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授予单位代码１００８９２０３＾１ｆＪＵＳｉｊ中国困书分类号Ｒ６５５．８？巧（ＥＡ少、多ＨｅｂｅｉＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ硕±学位论文专业学位？男性乳腺癌临床病理特征及预后因素的分析研究研究生；俞龙导师：马力教授专业：外科学二级学院；河北医科大学第四医院？２０１６年３月 河北医科大学学位论文使用授权及知识产权归属承诺本学位论文化导师（或指导小组）的指导下，山本人独立完成。木学位论文研究所获得的研究成果，其知识产权归河北医科大学所巧。河北医科大学巧权对本学位论文进行交流、公开和使用。凡发表与学位论文主要－－、内容相关的论文，第署名为单位河北医科大学，试验村料、原始数据中报的专利等知识产权均归河北医科大学所巧，承担相应法体责任。。否则研巧生签名；导师签章：－：级学院领导盖章：＞＾＾＾骨｛７（＾＜ＪＰ年＾月裤河北医科大学研究生学位论文独创性声明本论文是在导师指导下进行的研究了作及取得的研究成果，陈了文中特别加，文中不包含其他人ｄ经发表或撰写的研究ｔｉＵ示注和致谢等内容外成果，文责自负。，指导教师对此进行了审定。本论文山本人独立撰写研究生签名导师签章：？心俾兴货日％ 目录中文摘要·············································································1英文摘要·············································································5英文缩写·············································································11研究论文男性乳腺癌临床病理特征及预后因素的分析研究前言·············································································12材料与方法····································································13结果·············································································17附图·············································································21附表·············································································31讨论·············································································33结论·············································································37参考文献·······································································38综述男性乳腺癌临床病理特征及治疗········································41致谢···················································································53个人简历·············································································54 男性乳腺癌临床病理特征及预后因素的分析研究摘要目的：男性乳腺癌（malebreastcancer,MBC）是一种临床少见的疾病。在女性乳腺癌（femalebreastcancer,FBC）中根据不同的分子分型进行治疗已经得到了广泛的应用。目前MBC的分子分型及临床病理特征与预后的关系尚不能明确，我们研究的目的在于观察不同的分子分型及临床病理特征与MBC预后关系。方法：回顾河北医科大学第四医院乳腺中心2000年10月至2015年10月31日期间收治的男性乳腺癌患者57例，详细随访记录患者的年龄、肿瘤大小、病理学类型、组织学分级、TNM分期、脉管瘤栓、淋巴结转移情况、分子分型、无病生存时间（disease-freesurvival,DFS）、总生存时间（overallsurvival,OS）。应用SPSS19.0统计软件对与无病生存时间及总生存时间有关的因素进行统计分析,单因素生存分析采用Kaplan-Meier方法，并用log-rank方式进行差异的显著性检验，多因素分析采用向前逐步法Cox比例风险模型，以P<0.05为有统计学意义。结果：1一般资料：选取的59例中随访资料完整的患者57例，全部为男性，原发单侧乳腺癌，并行手术治疗。入组的57例患者年龄分布31～93岁，中位年龄62岁，平均年龄61岁；其中44岁及以下者5例（8.77%），大45岁到59岁者19例（33.33%），60岁及以上者33例（57.90%）。