（+）HBeAg（+）HBcAb（+）”，4人随访过程中ALT均由不同程度升高，HBV-DNA水平有升有降，但变化不明显，考虑HBV亚型重叠感染或本已感染的HBV发生变异可能。转换模式5为“小三阳”转换为“大三21 重庆医科大学硕士研究生学位论文阳”，ALT水平升高，考虑与患儿免疫功能下降或紊乱有关。转换模式6为“小三阳”转为“HBeAg（+）HBeAb（+）”，患儿ALT水平大幅下降至正常，HBV-DNA水平从高于检测上限降至阴性，提示患儿体内病毒复制活跃程度显著下降，考虑患儿处于恢复状态。转换模式7为“HBsAg（+）HBcAb（+）”转为“小三阳”，考虑为C区变异的HBV感染所致。转换模式8为“HBsAb（+）HBeAg（+）HBcAb（+）”转换为“仅HBsAb（+）”，结合患儿第一次检查年龄为7天，再次随访年龄为6月龄，故考虑患儿未感染HBV，初次检查HBsAb（+）因为注射疫苗所致，Selton[32]等人曾报道，HBeAg（+）的母亲可有经由胎盘屏障将HBeAg传递给胎儿，对于未感染HBV的新生儿，6月内HBeAb多会消失，因此该患儿HBeAg（+）考虑为母体经由胎盘屏障传递所致。转换模式9为“大三阳”转换为“HBsAg（+）HBeAg（+）”，考虑患儿处于慢性携带状态且传染性强。本研究中收集了于我院就诊及随访的慢性乙型病毒性肝炎患儿的年龄、HBVM、HBV-DNA及肝功能检查的相关数据并进行分析，期间因部分患儿随访依从性差、随访次数较少或5年间我院检验技术的改进，可能对分析结果产生一定影响。但本研究收集了近5年的744例慢性乙型病毒性肝炎患儿就诊及随访的相关检查结果，样本量较大，故对临床工作仍有帮助及参考价值。对于本研究中某些少见的HBVM模式或HBVM转换模式的患儿，仍需进一步随访及研究，并加强患儿随访依从性。结论1.2010-2015年于我院就诊随访的慢性乙型肝炎患儿检出HBV血清学模式22种，以“大三阳”为主，其次为“小三阳”。其中“HBsAb（+）HBeAg（+）HBcAb（+）”以及“HBeAg（+）HBcAb（+）”这两种模式仅在新生儿中有所检出。并且检出多种少见模式。2.新生儿组各项指标呈现出低HBV-DNA载量、低ALT、高TB及DB的特点。大于1岁的患儿的年龄与HBV-DNA载量间成负相关。考虑随着患儿年龄增长，乙肝自然史进程向前发展，使得HBV-DAN载量有所下降所致。3.HBV-DNA载量及ALT水平无明显性别差异。e抗原阳性患儿的HBV-DNA22 重庆医科大学硕士研究生学位论文载量高于e抗原阴性患儿的HBV-DNA载量，但e抗原阳性患儿及e抗原阴性患儿的HBV-DNA载量均无性别差异。4.本研究患儿随访过程中发现9种血清学模式转换类型，其对应的HBV-DNA载量及ALT水平均有相应变化趋势，其中某些血清学模式转换较少见，提示临床工作中即使对于免疫耐受期的患儿也应综合各项指标，判断是否需要抗病毒治疗。23 重庆医科大学硕士研究生学位论文参考文献[1]BaruchSamuelBlumberg［EB/OL］.https://en.wikipedia.org/wiki/BaruchSamuelBlumberg,2016-01-22/2016-03-22[2]RoukensAH,VisserLG.HepatitisBvaccinationstrategyinvaccinelow-andnon-respondersAmatterofquantityofquality?[J].HumanVaccines,2011,7(6):654-7.[3]LiangX，BiS，YangW，eta1．EpidemiologicalserosurveyofhepatitisBinChina—·—-decliningHBVprevalenceduetohepatitisBvaccination．Vaccine，2009，27(47)：6550—6557[4]魏来,李兰娟,侯金林,等.《2014年中国慢性乙型肝炎防治指南(科普版)》[M],第3版.北京:人民卫生出版社,2014:5.[5]于乐成,侯金林.青少年乙型肝炎的特殊性[J].肝脏,2008,13(6):499-501.[6]ChangM,HsuH,HsuH,NiY,ChenJ,ChenD.ThesignificanceofspontaneoushepatitisBeantigenseroconversioninchildhood:withspecialemphasisontheclearanceofhepatitisBeantigenbefore3yearsofage.Hepatology1995;22:1387–1392.