早期宫颈癌患者脉管癌栓阳性与其临床病理因素的相关性分析

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分类号：R711.74密级：公开学校代码：11065学号：2015021361专业硕士学位论文早期宫颈癌患者脉管癌栓阳性与其临床病理因素的相关性分析作者姓名滕圆圆指导教师张萍主任医师专业领域妇产科学培养单位医学部临床医学系答辩日期2018年5月15日 早期宫颈癌患者脉管癌栓阳性与其临床病理因素的相关性分析摘要目的：探讨早期宫颈癌患者脉管癌栓阳性的相关性因素。方法：收集2009年1月-2017年1月青岛市市立医院妇科中心收治的468例早期宫颈癌患者的临床及病理资料，采用回顾性对照分析方法。所有患者的手术组织标本均行HE染色，并由2位高年资病理学专家进行病理学相关诊断。患者肿瘤分期均采用国际妇产科联盟（FIGO,2009年）的临床分期标准。观察指标：（1）临床因素：患者年龄、术前血红蛋白水平、术前血小板计数、术前白细胞计数、术前单核细胞计数、术前淋巴细胞计数、术前凝血酶原时间、术前鳞状细胞癌抗原水平、孕次、产次、术前人乳头瘤病毒是否感染。（2）病理学特征：肿瘤组织类型、临床分期、病理分级、淋巴结状态、脉管癌栓、间质浸润深度。（3）早期宫颈癌患者脉管癌栓阳性的相关因素：患者年龄、孕次、产次、淋巴结状态、临床分期等临床病理因素对脉管癌栓阳性的相关性。单因素分析采用t检验、X^2检验，多因素分析采用二分类的Logistic回归模型。结果：468例早期宫颈癌患者术后标本均经病理学确诊，脉管癌栓阳性患者102例，阳性率为21.8%，其中淋巴管癌栓51例，血管癌栓34例，淋巴血管癌栓17例。组织类型：鳞癌402例，腺癌42例,其他34例。组织分化程度：高分化171例，中分化177例，低分化120例。肿瘤组织浸润深度＜1/2343例，肿瘤组织浸润深度≥1/2125例。淋巴结转移：无淋巴结转移268例，1-3枚淋巴结转移63例，≥4枚淋巴结转移29例。肿瘤FIGO临床分期：IA1期108例，IA2期27例，IB1期177例，IB2期46例，IIA1期43例，IIA2期67例。术前未行新辅助化疗312例，术前行新辅助化疗156例。与脉管癌栓阳性相关的因素：①单因素分析结果显示：术前血清鳞状上皮抗原(SCC-Ag)水平、临床分期、分化程度、淋巴结转移数目、肿瘤间质浸润深度、术前是否进行新辅助化疗与脉管癌栓阳性相关（P=0.001；P=0.004；P=0.000；P=0.000；P=0.000；P=0.000），而患者年龄、白细胞计数、血红蛋白、单核细胞计数、淋巴细胞计数、血小板计数、PT、孕次、产次、肿瘤生长类型、有无HPV感染及病理类型与脉管癌栓阳性无关（P=0.338；P=0.95；P=0.842；P=0.34；P=0.79；P=0.39；P=0.565；P=0.423；P=0.483；P=0.645；P=0.571；P=0.193）；②二分类Logistic多因素回归分析结果显示：肿瘤间质浸润深度与、淋巴结转移与早期宫颈癌患者脉管癌栓阳性密切相关（OR=12．251，3．736，95％可信区间：6.825一21.995，I 1.993-7.004，P=0.000）。结论：1.早期宫颈癌患者脉管癌栓阳性的相关因素有：术前SCC-Ag水平、淋巴结转移、肿瘤间质浸润深度、组织分化程度、肿瘤分期、术前是否行辅助化疗。2.肿瘤间质浸润深度、淋巴结转移与早期宫颈癌患者脉管癌栓阳性密切相关，间质浸润越深、淋巴结转移越多，脉管癌栓阳性检出率越高。3.对于脉管癌栓阳性的宫颈癌患者，可以考虑采取综合治疗措施，并且术后实行更加严密的随访。硕士研究生：滕圆圆（妇产科）指导教师：张萍教授关键词：宫颈肿瘤；脉管癌栓；临床病理II FactorsAssociatedwithlymphovascularinvasioninearlycervicalcancerAbstractObjective：Toinvestigatethefactorsassociatedwithlymphovascularinvasioninearlycervicalcancer.Methods:Theclinicopath0logicdataof468patientswithcervicalcancerwhowereadmittedinQingdao1MunicipalHospitalfromJanuary2009toJanuary2017werecollected.Theretrospectivecase—controlstudywasconduted.A1lthesurgicalspecimensofpatientsweredetectedbyhematoxylin—eosin(HE)stainanddiagnosedbypathologicalexpels.PatientswithtumorstagingareusedintheInternationalUnionofObstetricsandGynecology(FIGO,2009)clinicalstagingstandards.Observationindex:(1)Clinicalfactors:patientage,preoperativehemoglobinlevels,preoperativeplateletcount,preoperativeleukocytecount,preoperativemononuclearcellcount,preoperativelymphocytecount,preoperativeprothrombintime,preoperativesquamouscellcarcinomaantigenlevels,pregnancytimes,parity,preoperativehumanpapillomaViralinfection.(2)Pathologicalfeatures：pathologicalgradehistologicaldifferentiation,FIGOstaging,lymphnodemetastasis,invasivedepth,andlymphovascularinvasion.(3)influencedfactorsofthepositiveLVI：Age,pregnancy,parity,lymphnodestatus,FIGOstaging,etc.Univariateanalysiswasdoneusingthettest,chi—squaretest,，andbinaryLogisticregressionmode.Results：468patientswithcervicalcancerwerediagnosedbypostoperativepathologicalexaminations,including102withpositiveLVIand366withnegativeLVI.Thepositiverateis21.8%,ofwhich51casesoflymphaticvascularthrombosis,vascularthrombosisin34cases,Lymphaticvesselthrombosisin17cases.Pathologicaltype:402casesofsquamouscellcarcinoma,42casesofadenocarcinoma,theother34cases.Histologicaldifferentiation：high—differentiatedtumorwasdetectedin171patients，moderate—differentiatedtumorin177patientsandlow—differentiatedtumorin120patients．