肿瘤pT分期：pT1（≤2cm），33例（57.90%）；pT2（＞2，＜5cm），21例（36.84%）；pT3+pT4（＞5cm或皮肤受侵），3例（5.26%）。肿瘤病理学类型：浸润性导管癌，48例（84.21%）；其余类型，9例（15.79%）。分子分型：LuminalA型，19例（33.33%）；LuminalB型，36例（63.16%）；HER-2过表达型，1例（1.75%）；三阴型，1例（1.75%）。有脉管瘤栓，14例（24.56%）；无脉管瘤栓，43例（75.44%）。病理组织学分级：Ⅰ级，1例（1.75%）；Ⅱ级，42例（73.69%）；Ⅲ级，14例（24.56%）。淋巴结转移状况：无淋1 巴结转移，31例（54.39%）；1-3个阳性淋巴结，15例（26.31%）；4-9个阳性淋巴结，7例（12.28%）；≥10个阳性淋巴结，4例（7.02%）。TNM分期：Ⅰ期，17例（29.83%）；Ⅱ期，26例（45.61%）；Ⅲ期，14例（24.56%）。57例患者中6例（10.52%）行乳房切除+前哨淋巴结活检术，51例（89.48%）行改良根治术，无接受新辅助化疗的患者，有淋巴结转移患者全部接受放疗，根据术后免疫组化结果，如ER和/或PR阳性，行内分泌治疗，赫赛汀靶向治疗未作为参数指标进行分析。2随访结果：随访情况截至2015年10月31日或患者死亡，共访得患者59例，失访2例，最终入组患者57例。随访时间2～136个月，中位随访时间46个月，随访率96.61%。全组57例患者中43例（75.43%）无病生存，出现局部复发或远处转移共14例（24.56%），其中因乳腺癌死亡共11例（19.29%）。3DFS、OS与临床病理指标的Kaplan-Meier单因素分析3.1DFS与临床病理指标的Kaplan-Meier单因素分析3.1.1年龄与DFS：≤44岁年龄组，DFS为10～101个月，中位30个月；45~59岁年龄组，DFS为5～127个月，中位40个月；≥60岁年龄组，DFS为2～136个月，中位42个月。经log-rank检验，三组差异无统2计学意义（χ=3.229，P=0.199）。3.1.2肿瘤pT分期与DFS：pT1组，DFS为3～136个月，中位42个月；pT2组，DFS为2～127个月，中位32个月；pT3+pT4组，DFS为18～61个月，中位44个月。经log-rank检验，三组差异有统计学意义2（χ=12.107，P=0.002）。3.1.3组织学分级与DFS：I级组（1例），DFS为101个月；II级组，DFS为3～136个月，中位41个月；III级组，DFS为2～69个月，中位231个月。经log-rank检验，三组差异无统计学意义（χ=3.864，P=0.145）。3.1.4淋巴结转移数目与DFS：淋巴结无转移组，DFS为3～127个月，中位42个月；淋巴结转移数目1-3个组：DFS为6～136个月，中位51个月；4-9个组，DFS为18～50个月，中位33个月；≥10个组，DFS为2～29个月，中位11.5个月。经log-rank检验，四组差异有统计学意2义（χ=17.630，P=0.001）。3.1.5脉管瘤栓与DFS：无脉管瘤栓组，DFS为3～136个月，中位2 44个月；有脉管瘤栓组，DFS为2～75个月，中位28个月。经log-rank2检验，两组差异无统计学意义（χ=2.463，P=0.117）。3.1.6分子分型与DFS：LuminalA型组，DFS为6～136个月，中位65个月；非LuminalA型组,DFS为2～92个月，中位34.5个月；经log-rank2检验，两组差异有统计学意义（χ=4.464，P=0.035）。HER-2型与三阴型因病例中只有2人，与LuminalB型共同合并为非LuminalA型组。3.1.7乳腺癌病理类型与DFS：浸润性导管癌组：DFS为2～136个月，中位38个月；其余类型组，DFS为3～113个月，中位67个月。经2log-rank检验，两组差异无统计学意义（χ=2.495，P=0.114）。3.1.8TNM分期与DFS：I期组，DFS为3～101个月，中位46个月；II期组，DFS为6～136个月，中位43个月；III期组，DFS为2～113个2月，中31个月。经log-rank检验，三组差异有统计学意义（χ=14.155，P=0.001）。3.2OS与临床病理指标的Kaplan-Meier单因素分析3.2.1年龄与OS：≤44岁年龄组，OS为25～101个月，中位60个月；45~59岁年龄组，OS为5～127个月，中位55个月；≥60岁年龄组，OS为2～136个月，中位46个月。经log-rank检验，三组差异无统计学意义2（χ=3.722，P=0.155）。3.2.2肿瘤pT分期与OS：pT1组，OS为3～136个月，中位50个月；pT2组，OS为2～127个月，中位39个月；pT3+pT4组，OS为46～612个月，中位60个月。经log-rank检验，三组差异有统计学意义（χ=8.604，P=0.014）。3.2.3组织学分级与OS：I级组（1例），OS为101个月；II级组，OS为3～136个月，中位46.5个月；III级组，OS为2～72个月，中位248个月。经log-rank检验，三组差异无统计学意义（χ=3.667，P=0.160）。