[7]ChangMH.PreventionofhepatocellularcarcinomabyuniversalvaccinationagainsthepatitisBvirus:theeffectandproblems.ClinCancerRes2005;11:7953–7957.[8]樊有龙,王外梅,李华.乙型肝炎病毒前S1抗原的监测及其临床意义[J].中华医院感染学杂志,2005,15(3):292-294[9]乙型肝炎病毒［EB/OL］.http://www.docin.com/p-433238595.html,2012-06-30/2016-03-22[10]李金明.常用乙肝血清标志物测定及结果解释[J].中华检验医学杂志,2006,29(5):385-389[11]施志农，陈继梅.1546例乙型肝炎患者HBV-M、HBVDNA、肝功能检测结果分析[J]．中华全科医学，2011，9(6)：966—968．[12]韩丽蓉.乙型肝炎乙肝五项检查的临床意义[J].临床合理用药杂志，2012，5（8）：109[13]程渝，郭运芬.乙肝病毒不同血清标志物ALT与HBVDNA载量的临床意义[J]．西部医学，2010，22(5)：911—914．[14]姜东旭,王静艳.掌握儿童时期抗乙肝病毒治疗的契机,减少成人终末期肝病[J].肝博士,2014,(1):13-14.[15]程京,许红梅.36531例就诊儿童HBV血清学标志物流行病学调查分析[D].重庆医科大24 重庆医科大学硕士研究生学位论文学,2015[16]梁洁,许红梅.21473名就诊儿童乙型肝炎病毒血清学标志物流行病学调查分析[J].重庆医科大学学报，2012,13（6）：1143-1144.[17]冯永亮,王素萍,魏俊妮,等.乙型肝炎病毒宫内感染危险因素研究[J].中华流行病学杂志,2008,29(2):132-135.[18]牛兆仪,王芳,靳晴,等.HBV母婴垂直传播相关影响因素研究[J].中外医疗,2014(28):44-46.[19]王妙婵,徐爱芳,张永乐,等.HBsAg阳性产妇所生新生儿的HBV血清标志物及HBVDNA的检测结果分析[J].中华实验和临床病毒学杂志,2011,25(6):445-447.[20]方允静,姜丽英,鲍春丹,等.母亲乙肝病毒感染与子代性别关系的回顾性调查[J].中华疾病控制杂志,2010,14(12):1204-1206.[21]李朝晖,曹友德.乙肝患者血清HBsAg与HBsAb双阳性的特殊模式[J].实用预防医学,2010,17(11):2212-2214.[22]王蕾,刘华,宁小晓,等.HBsAg和HBsAb双阳性慢性乙肝患者血清中HBV基因型与S区突变的关系[J].上海交通大学学报:医学版,2010,30(10):1226-1230.[23]向瑜,张莉萍,陈瀑,等.重庆地区乙肝血清特殊模式患者HBV基因分型及临床自然病程分析[J].中国微生态学杂志,2012,24(3).[24]徐冬梅,朱艳,张晓梅,等.乙型肝炎血清标志物HBeAg与HBeAb同时阳性模式的相关研究[J].中华医院感染学杂志,2013(12).[25]周洁莉,韩文玲,谢晓英.孕晚期注射HBIG降低HBV-DNA水平与阻断宫内感染的相关性研究[J].中国医疗前沿,2013(21):3-3,6.[26]欧阳耀灵,胡建兵,卢亚祖,等.不同年龄段HBVDNA载量和性别相关性分析[J].中国卫生检验杂志,2013(13):2771-2775.[27]IvanaC,LorenzoD,SanjayB,etal.ImmuneandviralprofilefromtolerancetohepatitisBsurfaceantigenclearance:alongitudinalstudyofverticallyhepatitisBvirus-infectedchildrenoncombinedtherapy.[J].JournalofVirology,2011,85(5):2416-28.[28]TranTT.ImmunetoleranthepatitisB:Aclinicaldilemma[J].Gastroenterology&Hepatology,2011,7(8):511-6.[29]欧阳耀灵,胡建兵,卢亚祖,等.不同年龄段HBVDNA载量和性别相关性分析[J].中国25 重庆医科大学硕士研究生学位论文卫生检验杂志,2013(13).