Invasivedepth:infiltrationdepth<1/2in343patiensandinfiltrationdepth≥1/2in125patiens.Lymphnodemetastasis:noregionallymphnodemetastasiswasIII detectedin268patients,1—3lymphnodesmetastasesin63patients,≥4lymphnodesmetastasesin29patients.FIGOstaging:therewererespectivelypatientsin108IA1stage,27inIA2stage,41inIB1stage,46inIB2stage,43inIIA1stage,67inIIA2stage.Therewere375patientswhodidnothaveneoadjuvantchemotherapybeforeoperationand113caseshadneoadjuvantchemotherapybeforeoperation.InfluencedfactorsofthepositiveLVSI:resultsofunivariateanalysisshowedthat①Theunivariateanalysisshowedthat，thelevelofpreoperativeserumcervicalSCC-Ag,FIGOstageing,histologicaldifferentiation,numberoflymphnodemetastas,invasivedepth,andwhetherneoadjuvantchemotherapybeforesurgerywerefactorsaffectingpositiveLVSIofpatientswithcervicalcancer（P=0.004；P=0.000；P=0.000；P=0.000；P=0.000）.HowevertherewasnosignificantdifferenceintheincidenceofHPVinfection,pathologicaltypeandvascularthrombosisintheelderlypatientswithtumor,whitebloodcellcount,hemoglobin,monocytecount,lymphocytecount,plateletcount,PT,gestationalage,parity,tumorgrowthtype（P=0.338；P=0.95；P=0.842；P=0.34；P=0.79；P=0.39；P=0.565；P=0.423；P=0.483；P=0.645；P=0.571；P=0.193）.②ResultsofthebinaryLogisticregressionmodelshowedthatinfiltrationdepthandlymphnodemetastasiswereindependentriskfactorsaffectingpositiveLVSlofpatientswithcervialcancer(OR=12.251,3.736,95％coddenceinterval:6.825-21.995,1.993-7.004,P=0.000).ConclusionInfluencedfactorsofthepositiveLVSI:preoperativeSCC-Aglevels,lymphnodemetastasis,infiltrationdepth,histologicaldifferentiation,FIGOstaging,whetherpreoperativeadjuvantchemotherapyisassociated.infiltrationdepthandlymphnodemetastasiswereindependentriskfactorsaffectingpositiveLVSlofpatientswithcervialcancer.Patientswithdeperinfiltrationdepthand/orgreaternumberoflymphnodemetastasismayhaveahigherriskofformingLVSI．Forcervicalcancerpatientswithpositivecervicalcancer,youcanconsidertakingcomprehensivetreatment,andtheimplementationofacloserfollow-up.Postgraduatestudent:TengYuanYuan(GynecologyandObstetrics)DirectedbyProf.ZhangPingKeywords:Cervicalcancer;Lymphovaseularinvasion;ClinicopathologyIV 目录引言.................................................................1第一章材料和方法....................................................41.1研究对象....................................................41.1.1研究对象入选标准........................................41.1.2研究对象排除标准.......................................41.2研究方法....................................................41.2.1治疗方法................................................41.2.2评定标准................................................51.2.3临床病理资料收集........................................51.2.4实验方法................................................51.3实验器材与试剂................................................61.3.1试验器材................................................61.3.1试验试剂................................................61．4统计学方法...................................................7第二章结果..........................................................82．1临床病理学特征...............................................82．2脉管癌栓阳性的相关因素........................................8第三章讨论.........................................................13结论................................................................19参考文献............................................................20综述................................................................26综述参考文献........................................................32附录................................................................37攻读学位期间的研究成果...............................................38致谢................................................................39学位论文独创性声明、学位论文知识产权权属声明.........................40V 引言引言［1］目前，宫颈癌（cerviclcancer,CC）是影响中国女性的第二大常见癌症，根据［2,3,4]2015年发布的最新统计数据，中国每年新发宫颈癌病例数居世界第二。随着宫［5,6］颈癌细胞学筛查的广泛实施，大部分患者被诊断为临床早期，并呈年轻化趋势。目前早期宫颈癌的临床治疗方法仍以手术为主，早期宫颈癌患者的5年生存率（国[7]际联合会妇产科（FIGO）I-II）一般可以达到或超过80％。患者术后复发和转移[8,9]机率低，但在大多数情况下，复发性和转移性宫颈癌预后较差。因此，识别宫颈癌复发与转移的预测因子尤其重要，它对患者术后是否需要行辅助治疗及随访时间的长短有重要参考价值。恶性肿瘤的转移是肿瘤患者死亡的主要原因，死亡率约为90％。