3.2.4淋巴结转移数目与OS：淋巴结无转移组，OS为3～127个月，中位50个月；淋巴结转移数目1-3个组，OS为6～136个月，中位59个月；4-9个组，OS为19～69个月，中位46个月；≥10个组，OS为2～50个月，中位19个月。经log-rank检验，三组差异有统计学意义2（χ=14.242，P=0.003）。3.2.5脉管瘤栓与OS：无脉管瘤栓组，OS为3～136个月，中位513 个月；有脉管瘤栓组，OS为2～75个月，中位37.5个月。经log-rank检2验，两组差异无统计学意义（χ=2.594，P=0.107）。3.2.6分子分型与OS：LuminalA型组，OS为6～136个月，中位67个月；非LuminalA型组，OS为2～92个月，中位44.5个月；经log-rank2检验，两组差异有统计学意义（χ=5.356，P=0.020）。HER-2型与三阴型因病例中只有2人，同LuminalB型共同合并为非LuminalA型组。3.2.7乳腺癌病理类型与OS：浸润性导管癌组，OS为2～136个月，中位48个月；其余组，OS为3～113个月，中位67个月。经log-rank检2验，两组差异无统计学意义（χ=2.812，P=0.094）。3.2.8TNM分期与OS：I期组，OS为3～101个月，中位51.5个月；II期组，OS为6～136个月，中位43个月；III期组，OS为2～113个月，2中48个月。经log-rank检验，三组差异有统计学意义（χ=11.510，P=0.003）。4DFS、OS与临床病理指标的Cox多因素分析多因素分析采用COX比例回归风险模型，将单因素分析中有统计学意义的变量（肿瘤大小、淋巴结转移情况、分子分型、TNM分期）作为自变量，把DFS、OS作因变量，经COX多元逐步回归分析。结果显示：肿瘤大小、淋巴结转移情况、分子分型、TNM分期均不是影响DFS、OS的独立影响因素，（P＞0.05）。结论:1肿瘤大小、淋巴结转移情况、分子分型以及TNM分期是男性乳腺癌DFS的影响因素。2肿瘤大小、淋巴结转移情况、分子分型以及TNM分期同样也是男性乳腺癌OS的影响因素。3肿瘤大小、淋巴结转移情况、分子分型以及TNM分期均不是男性乳腺癌的独立预后因素。关键词:生存分析,总生存,无病生存,预后,男性乳腺癌,分子分型4 AnalyticalresearchofclinicalpathologicalcharacteristicsandprognosticfactorsinmalebreastcancerABSTRACTObjective:BreastMalebreastcancerisinfrequencedisease.Nowtreatmentsofbreastcancerarebasedonthemolecularclassificationiswidelyappliedonfemalebreastcancer.Atpresent,theassociationbetweenmolecularclassificationofMBC(malebreastcancer)orclinicalcharacteristicsandprognosisisunclear.So,inthisstudy,wefocusedonwhetherdifferentmolecularclassificationandclinicalcharacteristicsofMBC(malebreastcancer)couldinfluenceprognosisornot.Methods:57MBCpatientswasfollowedinthisretrospectivestudyfromOctober2000toOctober2015atbreastcancercenteroftheFourthHospitalofHebeiMedicalUniversity(China).Follow-upcontentsincludedage,sizeoftumor,pathologicalclassification,histologicalgrades,TNMstages,bloodvesselinvasion,lymphaticmetastasis,molecularclassification,disease-freesurvival(DFS),overallsurvival(OS).TheKaplan-Meiertestandlong-rankwasusedtoanalyzestatisticaldifferencebetweendifferentgroups,suchasthedisease-freesurvivalbetweensporadicbreastcancerpatientsandhealthycontrols.Pvalueunder0.05wasconsideredstatisticallysignificant.AstoMultifactoranalysis,ForwardstepwiseCoxproportionalhazardmodelwasusedtocomparethedifferences(Pvalueof<0.05wasconsideredstatisticallysignificant.).AllofthestatisticalanalysiswasdonewiththeSPSSversion19.0softwarepackage(SPSSCompany,Chicago,IL).Results:1General1clinicalcharacteristics:57ofall59thefollowed-upmalepatients’follow-upinformationwascomplete.Allthepatientshadipsilateralbreastcarcinomaandhadsurgicaloperation.Agerangedfrom31to93.Themedianageandaverageagewas62and61respectively.Theyweredivided5 