[30]Ya-ZuLU,Yao-LingO,YangZM.AnalysisonDistributionalCharacteristicsofHBV-DNAamongEachGender[J].ChineseJournalofMisdiagnostics,2010.[31]ChenXL,KuangXM.AssociationofgenderandHBeAgstatewithHBVDNAlevelinpatientswithHBVchronicinfection[J].InfectiousDiseaseInformation,2013.[32]SeltonD,AndreM,MayT,,etal.HepatitisBeantigenpositivemotherhepatitisBeantigenlongpersistenceinhernon-infectedbaby.[J].ActaPaediatrica,2007,96(96):314-6.26 重庆医科大学硕士研究生学位论文文献综述儿童慢性乙型肝炎的抗病毒治疗ANTIVIRALTREATMENTOFCHRONICHEPATITISBINCHILDREN关键词：儿童；慢性乙型肝炎；抗病毒治疗Keywords：Children;Chronichepatitisb;AntiviraltreatmentHBV感染呈世界性分布，我国是乙型肝炎高发区，约1.2亿人携带乙肝病毒。其中，50%~75%的人有活动性病毒复制的慢性乙肝，每5年中约有6%~15%的人由代偿性肝硬化发展至肝癌[1]。但自2002年乙肝疫苗被正式纳入计划免疫后，乙肝疫苗接种率大幅升高，2006年全国乙肝流行病学调查示，5岁以下儿童的HBsAg（乙型肝炎s抗原）携带率仅为0.96%，表明我国已由一个乙型肝炎的高流行地区降低到了中流行地区[2]。就我国而言，绝大多数HBV感染儿童的感染途径为母婴传播，主要为母亲的妊娠期、分娩期和产褥期，且传播途径可重叠[3]。被感染新生儿中的90%与1~5岁急性感染幼儿中的25%~50%会发展成慢性感染，相较之下，只有小于5%无症状感染的成年人及青少年会发展成慢性乙肝[4]。因此，我国成人慢性乙型肝炎患者中有90%以上都源于婴幼儿时期的HBV感染[5]。1儿童感染HBV的特点及治疗的必要性婴幼儿期感染HBV的多数患者要经过免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低（非）复制期和再活动期[6]。约80%在婴幼儿时期获得感染者将成为“无症状慢性携带者（AsC）”，其肝27 重庆医科大学硕士研究生学位论文细胞内的乙肝病毒复制活跃，但肝功能无明显损害，不影响正常生活学习[7]，且易形成免疫耐受，难以激发对HBV的免疫清除[5]。因此儿童HBeAg(乙型肝炎e抗原)的转换率低：每年发生的3岁以上儿童的HBeAg血清学转换概率为4%~5%，且只有0.56%能够出现HBsAg(乙型肝炎s抗原)清除[8]。以上患儿如不治疗，约25%成年后会发生CHB（慢性乙型肝炎）；约40%会在中老年时期成为肝硬化；临床上有1~2岁的儿童甚至孕7月的胎儿发生肝硬化的报道。肝癌亦可发生于几个月大的感染HBV的婴儿[7]。因此，需选择性地对儿童CHB进行治疗，主要是通过诱导或加速病毒复制活跃阶段到复制停滞的携带阶段的进程，进而预防以后可能发生的并发症。2儿童时期抗乙肝病毒治疗的契机HBV感染的儿童应定期随访。在感染第一年或病情变化的患儿，应3个月随访ALT（谷丙转氨酶）一次；对病毒复制处于非活跃阶段的携带者，可每年随访1次。有肝纤维化者，还应每6~12月随访甲胎蛋白和腹部B超以监测肝癌的发生[9]。我国指南则建议每3~6月监测一次肝功能，每6月进行甲胎蛋白和腹部B超检查[10]。通过以上检查评估患儿是否需要抗病毒治疗及治疗时机。如果患儿处于免疫耐受期，且肝功能损害有限，可暂不予抗病毒治疗。因此时治疗不但没有明确获益，反而有非常高的耐药风险。一旦免疫耐受性打破，出现肝脏活动性病变，且无抗病毒治疗禁忌的患儿则应及时行抗病毒治疗，减少终末期肝病[11-12]。小年龄儿童血清ALT的正常上限值（ULN）尚未确定。国外三大前瞻、随机、对照的儿童抗病毒治疗试验中使用ALT1.5倍ULN为纳入标准。也有学者提出对于HBeAg阴性患儿，12月中至少3次ALT达1.5倍正常上限值及以上；HBeAg阳性患儿6月中有2次达1.5倍正常上限值及以上，则可行抗病毒治疗。持续监测HBeAg阳性患儿的ALT至少6个月是为了防止儿童正在发生自发HBeAg血清转换，他们不需要治疗也会改善[13]。