淋巴脉管间隙浸润（lymphovascularspaceinvasion，LVSI）又名脉管癌栓,是恶性肿瘤常见的一种临床病理现象，通常是肿瘤细胞侵袭血管和淋巴管系统。脉管癌栓的存在对肿瘤转移具有临床意义，转移往往提示了肿瘤的恶性程度，使患者无法治愈。肿瘤形成远[10-12]处转移和播散时，肿瘤细胞必须先进入循环系统，通过血液或淋巴管播散。因此，从组织学角度来看，脉管癌栓的存在是一个不良的预后指征，与远处转移相关，增加了大多数类型肿瘤患者的死亡率。肿瘤细胞侵入淋巴血管系统的机制较复杂，需要一系列步骤，即所谓的“转移级联”。首先肿瘤细胞附着在周围血管及淋巴管内皮细胞外基质破损处及相邻内皮细胞之间。其次，肿瘤细胞发生局部侵袭时，基因表达谱发生变化，导致粘附相关蛋白如E钙粘蛋白下调，细胞骨架重组和上皮细胞间质的标志物如波形蛋白上调。基因表达谱的这种变化被称为上皮间质转变，增加了肿瘤细胞的侵袭能力。最后，肿瘤细胞通过分泌基质金属酶降解内皮细胞基底膜及细胞外基质的有效成分，为其转移提供一个物理通道。肿瘤细胞在通过内皮细胞屏障之前，必须先变形，最后转移到血管和淋巴管中，并由许多细胞因子和生长[15]因子调控。这些细胞因子和生长因子被认为通过化学浓度梯度向血液和/或淋巴管系统诱导迁移。一旦进入循环系统，癌细胞就能够形成远处转移，为转移及播散提供机会。已有研究结果表明：脉管癌栓阳性是结直肠癌、乳腺癌、肾透明细胞癌、[13-18]非小细胞肺癌和胃癌预后的重要危险因素之一。[19-21]目前，脉管癌栓是否是宫颈癌预后的独立危险因素一直存在争议。多项研［22-24］究表明，脉管癌栓是影响早期宫颈癌患者复发与转移的独立危险因素。Morice[25]等人对193例宫颈癌患者（包括Ib期患者180例及Ⅱa期患者13例)术后随访，结果显示：LVSI阳性明显降低生存率，患者5年生存率LVSI阴性组与阳性组分别1 青岛大学硕士学位论文为97%、78%(P=0.000);5年无进展生存率LVSI阴性组与阳性组分别为96%、74%(P=0.000);淋巴结阴性患者，总生存率与LVSI显著相关；89例患者术后未行辅助治疗（无淋巴结转移、手术切缘阴性、肿瘤直径＜2cm），LVSI阴性组与LVSI阳性5年总生存率分别为100%，92%(P＜0.05)；二分类Logistic多因素分析显示LVSI［26］阳性和淋巴结转移是影响宫颈癌不良预后的独立因素。此后，Yang等对116例［27］早期宫颈癌患者进行术后随访发现LVSI与无进展生存相关(P=0．020)。Saatli等对116例ⅠB和2A期宫颈鳞癌患者的预后分析显示手术切缘、淋巴结转移、LVSI［24］是无瘤生存的相关因素。Yu等的研究也证实LVSI阳性是早期宫颈癌患者根治术后局部复发的独立危险因素(P=0.012)。目前，仍有一部分研究者认为LVSI不是影响早期宫颈癌患者预后的独立因素。［28］Sopracordevole等对80例宫颈微小浸润癌患者行保守治疗，术后随访发现LVSI［29］与术后复发及死亡无关。Magno等的研究结果也未显示LVSI与宫颈癌局部复发与不良预后有直接关系，但作者认为根治术后病理学诊断LVSI阳性的患者仍需重视，随访应更加严密。脉管癌栓是指淋巴管或血管内皮存在肿瘤栓子，虽然局部淋巴结转移一直是临床癌症分期系统的一部分，但近年来，组织学上的淋巴血管受侵在患者的风险分层和辅助治疗中越来越重要。传统的脉管癌栓的鉴定方法是通过苏木精和伊红（H＆E）染色，这项技术已使[30]用了一个世纪，术后病理标本经甲醛固定，石蜡包埋，HE染色后在显微镜下观察：核酸染成深紫色，非特异性蛋白染成粉红色，从而可以鉴定各种细胞质和细胞[31]核。脉管癌栓分为血管癌栓（bloodvesselinvasionBVI）和淋巴管癌栓（lymphaticvesselinvasionLVI），传统的HE染色较难区分。除此之外，HE染色还有很多限制，[32]由于标本固定过程引起的肿瘤周围细胞的回缩形成伪影，可能获得假阳性结果。此外，识别肿瘤细胞填充的微小血管又较困难，可能获得假阴性结果。鉴于HE染色的局限性，一种免疫组织化学新技术已被用于临床，利用目前可获得的免疫组化标记物，如蛋白D2-40和CD31/CD34能更加敏感和特异性地识别脉管癌栓，并且能[33]够准确地区分淋巴管和血管，HE染色和免疫组织化学技术联合使用，提高了脉管癌栓的检出率。因此，可认为既往对恶性肿瘤预后不良因素的研究，脉管癌栓的存在可能被低估，实际存在较为普遍。目前，影响早期宫颈癌患者预后的因素有淋巴结转移、宫旁转移、切缘阳性、肿瘤大小、间质浸润深度和病理类型，在临床上被广泛认可。虽然，脉管癌栓对宫颈癌患者预后的影响结论不一致，但随着对肿瘤预后因素研究的深入和微转移概念2 引言的提出，与早期宫颈癌脉管癌栓的相关性临床病理因素研究引起了广泛的关注。3 青岛大学硕士学位论文第一章材料和方法1.1研究对象青岛市市立医院妇科中心2009年1月-2017年1月行手术治疗的468例IA1-IIA2期宫颈癌患者的临床病理资料，采用国际妇产科联盟（InternationalFederationofGynecologyandObstetrics，FIGO）临床分期（2009年）标准进行分期。患者平均年龄45.5岁（25-70岁），其中鳞癌402例，腺癌42例，其他病理类型24例。1.1.1研究对象入选标准（1）FIGO临床分期为IA1-IIA2期；（2）术式为筋膜外全子宫切除或广泛子宫切除+盆腔淋巴结清扫术或宫颈锥切术，术后病理学检查证实为宫颈癌；（3）随访资料完整。1.1.2研究对象排除标准（1）排除合并其他肿瘤病史；（2）排除放疗史；（3）排除宫颈非上皮性肿瘤者，转移性宫颈癌者。1.2研究方法1.2.1治疗方法对IA1期宫颈癌无生育要求的患者行筋膜外全子宫切除术，IA1期宫颈癌有生育要求的患者行宫颈锥切术，IB1-IIA1期宫颈癌患者行术式为广泛子宫切除+盆腔淋巴结清扫术。对IB2期、IIA1期和IIA2期宫颈癌依患者病情术前行新辅助化疗（neoadjuvantchemotherapy，NACT），化疗方案遵循个体化原则。IB2期和IIA2期宫颈癌行以铂类和紫杉醇类为主的子宫动脉栓塞化疗+全身静脉化疗，1-3个疗程，IIA1期宫颈癌行铂类和紫杉醇类为主的全身静脉化疗，1-3个疗程。手术均由高年资妇科肿瘤专家主刀，手术标本均经甲醛固定，石蜡包埋，HE染色后由2位经验丰富的高年资病理学专家在显微镜下观察，明确脉管癌栓（lymphovascularspaceinvasionLVSI)情况，对术后病理结果提示淋巴结转移、宫旁转移、切缘阳性等病理高危因素的患者术后辅以放疗、化疗或放化疗。4 第一章材料和方法1.2.2评定标准根据国际妇产科联盟（InternationalFederationofGynecologyandObstetrics，FIGO）（2009年）标准将宫颈癌按肿瘤大小、宫旁浸润、远处转移等指标对宫颈癌进行分期，并确定治疗方案。根据Broder系统将肿瘤组织按分化程度分为高、中、低分化。宫颈间质浸润深度：光学显微镜下可见肿瘤侵犯宫颈1/2间质。脉管癌栓阳性：光学显微镜下可见淋巴管或血管内有肿瘤细胞。盆腔淋巴结转移：光学显微镜下可见送检的盆腔淋巴结中有肿瘤细胞。HPV阳性：高危型HPV，以MunozHPV流行病学分类方法对检测到的HPV亚型进行分类，高危型HPV亚型包括HPV16，18，31，33，35，39，45，51，52，56，58，59，68，26，53，66，73和82。组织类型：将癌组织按细胞形态分为宫颈鳞癌、宫颈腺癌、宫颈腺鳞癌及其他病理类型。生长类型：根据巨捡将癌组织分为溃疡型、内生型、外生型。肿瘤直径：根据MRI、CT、B型超声、妇科检查及手术标本测量测量的肿瘤的最大径线。1.2.3临床病理资料收集收集患者的年龄、病史、术前血红蛋白水平、术前血小板计数、术前白细胞计数、术前单核细胞计数、术前淋巴细胞计数、术前凝血酶原时间、鳞状细胞癌抗原、孕次、产次、术前人乳头瘤病毒感染情况、FIGO临床分期、淋巴结转移、肿瘤间质浸润深度、有无脉管癌栓、肿瘤直径、病理类型、分化程度等临床病理资料。1.2.4实验方法SCC-Ag水平测定手术前3天抽取肿瘤患者的外周血4mL，离心后收集血清，加入鼠抗人SCC-Ag单克隆抗体（购自日本DenkaSeiken公司），釆用化学发光微粒子酶联免疫分析法（按日本生产的Arehitecti2000SR仪器使用说明书提供的方法进行操作）测定血清SCC-Ag的浓度。参考值：＜1.5ng/mL。PLT、白细胞、血红蛋白、单核细胞、淋巴细胞水平测定手术前3d抽取患者外周血2mL，加入二乙胺四乙酸盐预抗凝。用自动血细胞分析仪，（Beckman-Coulter9LH750）进行检测。