intothreedifferentgroups.Firstgroupwaspatientswhowas44orunder44yearsoldwhichhad5patients(8.77%).Secondgroupwaspatientswhoseagerangedfrom45to59,whichhad19patients(33.33%).Thirdgroupispatientswhowasup60yearsold(include60yearsold),whichhad33patients(57.90%).TumorpTstage:pT1（≤2cm）,33patients（57.89%）;pT2(>2,≤5cm),21patients（36.84%）,pT3+pT4（>5cmorskininvasion）,3patients（5.26%）.Tumorpathologicalclassification:therewere48invasiveductalcarcinomas(84.21%)and9othertypecarcinomas(15.79%).Molecularclassification:LuminalAtype,19patients(33.33%)；LuminalBtype,36patients(63.15%);HER-2overexpression,1patient(1.75%),triple-negative,1patient(1.75%).Therewere14patients(24.56%)whohadbloodvesselinvasionand43patients(75.44%)whodidnothadbloodvesselinvasion.Astopostsurgeryhistopathologygrades,therewere1patientofgradeⅠ(1.75%),42patientsofgradeⅡ(73.68%)and14patientsofgradeⅢ(24.56%).31patients(54.39%)hadnolymphaticmetastasisand15patientshad1-3metastaticlymphnodes.7(12.28%)patientshad4-9metastaticlymphnodeswhile4patients(7.02%)hadupto10metastaticlymphnodes.TNMstages:17patientsofstageⅠ(29.83%),and26patientsofstageⅡ(45.61%)while14patientsofstageⅢ(24.56%).6of57patientshadSLNB(sentinellymphnodebiopsyexcisionofbreastandtheothershadmodifiedradicalmastectomy.Nopatientshadneoadjuvantchemotherapyandallpatientswhohadmetastaticlymphnodesacceptedradiotherapyandaccordingtoimmunohistochemistry,patientswhoseERorPRreceptorispositiveacceptedendocrinetherapybutmoleculartargetedtherapydidnotworkasaparameterinthisstudy.2following-upresults:bytheendofOctober2015,59patientswerefollowed-upand2ofthemwerelosttofollow-up.Themedianfollow-uptimewas46months(Follow-upratewas96.61%).Attheendpoint,43of57patientswerediseasefreeand14ofthemhadlocalrecurrenceordistantmetastasisand11patientsdiedbecauseofbreastcancer.6 