由欧洲儿科胃肠病、肝病、营养学会编写的《儿童慢性乙型肝炎诊治指南》中推荐ALT水平>实验室ULN的1.5倍或>60IU/ml可行抗病毒治疗[14]。国内外专家同时也认为，不能单纯将ALT水平作为抗病毒治疗的唯一标准。张鸿飞[15]等学者对小儿乙型肝炎进行了临床与病理研究，在研究28 重庆医科大学硕士研究生学位论文的292例ALT正常的HBV携带儿童中≥G2级的肝损害者有18.1%。由此可见，若仅以ALT水平作为是否抗病毒治疗的参考标准，易延误治疗时机。另，血清HBV-DNA水平>2000IU/mL也可帮助评估治疗时机。这个值来自成人患者的治疗指南，但是大部分儿童病例中病毒的水平通常较高（免疫激活期>20,000IU/mL，通常>6log10IU/mL）[16]。针对特殊情况：如因其他因素造成肝功异常的患儿，如遗传代谢性疾病、自身免疫性疾病等，有家庭HBV相关肝硬化或肝癌或合并HCV（丙型肝炎病毒）、HDV（丁型肝炎病毒）、HIV（艾滋病病毒）感染，评估标准就应根据患儿具体情况做出调整[17]。3儿童慢性乙型肝炎的抗病毒治疗一旦患儿需进行抗HBV治疗时，应考虑患儿年龄、感染HBV时间的长短、对HBV的免疫状态、依从性的高低及有无治疗禁忌来选择用药[16]。美国FDA批准的抗HBV药物有干扰素和核苷类似物两类，目前干扰素及拉米夫定允许被用于2岁以上的患儿，阿德福韦被标注可用于12岁及其以上的患儿，恩替卡韦和替比夫定可从16岁起开始使用。在我国，专家建议对于2~11岁儿童，在家长知情同意的情况下，可应用干扰素、恩替卡韦、替比夫定或拉米夫定进行抗病毒治疗[18]。3.1干扰素(Interferon，IFN)干扰素-α是首个被用于治疗儿童CHB的药物，可抑制病毒mRNA翻译，使病毒无法在宿主体内繁殖，亦可激活NK细胞和巨噬细胞攻击靶细胞来清除病毒[19]。由此可见，干扰素具有免疫调节和抗病毒的双重作用，但主要仍依靠免疫调节作用充分激发免疫，才可持久抑制病毒复制和表达[5]。因其治疗过程中可能出现肝炎的加重，所以禁用于肝功能失代偿者。目前国内推荐使用干扰素皮下注射的儿童用量为每次3~6MIU/m2（体表面积），最大可达每次10MIU/m2，1次/2日。治疗HBeAg阳性CHB的推荐疗程是16~24周；HBeAg阴性CHB的推荐疗程是24~48周[20]。也有学者认为，延长疗程可提高HBeAg和HBsAg清除率[13]。欧洲学者们在15年前就达成共识建议对两岁及其以上的患儿每次予5~10MIU/m2，皮下注射，每周3次，持续24周[21]。29 重庆医科大学硕士研究生学位论文也有研究显示对于满足高ALT水平、低HBV-DNA水平、女性、小于5岁这些条件的患儿，IFN-α（干扰素-α）有更好的治疗效果[9]。林志青[22]等人在对IFN-α治疗HBeAg阳性的HBV感染儿童相关研究文献进行Meta分析后示：对HBeAg阳性的患儿，干扰素可使HBeAg发生血清学转换，但未实现HBsAg血清学转换。未经治疗患儿的HBeAg转阴时间较经过IFN-α治疗的患儿晚1~3年，但两者总体的HBeAg转阴率是相似的，说明IFN-α治疗能加速HBeAg在血清中的免疫清除，但对于治疗的远期疗效和持续应答方面尚不肯定。长效干扰素（PEG-IFN）是聚乙二醇与普通干扰素-α结合形成的。因其半衰期长，药物浓度波动小，对病毒的抑制作用持久，在瑞典的治疗指南中已将PEG-IFN作为治疗儿童慢性乙型肝炎的推荐用药。儿童患者中PEG-IFN-α-2a的推荐剂量为104ug/m2，1次/周；PEG-IFN-α-2b推荐剂量为1.5ug/kg，1次/周[17]。据相关临床研究表明使用PEG-IFN-α-2a的患儿在治疗48周后HBeAg转换率约23.8%，96周时可达91.9%[23]。KULOGLUZ[24]等人认为参照儿童丙型肝炎的治疗模式，对于儿童CHB的治疗，锌与PEG-IFN联用在改善肝功能的同时，可减轻药物相关副作用。他们给予22个HBeAg阳性的患儿（平均年龄为10.4±4.4岁）PEG-IFN-α-2a(9MIU/m2)6个月，同时口服锌（<10岁给予7.5mg/天，>10岁给予10mg/次）12个月，并监测相关指标，发现此治疗并未优于既往报道过的PEG-IFN单药治疗，但他们认为仍需进一步行更大剂量的锌与PEG-IFN联用的大规模随机临床试验来证实这一说法。干扰素及长效干扰素的副作用比较相似，最常见“流感样”症状，症状随剂量增加而加重。其余较常见的还有一过性的骨髓抑制和自身免疫性疾病等。因儿童对干扰素的耐受性明显优于成人，较少引起如甲状腺功能异常、血糖升高等症状。