参考值（成年女性）：PLT（100～300）×10/L；白细胞（4-10）9×10/L；血红蛋白（120~160）g/L；单核细胞（0.3~0.8）×10^9/L；淋巴细胞（0.8~4.0）×10^9/L。HPV分型检测手术前且避开月经期，取材前24h不上药、不冲洗、未行性生活，于患者宫颈外口及宫颈管内1-1.5cm处取少量细胞，储存在含保存液的标本管，充分震荡30s，经过HPV-DNA聚合酶链反应（polymerasechainreaction，PCR）扩5 青岛大学硕士学位论文增，采用导流杂交基因芯片技术进行检测。参考值：HPV阳性为高危型HPV亚型包括HPV16，18，31，33，35，39，45，51，52，56，58，59，68，26，53，66，73和82。凝血酶原时间水平测定手术前3天抽取患者外周血2ml，加入枸橼酸钠，用全自动血液凝固分析仪（SymexCA-1500）进行检测。参考值（成年女性）：11.0-13.0S。1.3实验器材与试剂1.3.1试验器材HPVDNA检测仪DMI2000Digene公司超净工作台北京凯耐尔洁净设备有限公司PCR扩增仪北京伯辉生物科技有限公司HybriMax医用核酸分子快速杂交仪武汉致诚信达科技开发有限公司离心机湘潭拓维离心机有限公司水浴锅天津市福元铭仪器设备有限公司恒温箱科蒂亚生物技术有限公司，新乡化学发光微粒子酶联免疫分析日本Arehitecti2000SR仪器自动血细胞分析仪贝克曼库尔特公司全自动血液凝固分析仪（SymexCA-1500）日本Sysmex公司1.3.2试验试剂HPVDNA提取试剂盒无锡市申瑞生物制品有限公司PCR扩增试剂盒北京百泰克生物技术有限公司HPVDNA杂交试剂盒上海基因科技股份有限公司鼠抗人SCC-Ag单克隆抗体日本DenkaSeiken公司6 第一章材料和方法1．4统计学方法采用SPSS19.0软件进行统计分析。单因素分析采用t检验、卡方检验，以P＜0.05为差异有统计学意义；以脉管癌栓是否阳性为应变量（否=0，是=1），以年龄、肿瘤浸润间质深度（＜1/2=1，≥1/2=2）、淋巴结转移状态（0个=1,1-3个=2，≥4个=3）、临床分期（IA1=1，IA2=2，IB1=3，IB2=4，IIA1=5，IIA2=6）、新辅助化疗（否=1，是=2）、SCC-Ag水平（＜1.5ng/mL=1，≥1.5ng/mL=2）、分化程度（高分化=1，中分化=2，低分化=3）为自变量，采用逐步回归变量筛选方法进行多因素的Logistic回归模型，筛选脉管癌栓阳性的相关因素，以P＜0.01为差异有统计学意义。7 青岛大学硕士学位论文第二章结果2．1临床病理特征468例早期宫颈癌患者术后标本均经甲醛固定，石蜡包埋，HE染色后由2位经验丰富的高年资病理学专家在显微镜下观察，明确脉管癌栓（lymphovascularspaceinvasionLVSI)情况。脉管癌栓阳性患者有102例，脉管癌栓阳性率为21.8%，其中淋巴脉管癌栓51例，血管癌栓34例，淋巴血管癌栓17例。脉管癌栓阴性患者有366例。肿瘤生长类型：内生型宫颈癌患者115例，外生型宫颈癌1患者76例，溃疡型宫颈癌患者177例。HPV是否感染：HPV感染者61例，HPV阴性者407例。组织类型：鳞癌402例，腺癌42例,其他34例。组织分化程度：高分化171例，中分化177例，低分化120例。间质浸润程度：肿瘤组织浸润深度＜1/2343例，肿瘤组织浸润深度≥1/2125例。淋巴结转移：无淋巴结转移268例，1-3枚淋巴结转移63例，≥4枚淋巴结转移29例。肿瘤FIGO临床分期：IA1期108例，IA2期27例，IB1期41例，IB2期46例，IIA1期43例，IIA2期67例。术前是否行新辅助化疗：术前未行新辅助化疗312例，术前行新辅助化疗156例。肿瘤大小：病灶≤4cm355例，病灶＞4cm113例。2．2脉管癌栓阳性的相关因素2.2.1单因素分析结果：本研究的468例早期宫颈癌患者中，脉管癌栓（LVSI）阳性患者有102例，脉管癌栓（LVSI）阳性率为21.8%，脉管癌栓阳性患者与脉管癌栓阴性患者年龄、孕次、产次、白细胞计数、血红蛋白、血小板计数、淋巴细胞计数、单核细胞计数、凝血酶原时间比较，差异无统计学意义（P＞0.05），而脉管癌栓阳性患者的术前血清鳞状上皮抗原(SCC-Ag)水平明显比脉管癌栓阴性患者高，差异具有统计学差异（P＜0.05），见表1。因此，患者年龄、孕次、产次、白细胞计数、血红蛋白、血小板计数、淋巴细胞计数、单核细胞计数、凝血酶原时间与脉管癌栓无关，而术前血清鳞状上皮抗原(SCC-Ag)水平与脉管癌栓阳性具有相关性。8 第二章结果表1早期宫颈癌脉管癌栓阳性与其辅助检查结果的相关性分析脉管癌栓tp临床及相关辅助检查阳性（n=102）阴性（n=366）年龄（岁）47.22±9.2646.49±9.740.9620.338白细胞（×10^9/L）5.87±1.916.00±1.810.630.95血红蛋白（g/L）121.56±17.25123.98±15.80-0.1990.842单核细胞（×10^9/L）0.44±0.670.40±0.390.970.34淋巴细胞（×109/L）1.98±0.702.00±0.62-0.210.79PLT（×109/L）245.04±65.59244.02±65.740.860.39PT（s）11.26±1.5311.24±0.970.580.565SCC-AG3.18±3.981.41±2.404.280.001孕次3.0±1.872.8±1.370.8020.423产次1.28±0.751.35±0.85-0.7030.483本研究结果还显示，脉管癌栓阳性患者与脉管癌栓阴性患者肿瘤生长类型、有无HPV感染、肿瘤直径及病理类型相比较，差异无统计学意义（P＞0.05），但脉管癌栓阳性患者与脉管癌栓阴性患者的临床分期、分化程度、淋巴结转移数目、肿瘤间质浸润深度、术前是否进行新辅助化疗相比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。因此，早期宫颈癌患者的临床分期、分化程度、淋巴结转移数目、肿瘤间质浸润深度、术前是否进行新辅助化疗与脉管癌栓阳性具有相关性。9 青岛大学硕士学位论文表2早期宫颈癌患者脉管癌栓阳性与临床病理特征的相关性分析临床及脉管癌栓X^2P病理特征阳性(102)阴性(366)生长类型外生型391370.8760.645内生型2887溃疡型35142HPV阳性否873200.3220.571是1546病理类型鳞癌913113.290.193腺癌933其他222肿瘤分期IA1109816.7320.004IA2819IB141136IB21234IIA11429IIA21750肿瘤浸润深度<1/23630787.460.00010 第二章结果≥1/26659分化程度高1615530.040.000中43134低4377淋巴结转移否4022836.760.000≤32934≥41316术前新辅助化疗否572556.830.010是45111肿瘤直径≤4cm682872.110.137＞4cm34792.2.2二分类Logistic多因素回归分析结果：单因素分析结果显示与脉管癌栓阳性相关的因素有术前血清鳞状上皮抗原(SCC-Ag)水平临床分期、分化程度、淋巴结转移数目、肿瘤间质浸润深度、术前是否进行新辅助化疗，将这些相关因素进行多因素分析，结果显示间质浸润深度、淋巴结转移与脉管癌栓阳性密切相关，肿瘤间质浸润程度越深及淋巴结转移的数目越多，脉管癌栓的阳性率越高，（P＜0.01），见表3。11 青岛大学硕士学位论文表3影响早期宫颈癌患者脉管癌栓阳性的多因素分析相关危险因素BSEwaldX2OR(95%CI)P临床分期-0.4940.3691.7950.610(0.296-1.257)0.180间质浸润深度2.5060.29970.45112.251(6.825-21.995)0.000淋巴结转移数目1.3180.32116.8913.736(1.993-7.004)0.000分化程度0.2790.3030.8511.322(0.730-2.393)0.356新辅助化疗0.7920.6841.3412.208（0.578-8.436）0.247SCC0.1180.2790.1781.125（0.651-1.942）0.67312 第三章讨论第三章讨论目前，宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一，高发年龄平均为50-55岁，近年来，随着经济的发展及社会的开放，女性宫颈癌的发病率逐年上升，并呈年轻化趋势，严重威胁着妇女的身心健康。目前，早期宫颈癌患者常用的较为有效的治疗方[34,35,36]法仍然是根治性宫颈癌手术及保留生育能力的宫颈根治性切除手术。LiS等对10012例中国宫颈癌病例的10年调查，结果显示约83.9%的患者接受了手术治疗。但不管采用哪种手术治疗方法，早期宫颈癌患者的总生存率并未明显提高。部分早期宫颈癌出现复发与转移，在大多数情况下，复发性宫颈癌预后较差，严重影响患者的生活质量。因此，识别宫颈癌复发与转移的预测因子尤其重要，它对患者术后是否需要行辅助治疗及随访时间的长短有重要参考价值。绝大多数类型的恶性肿瘤术后病理回报脉管癌栓的病例数越来越多，已有研究[37,38][39,40]显示脉管癌栓的存在与多种肿瘤的不良预后密切相关。淦锦、Shen等研究结果显示，脉管癌栓可以促进肿瘤远处转移及局部复发，是乳腺癌患者远处转移及改良性根治术后复发的危险因素，可作为评估乳腺癌患者总生存期的可靠指标。刘[41]毅等研究结果也证实，脉管癌栓是非小细胞肺癌患者术后生存期及术后复发和转[42]移的重要危险因素。Rowlands等研究结果表明，脉管癌栓是影响子宫内膜癌手术患者不良预后的危险因素，病理学诊断脉管癌栓阳性可提示肿瘤细胞已随血管或淋[43]巴管转移至淋巴结或发生远端转移。据报道，脉管癌栓阳性和阴性的早期宫颈癌患者，5年总生存率分别为79.8%和95.7%，5年无瘤存活率分别为79.8%和94.6%，复发转移率分别为15.5%和5.1%，脉管癌栓阳性与宫颈癌不良预后密切相关。目前，宫颈癌的脉管癌栓尚未被纳入FIGO临床分期，但作为宫颈癌综合评估的指标目前[44]在临床上被广泛认可。随着对肿瘤预后因素研究的深入和微转移概念的提出，对脉管癌栓的研究引起［45-47］了广泛的关注。癌栓是恶性肿瘤常见的并发症，指肿瘤细胞在增殖、侵袭、转移过程中发生血液或淋巴系统功能障碍、凝血异常、血栓形成等，进而引起多种病理生理变化。癌栓包括血管癌栓（bloodvesselinvasionBVI）和淋巴管癌栓（lymphaticvesselinvasionLVI），传统的HE染色较难鉴别，临床上将血管癌栓和淋巴管癌栓统称为脉管癌栓（lymphovascularspaceinvasionLVSI）。脉管癌栓的形成是肿瘤侵袭和转移的重要因素，进而影响恶性肿瘤的预后。影响宫颈癌患者预后的因素较多，临床上被广泛认可的如有无淋巴结转移、淋巴结转移数目、肿瘤直径、FIGO分期、分化程度、间质浸润深度、病理类型。目前，随着HE染色及免疫组织化学技术的13 青岛大学硕士学位论文联合应用，脉管癌栓检出率越来越高，在临床上引起越来越多的关注。进而宫颈癌其他临床病理特征与脉管癌栓阳性是否具有相关性也越来越受到到临床医师的广泛关注。本研究对468例早期宫颈癌患者脉管癌栓阳性的相关因素分析结果显示，患者的年龄、孕次、产次、白细胞计数、血红蛋白、血小板计数、淋巴细胞计数、单核细胞计数、凝血酶原时间、肿瘤生长类型、有无HPV感染、肿瘤直径、病理类型与脉管癌栓阳性不具有相关性。而患者术前血清鳞状上皮抗原(SCC-Ag)水平、FIGO临床分期、肿瘤分化程度、淋巴结转移数目、肿瘤间质浸润深度、患者术前是否进行新辅助化疗与脉管癌栓阳性的具有相关性。且肿瘤间质浸润深度、淋巴结转移与脉管癌栓阳性密切相关，间质浸润程度越深及淋巴结转移的数目越多，脉管癌栓的阳性率越高。近年来，有研究发现宫颈癌治疗前鳞状细胞癌抗原(SCC-Ag)水平与有无脉管癌栓形成有关。SCC-Ag在正常鳞状上皮细胞中表达，但在鳞癌组织中合成亢进。SCC-Ag已多年应用于临床，其与宫颈鳞癌的临床分期、淋巴结转移、病理类型、疾病的复发、转移及不良预后密切相关，目前已成为检测宫颈鳞癌最可靠的肿瘤标志物，对宫颈腺癌的意义较小。但SCC-Ag并非鳞癌组织分泌的特异蛋白，它在一定程度上依赖于肿瘤负荷及血管淋巴管侵犯程度。脉管癌栓是指显微镜下血管和淋巴管内见肿瘤细胞，发生脉管癌栓表明血管或（和）淋巴管受到一定程度侵犯，可增加肿瘤的负荷，使SCC-Ag分泌增加，肿瘤的侵袭性增强，分泌的SCC-Ag直接进入血液循环，进而导致血清SCC-Ag水平较正常升高。本研究结果显示，脉管癌栓阳性的宫颈癌患者治疗前SCC-Ag水平明显高于脉管癌栓阴性者，差异具有统计[48]学意义（P＜0.05），研究结果与理论相符合。赵德英等对237例IB1-IIB期宫颈鳞癌患者进行回顾性分析，治疗前所有患者用酶联免疫法测定血清SCC-Ag浓度，取所有患者SCC-Ag滴度的中位数2.2ng/mml为阳性界值，单因素分析显示：淋巴结转移、脉管癌栓阳性、肿瘤大小及肿瘤分化与SCC-Ag滴度具有相关性。进一步的二分类的Logistic多因素回归分析显示，肿瘤大小、脉管癌栓阳性、淋巴结转移均是血清SCC-Ag≥2.2ng/ml的独立危险因素，其中肿瘤大小对SCC-Ag的影响最大，其次是脉管癌栓，与本研究结果一致。术前检查提示SCC-Ag水平偏高的宫颈癌患者可能淋巴管及血管已受到肿瘤细胞的侵犯，应高度怀疑脉管内存在癌栓。但目前，有关术前SCC-Ag与脉管癌栓阳性的相关性研究较少，术前SCC-Ag是否可以作为脉管癌栓阳性的预测指标、脉管癌栓阳性的SCC-Ag临界值及预测价值目前尚不能确定。而且在临床工作中，不同的临床病理医师技术水平有差异，部分脉管癌栓未14 第三章讨论被检出，其与术前SCC-Ag水平的相关性存在误差。因此，术前SCC-Ag是否可以作为脉管癌栓阳性的评价指标，值得更进一步研究。目前宫颈癌的临床分期仍然采用FIGO（2009年）的分期标准，根据肿瘤的大小、宫旁浸润及有无远处转移对肿瘤患者进行分期。因此分期越晚，肿瘤的直径越大，宫旁浸润及淋巴结转移的机会越高，脉管癌栓发生的概率越高。不同文献报道包括的肿瘤分期有所不同，本研究回顾性分析了468例1A1-IIA2期宫颈癌患者的临床病理资料，单因素分析结果显示，肿瘤分期较晚的患者与肿瘤分期较早的患者中脉管癌栓相比，差异具有统计学意义（P＜0.05），肿瘤分期与脉管癌栓阳性具有相[49,50,51][47]关性，与理论及已有的研究结果一致。李瑜等对462例IA1-IV期宫颈癌患者的临床病理资料回顾性分析，结果显示脉管癌栓与临床分期呈正相关，分期越晚，脉管癌栓的检出率越高，不同期别间的差异具有统计学意义（P＜0.05）。但孙建民[51]等研究结果显示，血管和淋巴管癌栓的发生与患者的临床分期无相关性，差异没有统计学意义（P＞0.05），该研究分析了512例接受宫颈癌根治术患者的病理资料，IB期111例，IIA期301例，IIB期80例，III期20例，可能IIB期及III期患者病[52]例数较少，且行根治性手术机会降低有关，这与Bimer等研究结果一致。因此脉管癌栓与临床期别的相关性还需要大样本进一步研究。目前，宫颈癌的主要转移途径为直接蔓延和淋巴结转移，近年来淋巴结转移受到越来越多的关注，临床上主要表现为淋巴管癌栓和淋巴结受累。因为淋巴管管壁是均由内皮细胞构成，无基膜和周细胞，内皮细胞间隙为0.5μm左右，因此淋巴管具有较大的通透性，可使一些大分子物质如蛋白质、细菌和癌细胞等较易进入淋巴管，从而形成淋巴管内癌栓，癌栓停留在淋巴结内，淋巴结发生转移，故脉管癌栓是淋巴结转移的重要步骤。因此，恶性肿瘤在侵袭、转移过程中，为了使肿瘤转移到局部淋巴结，脱落的肿瘤细胞先侵袭癌灶周围的血管和淋巴管形成脉管癌栓，再进入淋巴结，形成淋巴结转移。近年来研究发现恶性肿瘤的血管和淋巴管密度高[53]于正常组织，血管和淋巴管内癌栓、淋巴结转移与肿瘤间质浸润深度密切相关。在子宫内膜癌和早期胃癌患者，淋巴结转移与脉管癌栓密切相关，脉管癌栓阳性是[54,55][56]影响淋巴结转移的独立因素。Milam等研究结果同样表明，在宫颈癌患者中，脉管癌栓是淋巴结转移的独立危险因素，且一旦发生淋巴结转移预后一般较差。本研究的单因素分析结果显示，在早期宫颈癌发生淋巴结转移的患者中脉管癌栓阳性率比淋巴结阴性的患者高，差异有统计意义（p＜0.05），而在风险估计中，有淋巴结转移患者发生脉管癌栓的风险约是无淋巴结转移的16倍（p＜0.01），与既往研究结果一致。因此淋巴结转移与脉管癌栓阳性具有相关性，发生转移的淋巴结数目15 青岛大学硕士学位论文[57,58]越多，脉管癌栓阳性率越高，差异有统计意义（p＜0.05），与目前研究结论一致。[22]Frauk等进一步研究结果显示，脉管癌栓是淋巴结阴性的早期宫颈癌不良预后的独立危险因素。既往这些研究结果显示，脉管癌栓阳性的病人病期较脉管癌栓阴性的病人病期晚且和淋巴结的转移密切相关；脉管癌栓阳性往往提示血管和淋巴管可能已经发生肿瘤细胞的侵袭，甚至已形成一定程度的亚临床淋巴结和血行的微转移。因此可将脉管癌栓视为淋巴结与远处转移的亚临床状态。对于宫颈癌根治术后病理结果提示脉管癌栓阳性，临床医师可考虑其为淋巴结转移的前期来对待，采取综合治疗措施，并且术后施行更加严密的随访，延长患者的总生存期。