3DFS、OSandclinicalpathology(K-Mtext)3.1DFSandclinicalpathology3.1.1Byusinglong-ranktext,differentagegroupsandDFShadno2statisticallysignificant(χ=3.229,P=0.199).DFSoffirstgroup(≤44yearsold)was10-101monthsandsecondgroup(45~59yearsold)was5-127monthsandthirdgroup(≥60yearsold)was2-136months.Medianfollow-uptimewere30,40,42monthsrespectively.3.1.2Byusinglong-ranktext,differenttumorpTstagegroupsandDFS2hadstatisticallysignificant(χ=12.107,P=0.002).DFSoffirstgroup(pT1)was3-136monthsandsecondgroup(pT2)was2-127monthsandthirdgroup(pT3+pT4)was18-61months.Medianfollow-uptimewere42,32,44monthsrespectively.3.1.3Byusinglong-ranktext,differenttumorhistologicalgradinggroups2andDFShadnostatisticallysignificant(χ=3.864,P=0.145).DFSoffirstgroup(Igrade)was101monthsandsecondgroup(IIgrade)was3-136monthsandthirdgroup(IIIgrade)was2-69months.Medianfollow-uptimewere101,41,31monthsrespectively.3.1.4Byusinglong-ranktext,differentlymphaticmetastasisgroupsand2DFShadstatisticallysignificant(χ=17.630,P=0.001).DFSoffirstgroup(numberofmetastaticlymphnodes=0)was42monthsandsecondgroup(numberofmetastaticlymphnodes:1-3)was6-136monthsandthirdgroup(numberofmetastaticlymphnodes:4-9)was18-50monthsandforthgroup(numberofmetastaticlymphnodes≥10)was2-29months.Medianfollow-uptimewere42,51,33,11.5monthsrespectively.3.1.5Byusinglong-ranktext,differentbloodvesselinvasiongroupsand2DFShadnostatisticallysignificant(χ=2.463,P=0.117).DFSoffirstgroup(nobloodvesselinvasion)was3-136monthsandsecondgroup(bloodvesselinvasion)was2-75months.Medianfollow-uptimewere28,44monthsrespectively.3.1.6Byusinglong-ranktext,differentmolecularclassificationgroups2andDFShadnostatisticallysignificant(χ=4.464,P=0.035).DFSoffirstgroup(LuminalA)was6-136monthsandsecondgroup(notLuminalA)was7 2-92months.Medianfollow-uptimewere65,34.5monthsrespectively.3.1.7Byusinglong-ranktext,differentpathologygroupsandDFShad2nostatisticallysignificant(χ=2.495,P=0.114).DFSoffirstgroup(invasiveductalcarcinomas)was2-136monthsandsecondgroup(othertypeofcarcinomas)was3-113months.Medianfollow-uptimewere38,67monthsrespectively.3.1.8Byusinglong-ranktext,differentTNMstagegroupsandDFShad2statisticallysignificant(χ=14.155,P=0.001).DFSoffirstgroup(Istage)was3-101monthsandsecondgroup(IIstage)was6-136monthsandthirdgroup(IIIstage)was2-113months.Medianfollow-uptimewere46,43,31monthsrespectively.3.2OSandclinicalpathology3.2.1Byusinglong-ranktext,differentagegroupsandOShadno2statisticallysignificant(χ=3.722,P=0.155).OSoffirstgroup(≤44yearsold)was25-101monthsandsecondgroup(45~59yearsold)was5-127monthsandthirdgroup(≥60yearsold)was2-136months.Medianfollow-uptimewere60,55,46monthsrespectively.3.2.2Byusinglong-ranktext,differenttumorpTstagegroupsandOS2hadstatisticallysignificant(χ=8.604,P=0.014).OSoffirstgroup(pT1)was3-136monthsandsecondgroup(pT2)was2-127monthsandthirdgroup(pT3+pT4)was46-61months.Medianfollow-uptimewere50,39,60monthsrespectively.3.2.3Byusinglong-ranktext,differenttumorhistologicalgradinggroups2andOShadnostatisticallysignificant(χ=3.667,P=0.160).OSoffirstgroup(Igrade)was101monthsandsecondgroup(IIgrade)was3-136monthsandthirdgroup(IIIgrade)was2-72months.Medianfollow-uptimewere101,46.5,48monthsrespectively.3.2.4Byusinglong-ranktext,differentlymphaticmetastasisgroupsand2OShadstatisticallysignificant(χ=14.242,P=0.003).OSoffirstgroup(numberofmetastaticlymphnodes=0)was3-127monthsandsecondgroup(numberofmetastaticlymphnodes:1-3)was6-136monthsandthirdgroup8 (numberofmetastaticlymphnodes:4-9)was19-69monthsandforthgroup(numberofmetastaticlymphnodes≥10)was2-50months.Medianfollow-uptimewere50,59,46,19monthsrespectively.3.2.5Byusinglong-ranktext,differentbloodvesselinvasiongroupsand2OShadnostatisticallysignificant(χ=2.594,P=0.107).OSoffirstgroup(nobloodvesselinvasion)was3-136monthsandsecondgroup(bloodvesselinvasion)was2-75months.Medianfollow-uptimewere51,37.5monthsrespectively.3.2.6Byusinglong-ranktext,differentmolecularclassificationgroups2andOShadnostatisticallysignificant(χ=5.356,P=0.020).OSoffirstgroup(LuminalA)was6-136monthsandsecondgroup(notLuminalA)was2-92months.Medianfollow-uptimewere67,44.5monthsrespectively.3.2.7Byusinglong-ranktext,differentpathologygroupsandOShadno2statisticallysignificant(χ=2.812,P=0.094).OSoffirstgroup(invasiveductalcarcinomas)was2-136monthsandsecondgroup(othertypeofcarcinomas)was3-113months.Medianfollow-uptimewere48,67monthsrespectively.3.2.8Byusinglong-ranktext,differentTNMstagegroupsandOShad2statisticallysignificant(χ=11.510,P=0.003).OSoffirstgroup(Istage)was3-101monthsandsecondgroup(IIstage)was6-136monthsandthirdgroup(IIIstage)was2-113months.Medianfollow-uptimewere51.5,43,48monthsrespectively.4DFS、OSandclinicalpathology(Coxmultifactoranalysis)Sizeoftumor,numberofmetastaticlymphnodes,molecularclassification,TNMstagewerenotindependentriskfactorofDFSandOS(P＞0.05).Conclusion：1Sizeoftumor,numberofmetastaticlymphnodes,molecularclassification,TNMstageareassociatedwithDFSofmalebreastcancer.2Sizeoftumor,numberofmetastaticlymphnodes,molecularclassification,TNMstageareassociatedwithOSofmalebreastcancer.9 