但需注意治疗初期引起的高热甚至惊厥以及长期治疗后出现精神、神经系统症状[16,17,20,22]。3.2核苷（酸）类似物(Nucleosideanalogues)核苷（酸）类似物可抑制病毒DNA多聚酶和逆转录酶的活性，并与脱氧胞嘧啶核苷竞争性渗入病毒的DNA链，终止DNA链的延长和合成从而发挥抗DNA病毒作用。30 重庆医科大学硕士研究生学位论文3.2.1拉米夫定(Lamivudine)拉米夫定被美国FDA批准用于3岁以上的患儿，但在国内药物说明书上明确指出仅用于12岁以上的人群。目前儿童推荐剂量为3mg/(kg·d)，最大剂量为100mg/d，每日一次，口服。对于HBeAg阳性的患儿推荐疗程为1年及以上，若治疗后HBeAg发生血清学转换，则应继续治疗6个月，减少停药后复发，但最佳的时间并未确定；未发生HBeAg血清学转换的则需依据每个患儿的临床表现、病毒学反应及疾病的严重程度进行评估后决定继续治疗或停药、换药。对于HBeAg阴性的患儿应治疗1年以上[25]，可以参照HBV-DNA为判断标准：完全病毒学应答（PCR阴性）、部分病毒学应答（≥300copies/mL~＜1000copies/mL）和无应答（≥1000copies/mL），同时结合血清学指标来决定何时停药[16]。汪萌[26]等人在对包括1309例儿童CHB患者的8项随机对照试验进行Meta分析后发现拉米夫定可有效提高CHB患儿HBeAg阴转率、HBeAg血清学转换率和ALT复常率，治疗期间也无明显不良反应发生。说明CHB患儿对拉米夫定治疗具有良好的耐受性，且该药对于儿童的生长发育无明显影响。使用拉米夫定治疗儿童CHB花费较低，口服给药方式也更易被患儿接受，安全性好。但目前尚不能给出治疗最佳持续时间[27]，且拉米夫定产生耐药变异株的风险很高，主要为YMDD变异。而对于拉米夫定耐药的患儿，对阿德福韦和恩替卡韦的耐药率也较一般患儿高[28]。3.2.2阿德福韦(Adefovir)SOKALEM[29]等人在对阿德福韦在儿童中的药代动力学研究中发现，给予2~6岁的患儿口服溶液型的阿德福韦0.3mg/kg及12~17岁的患儿10mg的剂量时，所得数据与目前成人的药代动力学相似。JONASMM[30]等学者持续4年对阿德福韦在儿童CHB中的应用进行了试验和观察。他们在2008年报道的对173个HBeAg阳性的患儿进行的随机对照研究中指出阿德福韦在12~17岁的治疗对象中达到了HBV-DNA低于检测下限和ALT正常化，但是在2~11岁的患者身上，阿德福韦和安慰剂对照组没有明显差别。在2012年的报道中，完成了48周阿德福韦治疗的170个受试儿童中，阿德福韦不管31 重庆医科大学硕士研究生学位论文是单药治疗还是与拉米夫定的联合治疗均出现了持续的病毒抑制和ALT正常化。HBeAg血清学转换有55例，HBsAg血清学转换有5例。且患儿对长时间的阿德福韦治疗耐受性好，未见明显副作用发生[31]。3.2.3恩替卡韦（Entecavir）恩替卡韦目前用于16岁以上儿童的剂量与成人相同：0.5mg/d，对于拉米夫定耐药者，剂量可上调至1mg/d。推荐的疗程为至少1年，HBeAg血清学转换后再用至少6个月[14]。SAADAHOI[32]等人在对使用恩替卡韦治疗的2~16岁小范围的CHB患儿进行了1~4年不等的随访监测后发现，有37.5%的患儿实现了HBeAg的转阴和血清学转换，且未见副作用。PAWLOWSKAM[33]等人对30个既往用干扰素、拉米夫定、阿德福韦或干扰素与拉米夫定联用等抗病毒治疗失败的5~17岁的儿童使用了0.5或1mg/d的恩替卡韦治疗24周，HBV复制得到了明显抑制。CHUM[34]等人将27名拉米夫定耐药的患儿分为三组，分别予以阿德福韦单药治疗、拉米夫定+阿德福韦联合治疗以及恩替卡韦单药治疗[年龄在4.1~16.7岁之间，用药剂量为0.03mg/(kg·d)，最大剂量达1mg/d]，其研究结果显示拉米夫定+阿德福韦联合治疗与恩替卡韦单药治疗较阿德福韦单药治疗均显示出更强的病毒学效应。这从侧面反映了恩替卡韦对于儿童及青少年的CHB有较好疗效。3.2.4替比夫定（Telbivudine）替比夫定是最新被FDA批准用于未成年人CHB治疗的药物。在一个针对1370例16岁及其以上患者的三期临床试验中发现，替比夫定相较拉米夫定具有更强的抗病毒效应，并且由于这种更强的抗病毒效应而导致了相对较低的耐药率[35]。DANIELS[36]等通过一期开放试验分析得到替比夫定的推荐剂量如下：2~12岁儿童的剂量为20mg/kg/d，>12岁~18岁的青少年的剂量为600mg/d。