肿瘤间质浸润的深度与血管形成密切相关，一旦肿瘤间质浸润深度增加，所需要的血管量增加，进而新生血管明显增多，脱落的肿瘤细胞侵袭血管的机会也增加，[59]更容易形成脉管癌栓。宫颈间质中富含大量的微血管和淋巴管统称脉管，如果恶性肿瘤浸润间质，则肿瘤细胞较易进入这些脉管内，与异种细胞结合形成癌栓，从而提高肿瘤的转移。这表明肿瘤浸润间质越深，脉管癌栓的检出率越高。本研究的单因素分析结果显示，早期宫颈癌肿瘤间质深度≥1/2的患者脉管癌栓阳性率高于肿瘤间质深度＜1/2的患者，差异有统计学意义（P＜0.05），早期宫颈癌肿瘤间质深度与脉管癌栓阳性具有相关性，而进一步在风险估计中，肿瘤间质深度≥1/2发生脉管癌栓的风险约是肿瘤间质深度＜1/2的12倍，与既往研究结果及理论一致。国外[60]有关学者的研究结果显示：肿瘤间质浸润深度是影响脉管癌栓阳性的最重要因素。[61,62，63]因此，肿瘤浸润间质越深，脉管癌栓阳性率越高。Balega、Scurry、Milama等的研究结果同样证实了这一结论，但以肿瘤浸润间质的多少作为脉管癌栓阳性的评[61]价指标尚不相同。Balega结果显示：肿瘤浸润深度＞5mm的患者中，脉管癌栓阳性率为46.7%，浸润深度＜5mm的患者中，脉管癌栓阳性率为16%，差异有统计学[62]意义（P＜0.05）。Scurry等是将宫颈间质分为三等分，研究结果显示间质浸润深度≥1/3与浸润深度＜1/3相比，发生脉管癌栓的概率为42%和1%，具有统计学差异[63]（P＜0.05）。Milama等研究结果表明，肿瘤浸润深度与脉管癌栓相关，浸润深度＞4mm与浸润深度≤4mm比较，其发生脉管癌栓的比率分别为66．7%、31.8%(P=0．003)。而本研究是以肿瘤浸润间质深度的1/2为标准进行研究的，具体应以肿瘤浸润间质的多少作为脉管癌栓阳性的参考指标，目前无统一结论，可能与不同研究机构的研究经验有关。通过以上研究证实，肿瘤间质浸润深度与脉管癌栓密切相关，因此，在临床工作中对于肿瘤间质浸润较深的组织块应做连续切片，提高脉管癌栓的检出率，降低假阴性率。宫颈癌的主要转移途径是直接蔓延与淋巴结转移，肿瘤的体积越大，浸润的深16 第三章讨论[64][47]度越深，越易发生淋巴结转移与复发。李瑜等研究结果显示，肿瘤直径＞4cm的宫颈癌患者中，脉管癌栓阳性率为54.7%，而肿瘤直径≤4cm宫颈癌患者中，脉管癌栓阳性率为34.4%，两者差异具有统计学意义（P＜0.05）。脉管癌栓阳性率与肿瘤的体积、间质浸润深度有关，肿瘤的体积越大，间质浸润深度越深，脉管癌栓检出率越高。但本研究结果并未显示出肿瘤大小与脉管癌栓有相关性，本研究结果显示，肿瘤直径≤4cm的患者中，脉管癌栓阳性率为19.15%，肿瘤直径＞4cm的患者中，脉管癌栓阳性率为30.08%，两者差异无统计学意义（P=0.137）。本研究中肿瘤直径＞4cm的病例数共113例，占总病例数的24.1%，病例数较少，其次，对于局部肿瘤直径大于或等于4cm的早期宫颈癌患者，术前为了提高手术切除率，先行新辅助化疗后再行根治性手术，新辅助化疗可缩小肿瘤的体积，降低脉管癌栓的发生，因此尚不能充分体现出肿瘤体积与脉管癌栓的相关性。需扩大病例数，进一步探讨肿瘤体积与脉管癌栓的相关性。[65]新辅助化疗(neoadjuvantchemotherapy，NACT)是1982年由Frei首次提出的宫颈癌病人在手术前或放疗前可先进行2～3个疗程的化学治疗。广义包括FIGO临床分期为IB-ⅣA期宫颈癌患者，狭义则是指局部肿瘤直径大于或等于4cm的早期宫颈癌的首选治疗方案。这一治疗策略被叫做新辅助化疗。目前，国内外专家普[66]遍认为NACT主要适用于IB2期及ⅡA期的巨块型宫颈癌病人，给药途径有静脉化疗法及动脉栓塞化疗，IB2期和IIA2期宫颈癌行以铂类和紫杉醇类为主的子宫动脉栓塞化疗+全身静脉化疗，1-3个疗程，IIA1期宫颈癌行铂类和紫杉醇类为主的全身静脉化疗，1-3个疗程。临床上实施新辅助化疗的理论已达成共识，新辅助化疗可以缩小肿瘤体积，改善肿瘤局部情况，提高手术切除率，降低淋巴结转移率及脉管[67-70]癌栓的发生，减少患者复发与转移的机会，延长生存时间。本研究结果显示术前行新辅助化疗的宫颈癌患者与未行新辅助化疗的患者相比较，脉管癌栓阳性率较低，差异有统计学意（P=0.000），与上述结论相符，术前行新辅助化疗与脉管癌栓具有相关性，可降低脉管癌栓的发生。因此，对于局部肿瘤直径较大、分期较晚的宫颈癌患者可选择新辅助化疗+根治性手术。目前，临床上新辅助化疗的用药途径有静脉化疗法及动脉栓塞化疗，其中静脉化疗是临床最常见的，主要是通过静脉给予化疗药物，进而达到全身给药的目的，减少肿瘤负荷。动脉栓塞化疗是通过动脉插管灌注化疗药物，使肿瘤局部药物浓度较高，进而缩小局部肿瘤体积，提高疗效的同时减少化疗药物对全身免疫系统的影响。国外有研究显示，动脉栓塞化疗较静脉化疗有较高的反应率及生存率。动脉栓塞化疗、静脉化疗两种化疗方法与脉管癌栓的相关性本研究并未显示，下一步还还需扩大样本量进一步研究这两种化疗方法与17 青岛大学硕士学位论文脉管癌栓的相关性。18 结论结论1.早期宫颈癌患者脉管癌栓阳性的相关因素有：术前SCC-Ag水平、淋巴结转移、肿瘤间质浸润深度、组织分化程度、肿瘤分期、术前是否行辅助化疗。2.肿瘤间质浸润深度、淋巴结转移与早期宫颈癌患者脉管癌栓阳性密切相关，间质浸润越深、淋巴结转移越多，脉管癌栓阳性检出率越高。3.对于脉管癌栓阳性的宫颈癌患者，可以考虑采取综合治疗措施，并且术后实行更加严密的随访。19 青岛大学硕士学位论文参考文献[1]ChenW,ZhengR,ZuoT,etal.NationalcancerincidenceandmortalityinChina,2012.ChinJCancerRes.2016;28:1-11.[2]TorreLA,BrayF,SiegelRL,etal.Globalcancerstatistics,2012.CACancerJClin.2015;65:87-108.[3]GaoP,ZhouGY,YinG,etal．LymphaticvesseldensityasaprognosticindicatorforpatientswithstageIcervicalcarcinoma[J]．HumPathol.2006;37（6）:719-725．[4]曹泽毅.中华妇产科学[M].3版.北京：人民卫生出版社，2014．[5]李正波，王雪，等.宫颈癌的研究与进展[J].中外女性健康（下半月）,2014,9:59.[6]JemalA,BrayF,CenterM，etal.Globalcancerstatistics.CACancerJClin.2011;61:69-90.[7]QuinnMA,BenedetJL,OdicinoF,etal.Carcinomaofthecervixuteri.FIGO26thAnnualReportontheResultsofTreatmentinGynecologicalCancer.IntJGynaecolObstet.2006;95Suppl1:S43-103.[8]M.A.Quinn,J.L.Benedet,F.Odicino,P.Maisonneuve,U.Beller,W.T.Creasman,etal.,Carcinomaofthecervixuteri.FIGO26thAnnualReportontheResultsofTreatmentinGynecologicalCancer[J].Gynaecol.Obstet.2006;S43–S103.[9]SchmelerKM,FrumovitzM,RamirezPT.Conservativemanagementofearlystagecervicalcancer:istherearoleforlessradicalsurgery?[J].GynecolOncol.2011;120(3):321-325．[10]BosseT,PetersEE,CreutzbergCLetalSubstantiallymph-vascularspaceinvasion(LVSI)isasignificantriskfactorforrecurrenceinendometrialcancer—apooledanalysisofPORTEC1and2trials.EurJCancer.2015;51:1742–1750[11]LamouilleS,XuJ.andDerynckR..Molecularmechanismsofepithelial-mesenchymaltransition.Nat.Rev.Mol.CellBiol.2014;15:178-196.