3Sizeoftumor,numberofmetastaticlymphnodes,molecularclassification,TNMstagewerenotindependentriskfactorofDFSandOS.Keyword:Survivalanalysis,Overallsurvival,Disease-freesurvival,Prognosis,Malebreastcancer,Moleculartyping10 英文缩写英文缩写英文全称中文全称ALNAxillaryLymphNode腋窝淋巴结ASCOAmericanSocietyofClinicalOncology美国临床肿瘤协会CAPCollegeofAmericanPathologists美国病理医师学院DFSdisease-freesurvival无病生存时间EDTAethylenediaminetriaceticacid乙二胺四乙酸二钠盐EGFRepidermalgrowthfactorreceptor表皮生长因子受体ERestrogenreceptor雌激素受体HER-2Humanepidermalgrowthfactorreceptor人表皮生长因子IDCinfiltratingductalcarcinoma浸润性导管癌IHCImmunohistochemistry免疫组织化学LVILymphovascularinvasion脉管瘤栓OSoverallsurvival总生存时间PBSphosphatebufferedsaline磷酸盐缓冲液PRprogestogenreceptor孕激素受体SDstandarddeviation标准差S-PStreptavidinperoxdaseconjugatedmethod链霉菌抗生物素蛋白-过氧化酶法SPSSstatisticalpackageforsocialscience社会科学统计软件11 男性乳腺癌临床病理特征及预后因素的分析研究前言男性乳腺癌（MaleBreastCancer,MBC）是一种临床少见的疾病。据统计MBC占所有乳腺癌的比例不到1%，在所有男性恶性肿瘤中的比例[1][2]也不到1%。近年来MBC的发病率有逐渐增加的趋势。一些研究显示[3]MBC的发病率占全部乳腺癌的0.5-1.5%。由于MBC的发病率极低，国内外的研究多为小样本的回顾性研究，对于其病因以及发展仍不明确。即使MBC与女性乳腺癌（FemaleBreastCancer,FBC）相比在发病率、发病年龄、临床表现以及转归等方面存在差异，但长久以来，对于MBC的治疗多参照FBC的治疗，目前对于MBC的治疗与FBC的治疗存在很小的差异。自从乳腺癌分子分型提出后，在FBC中根据不同的分子分型进行治疗已经得到了广泛的应用。目前MBC与FBC在分子分型的亚型构成中[4]存在着差异。据Speirs报道luminalA型在MBC和FBC中是最常见的类型，在MBC中没有发现luminalB型的存在，三阴型在MBC更为少见。Ge发现，在42例MBC患者中全部为luminalA型和luminalB型，没有[5][6]发现Her-2过表达型和三阴型。刘新丽发现，在135例MBC患者中luminalA型占43%，luminalB型占42.2%，Her-2过表达型占3%，三阴性型占11.8%。以上这些结果都表明MBC在亚型的组成上与FBC存在着明显的差异。由于MBC与FBC在临床病理特征和分子亚型构成上存在着显著地差异，根据FBC的治疗指南来对MBC进行治疗是否合理尚不确定，所以对于MBC的临床病理特征及分子分型与预后的关系进行研究是至关重要的。本课题通过回顾性分析我院57例MBC的临床病理和随访资料，探讨临床病理特征及分子分型与预后的关系,以期为MBC的治疗提供依据。12 材料与方法1病例选择选取河北医科大学第四医院乳腺中心2000年10月至2015年10月期间收治的MBC病例57例，详细随访记录患者的年龄、肿瘤大小、病理学类型、组织学分级、TNM分期、脉管瘤栓、淋巴结转移情况、分子分型、无病生存时间（disease-freesurvival,DFS）、总生存时间（overallsurvival,OS）。入组标准：在本院住院的MBC患者；排除标准：无明确病理诊断的患者。所有患者均行空心针穿刺活检或者切除活检来获得病理学确诊，运用免疫组化方法确定患者的ER、PR、Ki-67和HER-2的状态，肿瘤分[7]期依据为美国癌症联合委员会（AJCC）乳腺癌TNM分期方法。所有患者均接受了改良根治术或者乳房切除联合前哨淋巴结活检术。患者均按照女性乳腺癌的治疗指南接受辅助化疗或者放疗。根据患者的激素受体状态决定是否行内分泌治疗。2试验方法2.1试剂和试验仪器石蜡切片机（德国LEICA公司，RM2255）脱水机（湖北孝感泰康公司，ZT12P）组织切片染色机（德国LEICA公司，ST5020）病理组织漂烘仪（常州市中威电子仪器公司，PHY-Ⅲ）全自动免疫组织化学染色仪（美国AUTOSTAINER480）兔抗人ER、PR单克隆抗体（福州迈新生物技术有限公司）兔抗人HER-2单克隆抗体（福州迈新生物技术有限公司）兔抗人Ki-67免疫组化单克隆抗体（福州迈新生物技术有限公司）2.2免疫组织化学方法石蜡标本4μm厚连续切片，将切片在60℃恒温烤箱中烤片30min，常规脱蜡至水。