患儿在这个剂量范围用药均有较好的耐受性，在用药过程中不良反应也较轻微，比如持续蛋白尿、腹泻、倦怠和瘙痒等等。此研究的局限性在于它没有评估多个剂量和长期疗效。因核苷酸类药物主要由肾小球滤过后以原形由肾小管主动分泌排出体外，易在近端肾小管上皮细胞内蓄积，从而产生肾毒性，易对肾小管造成损害[37]。因此，32 重庆医科大学硕士研究生学位论文核苷酸类药物服用对肾功能有相应要求，但暂无针对肾功能不全的儿童和青少年的相关数据。3.3联合治疗联合治疗目前有两种方式，干扰素与核苷类药物的联用或核苷类药物之间的相互联用，现在主要用于耐药患者的挽救性治疗。联合治疗的目的是在降低耐药发生风险的同时增加抗病毒治疗的应答率。联合治疗在儿童中的研究有限，但现有资料显示IFN-α与拉米夫定联用可获得更高的HBeAg血清转换率和HBV-DNA清除率，且对处于免疫耐受期的患儿同样有效[38]。当12岁以上患者应用拉米夫定发生耐药变异时，可考虑联合阿德福韦或恩替卡韦进行治疗[28]。但也有学者认为因为核苷类药物之间会相互竞争细胞激活机制和目标病毒，因此它们并不适合联用[4]。目前针对儿童的核苷类药物的单药治疗研究，除拉米夫定外，其余并不完善，联合治疗研究更是局限。因此，除出现耐药或对单药治疗反应不佳的患儿外，此方案暂不推荐。4展望目前，干扰素及拉米夫定依然是儿童CHB的一线治疗用药。HBV的高突变率及治疗后HBV只能抑制不能清除，一直是抗HBV治疗中的难题。对于这种情况，目前研究者们正着手从其他途径来解决HBV感染的问题——激活宿主细胞中的淋巴毒素-β受体来上调某些蛋白质，以此来化学调控和降解细胞核中的乙肝病毒cccDNA（共价闭环DNA）[39]。33 重庆医科大学硕士研究生学位论文参考文献[1]廖运范,JIA-HORNGKAO,TEERHAP,等.亚太地区慢性乙型肝炎治疗共识（2012最新版）[J].临床肝胆病杂志,2012,28(8):1-21.[2]朱朝敏,杨先涛.乙肝疫苗预防母婴传播的方法与效果[J].实用肝脏病杂志,2012,(6):487-489.[3]季媛媛,徐国光.儿童慢性乙型肝炎抗病毒治疗[J].世界感染杂志,2011,(1):65-67.[4]ABDELHM,KELLYD.ChronicHepatitisBinChildrenandAdolescents:EpidemiologyandManagement[J].PediatricDrugs,2013,15(4):311-317.[5]骆抗先.《乙型肝炎基础和临床》[M],第3版.北京:人民卫生出版社,2007:506-506.[6]中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病分会.慢性乙型肝炎防治指南[J].中国临床医生,2012,40(4):66-78.[7]于乐成,侯金林.青少年乙型肝炎的特殊性[J].肝脏,2008,13(6):499-501.[8]李成忠,郭贺.儿童乙型肝炎[J].肝脏,2003,8(3):39-41.[9]DELLACC,NOBILIV,COMPARCOLAD,etal.ManagementofchronichepatitisBinchildren:anunresolvedissue[J].JournalofGastroenterology&Hepatology,2014,29(5):912-919.[10]魏来,李兰娟,侯金林,等.2014年中国慢性乙型肝炎防治指南(科普版)[M].第3版.北京:人民卫生出版社,2014:125-126.[11]姜东旭,王静艳.掌握儿童时期抗乙肝病毒治疗的契机,减少成人终末期肝病[J].肝博士,2014,(1):13-14.[12]张鸿飞.儿童慢性乙型肝炎抗病毒治疗的时机与方案选择[J].中国实用儿科杂志,2010,25(12):903-905.[13]JONASMM,BLOCKJM,HABERBA,etal.TreatmentofchildrenwithchronichepatitisBvirusinfectionintheUnitedStates:patientselectionandtherapeuticoptions[J].Hepatology,2010,52(6):2192-2205.[14]SOKALEM,PAGANELLIM,WIRTHS,etal.ManagementofchronichepatitisBinchildhood:ESPGHANclinicalpracticeguidelines.Consensusofanexpertpanelonbehalfof34 重庆医科大学硕士研究生学位论文theEuropeanSocietyofPediatricGastroenterology,HepatologyandNutrition[J].JournalofHepatology,2013,59(4):814-829.