[12]KikuchiE，MargnlisV，KarakiewiczPI，eta1．Lymphovaseularinvasionpredictsclinicaloutcomesinpatientswithnode-negativeuppertracturothelialcarcinoma[J]．JClinOncol.2009;27(4)：612．618．DOI：10．1200／JCO．2008．17．2361.[13]MohammedRA，MartinSG，GillMS，etaI．Improvedmethodsofdetectionoflymphovaseularinvasiondemonstratethatitisthepredominantmethodofvascularinvasioninbreastcancerandhasim-portantclinicalconsequences[J]．AmJSurgPathol.2007;31(12)：1825-1833．DOI：10．1097／PAS．ObO13e31806841f6．[14]ZlobecI，BakerK，MinooP，eta1．Node—negativecolorectalcaneerathighriskofdistantmetastasisidentifiedbycombinedanalysisoflymphnodestatus，vascularinvasion，andRaf-1kinase20 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青岛大学硕士学位论文综述评估与分析脉管癌栓对早期宫颈癌的影响滕圆圆综述张萍审校摘要：在绝大多数类型的恶性肿瘤中淋巴脉管间隙浸润（lymphovascularspaceinvasion，LVSI）是一个公认的不良预后因素。淋巴脉管间隙浸润又称脉管癌栓，包括血管癌栓和淋巴管癌栓，脉管癌栓以往是通过苏木精和伊红染色鉴定，但这种技术是非特异性的，并且血管和淋巴管之间的差距较小，较难鉴别淋巴管和血管浸润。目前使用免疫组织化学检测技术可更加敏感和特异性地识别脉管癌栓，提高脉管癌栓的检出率，并且能够准确地区分淋巴管和血管。本综述将重点讨论脉管癌栓对宫颈癌患者的影响，此外还将关注目前可用于检测脉管癌栓的方法。关键词：宫颈癌；脉管癌栓；预后引言[1]癌症转移是癌症患者死亡的主要原因，死亡率约为90%。脉管癌栓的存在对癌症转移有临床意义，转移往往提示了肿瘤的恶性程度，使患者无法得到治愈。肿瘤形成远处转移和播散时，肿瘤细胞必须先进入循环系统，通过血管或淋巴管进行播散。因此，从组织学角度来看，淋巴管和血管内肿瘤细胞的存在是一个不良的预[2-5]后指标，与远处转移相关，增加了大多数类型肿瘤患者的死亡率。肿瘤细胞侵入[6]淋巴血管系统的机制是复杂的，需要一系列的步骤，即所谓的“转移级联”。首先，肿瘤细胞附着在周围血管及淋巴管内皮细胞外基质破损处及相邻内皮细胞之间。其次，肿瘤细胞发生局部侵袭时，基因表达谱发生变化，导致粘附相关蛋白如E钙[7,8]粘蛋白下调，细胞骨架重组和上皮细胞间质的标志物如波形蛋白上调。基因表达谱的这种变化被称为上皮-间质转变，增加了肿瘤细胞的侵袭能力。最后，肿瘤细胞必须破坏内皮细胞的基底膜，为肿瘤细胞的转移提供一个物理通道。这通常是通[9]过基质金属蛋白酶的分泌，一种细胞外蛋白酶，使细胞外基质裂解。肿瘤细胞在通过内皮细胞屏障之前，必须先进行肿瘤细胞的变形，最后转移到血管和淋巴管中[10][11]，并由许多细胞因子和生长因子调控。一旦进入循环系统，癌细胞就能够到达远处，为他们提供转移播种的机会。26 综述既往研究已经证实：脉管癌栓（LVSI）是乳腺癌，结直肠癌，肺癌和黑色素瘤[12-14]等多种类型肿瘤远处转移及复发的一个独立预测因子。目前，脉管癌栓是否是[15-17]宫颈癌预后的独立危险因素一直存在争议。但近年来，随着脉管癌栓检测技术进步，脉管癌栓检出率逐渐提高，组织学上的淋巴血管受侵在癌症患者的风险分层[18-19]和辅助治疗中越来越重要。本综述将重点介绍脉管癌栓在宫颈癌中的作用及检测方法。1脉管癌栓的概念及检测方法[20,21]脉管癌栓是指在由内皮细胞排列的淋巴管或血管腔内存在肿瘤细胞。传统的检测脉管癌栓的方法是通过苏木精和伊红（H＆E）染色，这项技术已使用了一个[22]世纪。术后组织标本经甲醛固定，石蜡包埋，通过苏木精和和伊红染色后在显微镜下观察：核酸染成深紫色，非特异性蛋白染成粉红色，从而可以鉴定各种细胞质和细胞核。虽然这种检测方法能够提供大量的诊断信息，但很难鉴别淋巴管和血管，[23]通常淋巴和血管受侵的组织学报告统称淋巴管脉管间隙浸润。H＆E染色除了难以鉴别血管和淋巴管癌栓外，还有许多局限性。由于组织块固[24]定过程引起的肿瘤周围细胞的回缩伪影，可能获得假阳性结果。此外，鉴别充满微小血管肿瘤细胞的困难可能导致假阴性结果。为了避免这些缺陷，一些病理学家选择仅包括具有―清晰‖内皮的血管或淋巴管，而不考虑肿瘤内部小的、塌陷的充满[25]肿瘤细胞的血管或淋巴管。鉴于HE染色的局限性，一种免疫组织化学新技术已被用于更准确的识别脉管癌栓。利用目前可获得标记物如蛋白D2-40和CD31/CD34能够提高脉管癌栓的检出[26,27]率，并且能特异性鉴别不同程度的血管和淋巴管浸润。尽管血管和淋巴管浸润的区分有所提高，但其中一些标志物可能不适用于脉管癌栓的常规组织病理学评估，最好使用有标识的细胞作为一个整体而不是特定的亚细胞如细胞核。目前，被用来鉴别淋巴和血管内皮细胞的标记物越来越被认可，并且可以评估其他参数，如淋巴和微血管密度，作为血管生成和淋巴-血管生成的替代指标。尽管免疫组织化学技术的使用有助于鉴别血管和淋巴管，但标记物之间的特异性有所不同，其中一些也由其他类型细胞。这些标记物的特异性尽管有其局限性，但在乳腺癌脉管癌栓间质浸润方法的系统评价中，在LVSI评估方面免疫组织化学比传统的H＆E染色更可靠[28]。27 青岛大学硕士学位论文2脉管癌栓对早期宫颈癌预后的影响目前宫颈癌仍是最常见的女性生殖系统恶性肿瘤，据统计，每年中国约有13万[29]例新发宫颈癌患者，且约有3万名妇女因宫颈癌死亡。随着经济的发展社会的开[30]放，宫颈癌患者呈逐渐上升、年轻化趋势。目前临床医生主要依据FIGO临床分期制定宫颈癌的诊断与治疗方案，以肿瘤大小、宫旁浸润、远处转移等指标对宫颈[31]癌进行分期，确定治疗方案。手术仍然是治疗的主要方法，包括根性子宫切除术[32,33]和盆腔淋巴结清扫术，但术后复发和转移率仍很高，严重影响治疗果。因此，识别宫颈癌复发与转移的预测因子尤其重要，它对患者术后是否需要行辅助治疗及随访时间的长短有重要参考价值。已知的早期宫颈癌复发的危险因素包括淋巴结转移（LMN）、肿瘤大小（TS）、肿瘤浸润深度（DSI）、宫旁转移（PI）；其他危险因素如脉管癌栓（LVSI）、病理[34]分级等仍存在争议。目前多项研究证实，脉管癌栓与宫颈癌患者无病生存率和总[35][36]生存率相关。TongShu等回顾性分析了2007年5月至2013年12月在中国国家癌症中心接受根治性手术治疗的1,335例Ib-IIa期宫颈癌患者的临床病理资料，中位随访时间为70个月。所有患者中，61.6％接受了辅助治疗，5年无病生存率（DFS）为92.1％，5年总生存率（OS）为95.0％。多因素分析显示，病理分级G3（P<0.05），淋巴结转移（LNM，P<0.05）和脉管癌栓（LVSI，P<0.05）是OS的独立危险因素，LNM（P<0.05）DSI（P<0.05）和LVSI（P<0.05）是DFS的独立危险因素。样本按组织学类型进行分层，宫颈鳞癌（SCC）除病理分级外共有相同OS的独立危险因素。对于宫颈腺癌和腺鳞癌（AC和ASC）患者，分化程度是OS的独立危险因[37]素（P<0.05）；LVSI是DFS的独立危险因素。Yu等的研究结果也同样显示LVSI[38]是早期宫颈癌病人术后局部复发的独立危险因素(P=0.012)。既往，Morice等人对193例宫颈癌患者（包括Ib期患者180例及Ⅱa期患者13例)术后随访，结果：LVSI阳性可明显降低生存率，LVSI阴性组与阳性病人5年生存率组分别为97%、78%(P=0.000)；5年无进展生存率LVSI阴性组与阳性组分别为96%、74%(P=0.000);淋巴结阴性的早期宫颈癌病人，总生存率与LVSI阳性显著相关；89例患者术后未行辅助治疗（无淋巴结转移、手术切缘阴性、肿瘤直径＜2cm），LVSI阴性组与阳性组病人5年总生存率分别为100%，92%(P＜0.05)；并且多因素分析显示LVSI阳性与淋巴结转移是宫颈癌预后的独立危险因素。淋巴结转移是早期宫颈癌病人预后的独立危险因素，已被临床广泛认可，往往提示肿瘤恶性程度较高，预后结果较差。而肿瘤形成转移和播散前，脱落的肿瘤细28 综述胞先通过一系列的反应，侵入局部间质的毛细淋巴管和毛细血管，形成癌栓，再随淋巴液引流进入局部淋巴结，最后形成淋巴结转移。因此，从组织学角度看脉管癌栓阳性也是一个不良预后的指征，与淋巴结转移密切相关。目前，多项研究结果证[39,40,41][42]实脉管癌栓与肿瘤大小是盆腔淋巴结转移的独立危险因素。而Milam等对宫颈锥切术及LEEP术的患者进行随访，发现脉管癌栓与子宫切除术后发现的盆腔淋[43]巴结转移相关，显示脉管癌栓对淋巴结转移有一定的预测作用。Ramirez等对260例早期宫颈癌行保留生育功能的宫颈根治性切除术+盆腔淋巴结清扫术，结果显示［44］LVSI与盆腔淋巴结转移有关。而Wang等的多因素分析结果也证实LVSI是盆腔淋巴结转移的独立预测因素，但并未直接指出LVSI对早期宫颈癌的预后意义。[45]后来，Scurry等对88例IB2期宫颈癌患者依据程度、密度及距离量化LVSI，对比其与盆腔淋巴结转移、肿瘤局部复发、远处转移的关系，结果显示LVSI越密集、涉及距离越远，盆腔淋巴结转移的概率越高。但术后的辅助治疗模糊了LVSI与肿[46]瘤局部复发之间的相关性。SetarehAkhavana等研究发现分散性脉管癌栓不仅与淋巴结转移密切相关，而且还是早期宫颈癌预后的独立危险因素。脉管癌栓对宫颈癌预后的影响虽然结论不同，但大部分学者认为脉管癌栓与盆腔淋巴[39-46]结转移密切相关，后者又是宫颈癌预后的独立危险因素，因此，脉管癌栓与宫颈癌预后有直接或间接的相关性。3脉管癌栓对早期宫颈癌治疗的影响根据NCCN宫颈癌临床实践指南，IA1期宫颈癌无脉管癌栓患者可行宫颈锥切，IA1期合并LVSI的宫颈癌按IA2期处理，IA2和IB1期宫颈癌患者接受根治性子宫切除+盆腔淋巴结清扫术或年轻患者希望保留生育能力接受根治性宫颈切除术+盆腔[31]淋巴结清扫术。宫颈癌根治性子宫切除+盆腔淋巴结清扫术后，是否应增加辅助治疗主要取决于手术时的发现及术后病理情况。NCCN指南推荐:对于盆腔淋巴结阳性、宫旁组织阳性和/或手术切缘阳性的患者，术后行盆腔体外放疗，同步以顺铂为基础的化疗加±近距离治疗。随着HE染色和免疫组织化学技术联合应用，LVSI检出率提高，对宫颈癌预后的影响越来越受重视。2015年NCCN指南首次提到Sedlis标准，将LVSI、间质浸润深度、肿瘤大小三个因素定义为中等风险，并明确中危因素术后放疗指征：（1）LVSI阳性、间质浸润外1/3和任何肿瘤大小；（2）LVSI阳性、间质浸润中1/3和肿瘤大小≥2cm；（3）LVSI阳性、间质浸润内1/3和肿瘤大小≥5cm；（4）LVSI阴性、间质浸润中外1/3和肿瘤大小≥4cm。Putte等人成功验证了Sedlis标准，患者术29 青岛大学硕士学位论文[47][48]后预后良好。在另一项研究中，Rogers等使用Sedlis标准进行了5年总生存率（OS）的分组分析，结果显示术后辅助放疗显著降低了合并LVSI，DSI和肿瘤大小≥4cm患者的死亡率。既往研究报道表明，只有当这些因素组合在一起时才会有风险，[50,51][49]复发的概率增加15％-20％。但Ryu等人研究报道显示，这些标准的敏感性只有50％，意味着一半的复发发生在不符合这些标准的患者。此外，已发现LVSI[52]本身对无进展生存率和总生存率显著相关。日本Koji等人对6003名IB-IIB期宫颈癌患者进行回顾性分析，发现最常见的中等风险模式是具有深肌层侵袭的LVSI。不同机构和地区现有的早期宫颈癌术后辅助治疗指南并不完全一致。此外，德国妇科肿瘤组（AGO）指南并未将预后因素分为中危或高危因素，即有一个危险因[53]素的也被认为是辅助治疗的适应证。中国医学科学院肿瘤医院的标准与AGO相似，建议对单一危险因素（包括DSI和LVSI）的患者进行术后辅助治疗。由于及时积极的辅助治疗，早期宫颈癌患者5年生存率约95％，明显高于以前的报道。Tong[36]Shu等按DSI或LVSI单一危险因素对1,335例Ib-IIa期宫颈癌患者进行分层分析，生存分析显示，辅助治疗可能是部分有益的，虽然差异没有统计学意义，这可能是由于观察组的病例数量较少。包括LVSI的中危因素患者辅助治疗方式的选择是目前临床讨论的热点问题。[54]林仲秋等报道指出，宫颈癌初次治疗选择Ⅱ型或Ⅲ型子宫切除术+盆腔淋巴结清扫术者，术后无盆腔淋巴转移，但LVSI阳性，术后行辅助放射治疗，可减少局部复发及转移，提高生存率及无瘤生存率。对LVSI阳性、手术边缘阳性等高危因素[53]患者，术后行化学药物治疗可延缓复发，降低复发率。已有综述报道，将铂类CT加入辅助放疗+以铂类的化学药物治疗可提高早期（Ia2-IIa）宫颈癌伴危险因素患者[49]的生存率。Ryu等对有两种或两种以上中危因素的患者进行回顾性研究，按辅助治疗方式分为无辅助治疗（NFT）组34例，放疗组（RT）49例，放化疗组（CCRT）89例。研究结果显示3年无病生存率无辅助治疗组（NFT）67.5％，放疗组（RT）[55]90.5％，放化疗组（CCRT）97.5％（CCRT）。Sedlis等对单用放疗（RT）对子宫根治性切除术后中危因素患者的作用，该项研究随机抽取137例患者接受放疗，其余140例患者随访观察。研究结果显示辅助放疗与复发风险系数相关（P=0.007）,[56]但RT不能改善总生存率（HR=0.70，P=0.074）。Mahmoud等对868例有两种或两种以上中危因素患者进行研究，结果显示5年无病生存率放化疗（CCRT）患者比放疗组高。该临床实验，有近80％的的患者接受了CCRT治疗，10％的患者仅接受了RT治疗。由于这两个群体的情况不同，我们不能得出可靠的统计学结果。早期宫颈癌合并LVSI等中危因素术后可行辅助放疗具有I级证据，但放射治疗30 综述[57]可发生泌尿生殖器，血液学和胃肠道并发症，影响患者的生活质量。由于放疗的毒性特征，全身化疗已被认为是中危组妇女根治性子宫切除术后辅助治疗的一种替[58,59][52]代选择。而在Koji等研究结果显示，无高危因素但有一项中危因素的IB期宫颈癌妇女，根治性术后辅助放疗和全身化疗相比，患者生存率基本一致。此外，该研究结果还显示具有单一脉管癌栓浸润（LVSI）患者的与具有多种中危险因素患[57,58]者的生存结果一致。LeeKB、YuH等研究表明全身化疗和辅助放化疗作为早期宫颈癌术后辅助治疗的生存结果相似。小结综上所述，HE染色及免疫组化技术联合应用提高了LVSI的检出率。LVSI与宫颈癌预后显著相关，是淋巴结转移的临床前期。具有单一的LVSI阳性患者也应具有辅助治疗的指征。因为存在过度治疗的问题，辅助治疗方式的选择仍存在争议。辅助治疗的进一步改善应侧重于预后危险因素的定义，实现患者局部和系统治疗的具体化和个体化。31 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附录附录专业名词缩写中英文对照缩写词英文全称中文全称CCcerviclcancer宫颈癌HPVHumanpapillomavirus人乳头瘤病毒SCC-AgSquamouscellcancerantigen鳞状细胞癌抗原HEhematoxylin-eosinstaining苏木精—伊红染色法BVIbloodvesselinvasion血管癌栓LVIlymphaticvesselinvasion淋巴管癌栓LVSIlymphovascularspaceinvasion脉管癌栓FIGOInternationalFederationofGynecology国际妇产科联盟andObstetricsPLTbloodplatelet血小板PTProthrombintime血浆凝血酶原时间NACTneoadjuvantchemotherapy新辅助化疗37 青岛大学硕士学位论文攻读学位期间的研究成果1.滕圆圆,张萍.早期宫颈癌脉管癌栓及其临床病特征相关性的研究进展.青岛大学学报.录用待排版。38 致谢致谢研究生学习生活即将结束，谨向我的导师张萍教授致以最诚挚的谢意，感谢对我的悉心指导及谆谆教诲；感谢在论文选题、科研设计及论文撰写等方面给予指导。此外，张老师渊博的理论知识、丰富的实践经验、严谨的科学作风、实事求是的治学态度、不思进取与时俱进的精神、善良淳朴的性格、宽厚待人的处事风格使我终身受益。同时感谢青岛市立医院妇产科全体医护人员在临床工作及生活中给予的关心与照顾！感谢师姐、师妹在研究生阶段给予的帮助支持！感谢父母多年来对我无私付出与关怀！最后感谢百忙之中参与我的毕业论文的审阅和答辩的各位专家们。39 青岛大学硕士学位论文学位论文独创性声明、学位论文知识产权权属声明40