[15]张鸿飞,朱世殊,杨晓晋,等.小儿乙、丙型肝炎临床与病理研究[J].传染病信息,2006,19(3):130-131.[16]窦晓光,赵连荣.儿童慢性乙型肝炎抗病毒治疗的疗效监测及治疗终点评估[J].中国实用儿科杂志,2010,25(12):905-907.[17]吕飒.儿童慢性乙型肝炎的抗病毒治疗[J].医学与哲学,2011,32(11):19-22.[18]闫杰,谢雯.慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家共识:2014年更新[J].中国肝脏病杂志,2014,(7):77-83.[19]徐冬梅.干扰素-α在治疗慢性乙型肝炎中的应用[J].中外医疗,2011,30(10):182-182.[20]俞蕙.儿童慢性乙型肝炎的干扰素-α治疗[J].中国实用儿科杂志,2010,(12):907-909.[21]JARAP.Interferon-alphatreatmentofchronichepatitisBinchildhood:aconsensusadvicebasedonexperienceinEuropeanchildren[J].JournalofPediatricGastroenterology&Nutrition,1999,29(2):163-170.[22]林志青,方峰,郭志峰,等.α干扰素治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎疗效的荟萃分析[J].中华儿科杂志,2007,45(8):592-598.[23]ZHUSS,ZHANGHF,DONGY,etal.Evaluationofsafetyandefficacyofextendedpegainterferon-α-2atherapyinchildrenwithHBeAg-positivechronichepatitisB[C].APASL,2010:251[24]KULOGLUZ,KIRBASG,ERDENE,etal.Interferon-Alpha-2aandZincCombinationTherapyinChildrenwithChronicHepatitisBInfection[J].BiologicalTraceElementResearch,2011,143(3):1302-1309.[25]王化猛,杨林,李旭.拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎新进展[J].实用肝脏病杂志,2011,14(1):77-80.[26]汪萌,聂青和.拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎疗效及安全性Meta分析[J].实用肝脏病杂志,2012,15(6):496-499.[27]HARTMANC,BERKOWITZD,HINOB,etal.Long-termLamivudineTherapyforChronicHepatitisBInfectioninChildrenUnresponsivetoInterferon[J].JournalofPediatricGastroenterologyandNutrition,2006,43(4):494-498.35 重庆医科大学硕士研究生学位论文[28]KASIRGAE.LamivudineresistanceinchildrenwithchronichepatitisB[J].WorldJournalofHepatology,2015,7(6):896-902[29]SOKALEM,KELLYD,WIRTHS,etal.ThepharmacokineticsandsafetyofadefovirdipivoxilinchildrenandadolescentswithchronichepatitisBvirusinfection[J].JournalofClinicalPharmacology,2008,48(4):512-517.[30]JONASMM,KELLYD,POLLACKH,etal.Safety,efficacy,andpharmacokineticsofadefovirdipivoxilinchildrenandadolescents(age2to<18years)withchronichepatitisB[J].Hepatology,2008,47(6):1863-1871.[31]JONASMM,KELLYD,POLLAKH,etal.EfficacyandSafetyofLong-termAdefovirDipivoxilTherapyinChildrenWithChronicHepatitisBInfection[J].PediatricInfectiousDiseaseJournal,2012,31(6):578-582.[32]SAADAHOI,SINDIHH,BINTY,etal.Entecavirtreatmentofchildren2-16yearsofagewithchronichepatitisBinfection[J].ArabJournalofGastroenterology,2012,13(2):41-44.[33]PAWLOWSKAM,HALOTAW,SMUKALSKAE,etal.HBVDNAsuppressionduringentecavirtreatmentinpreviouslytreatedchildrenwithchronichepatitisB[J].EuropeanJournalofClinicalMicrobiology&InfectiousDiseases,2012,31(4):571-574.[34]CHUM.Virologicresponsestoadd-onadefovirdipivoxiltreatmentversusentecavirmonotherapyinchildrenwithlamivudine-resistantchronichepatitisB[J].JPediatrGastroenterolNutr,2012,55(6):648-652.[35]LAICL,GANEE,LIAWYF,etal.TelbivudineversuslamivudineinpatientswithchronichepatitisB[J].TheNewEnglandJournalofMedicine,2007,357(25):2576-2588[36]DANIELS,STEIN,JUNEKE,GRACEUY,etal.PhaseI,Open-Label,Single-DoseStudyToEvaluatethePharmacokineticsandSafetyofTelbivudineinChildrenandAdolescentswithChronicHepatitisB[J].AntimicrobAgentsChemother,2013,9,57(9):4128-4133[37]边赛男,晓清,侍效春,等.核苷酸类抗乙肝病毒药物致范可尼综合征[J].中华医学杂志,2014,94(47):3790-3791[38]方峰.儿童慢性乙型肝炎的联合抗病毒治疗及展望[J].中国实用儿科杂志,2010,25(12):900-902.[39]LUCIFORAJ,XIAY,REISINGERF,etal.Specificandnonhepatotoxicdegradationof36 重庆医科大学硕士研究生学位论文nuclearhepatitisBviruscccDNA[J].Science,2014,343(6176):1221-1228.37 重庆医科大学硕士研究生学位论文致谢在三年的硕士生涯即将结束之际，我真诚的向所有陪伴我、帮助我的老师、同学和朋友们表示衷心的感谢！首先，衷心的感谢我的导师许红梅教授三年来对我的悉心教诲和无微不至的关怀。许老师精湛的医术、高尚的医德、一丝不苟的工作作风、渊博的学识和严谨求实的科研精神是我终生学习的榜样。在未来的人生道路上，我会谨记恩师的谆谆教诲，努力奋斗，不断进取。感谢感染消化科全体老师在研究生期间为我们搭建的学习平台以及在我临床轮转中对我的精心指导与帮助，使我受益匪浅。感谢重庆医科大学和儿童医院给我们提供的学习、科研平台以及良好的工作生活环境。感谢儿童医院研究生管理处的全体老师在我研究生期间给予的关心和帮助。感谢我的朋友在学习和生活中对我的帮助和支持。感谢我的家人一直以来对我的关怀、鼓励与支持，你们的支持是我前进最大的动力！最后，向百忙之中来参加我论文答辩的各位专家。老师、同学表示由衷的感谢！38 重庆医科大学硕士研究生学位论文攻读硕士期间发表的文章及科研情况常宇南，许红梅.儿童慢性乙型肝炎的抗病毒治疗[J].儿科药学，等待排期。39