蒸馏水冲洗，3%H2O2室温孵育5～10min，灭活内源性过氧化物活性，于PBS冲洗液浸泡5min（抗原修复：将切片放入盛有枸橼酸缓冲液容器中，将此容器置于含有一定数量的蒸馏水的器皿中，于电磁炉上加热、煮沸，当容器温度上升到98℃时，并计录时间20min，然后再保温10min，端离待室温自然冷却30min后，先用蒸馏水冲洗再用PBS13 冲洗）。山羊血清工作液封闭，然后室温孵育30min，倒去血清不冲洗。滴加一抗室温孵育2-3h，再用PBS液冲洗3次，每次5min。再次滴加5μl链霉素蛋白-过氧化氢酶溶液，标记二抗室温孵育30min，PBS液冲洗3次，每次5min。DBA显色并在显微镜下控制终止时间，显色合适时终止反应，观察约15～30min。自来水充分冲洗，苏木精复染，盐酸乙醇分化，氨水反蓝，常规脱水、透明、中性树胶封片，显微镜下观察。2.3免疫组化结果判定标准2.3.1ER、PR结果判定标准癌细胞胞浆和/或核内有棕黄色细颗粒者为ER或PR阳性细胞。判定标准采用的是美国临床肿瘤协会（AmericanSocietyofClinicalOncology,ASCO）、美国病理医师学院（CollegeofAmericanPathologists,CAP）在2010年6月颁布的乳腺癌雌孕激素受体免疫组织化学检测指导。检测结果分为阴性、阳性和无法判定。以1％为阳性界值，<1％的肿瘤细胞核着色时判定为阴性。将≥l％的肿瘤细胞核任何强度着色定义为ER或PR表达阳性（Fig.1B，Fig.2B）。将ER或PR<1％的肿瘤细胞核任何强度着色定义为ER或PR表达阴性（Fig.1A，Fig.2A）。2.3.2HER-2判定标准HER-2阳性反应为棕黄色或黄色颗粒表达位于细胞膜上，阳性标准和[8]阳性强度参照FDA推荐的HercepTest评分标准：结果分为（-）～（+++），＜10%的癌细胞胞膜染色定为（-）；≥10%的癌细胞胞膜染色，染色呈间断分布，未环绕胞膜的定为（+）；≥10%的癌细胞胞膜弱至中等强度阳性，染色连续分布，环绕整个胞膜定为（++）；≥10%的癌细胞胞膜强阳性，染色连续分布，环绕整个胞膜定为（+++）。本研究将HER-2（+++）或HER-2（++）经过FISH检测确定为HER-2扩增者定为HER-2阳性表达（Fig.3B）；而HER-2（+）或HER-2（-）者及HER-2（++）经过FISH检测HER-2无扩增均视为HER-2阴性表达（Fig.3A）。2.3.3Ki-67判定标准Ki-67为核表达，以细胞核出现棕黄色颗粒为阳性标志。免疫组化结果判读标准参照2007年美国ASCO/CAP评分系统。Ki-67（-）：无棕黄色染色或染色阳性细胞数＜10%；Ki-67（+）：染色阳性细胞数在10%～25%；Ki-67（++）：染色阳性细胞数在26%～50%；Ki-67（+++）：染色14 阳性细胞数在＞50%。将Ki-67染色阳性细胞数≥14%定为高表达（Fig.4B），Ki-67染色阳性细胞数＜14%定为低表达（Fig.4A）。[9]2.3.4分子分型：St.Gallen2013专家共识亚型临床-病理替代分类标准LuminalA“LuminalA-like”具备以下所有条件:ER和PR阳性（≥20%）HER2阴性Ki-67“低表达（<14%）”LuminalB“LuminalB-like(HER2阴性型)”ER阳性HER2阴性且至少具备以下条件之一：Ki-67“高表达（＞14%）”PR“阴性或低表达（-/＜20%）”“LuminalB-like(HER2阳性型)”ER阳性HER2过表达或扩增任何Ki-67任何PR表达HER-2过表达“HER2阳性(非luminal型)”HER2过表达或扩增ER与PR阴性“Basal-like”“三阴性(导管型)”ER与PR阴性HER2阴性3随访对所有入选病例进行电话随访，随访截止日期为2015年10月31日。随访内容：1、出院后是否继续接受内分泌治疗；2、患者是否定期复查，目前肿瘤有无进展，进展发生时间，进展后的具体诊疗过程，患者目前的生存情况；3.对于死亡患者明确具体死亡原因，是乳腺癌相关疾病还是其他系统疾病所致。随访中记录患者的局部和区域淋巴结复发、远处转移和生存情况。无疾病生存（disease-freesurvival,DFS)和总生存(overallsurvival,OS)的时间均自第1次手术治疗日期开始计算。DFS的终点定义为肿瘤出现局部复发或远处转移。局部复发定义为：胸壁、腋窝、锁骨上区、内乳淋巴结及全身软组织，并由病理证实。远处转移定义为：影像学检查，如骨扫描、核磁共振、CT、SPECT以及超声等发现内脏或脑部出现异常改变或典型转移病灶，结合肿瘤的血液学检查，大部分病例经病理活检证实。OS的终点定义为乳腺癌相关性死亡。4统计方法统计分析采用SPSS19.0软件包。两样本比较的秩和检验采用非参数检验，构成比较采用卡方检验，单因素生存分析采用Kaplan-Meier方法,15 并用log-rank方式进行差异的显著性检验，多因素分析采用向前逐步法Cox比例风险模型，以P<0.05为有统计学意义。16 结果1患者资料1.1患者的临床病理资料描述57例患者全部为男性，原发单侧乳腺癌，并行手术治疗。年龄分布31～93岁，中位年龄62岁，平均年龄61岁；其中44岁及以下者5例（8.77%），45岁到59岁者19例（33.33%），60岁及以上者33例（57.90%）。肿瘤pT分期：pT1（≤2cm），33例（57.90%）；pT2（＞2，＜5cm），21例（36.84%）；pT3+pT4（＞5cm或皮肤受侵），3例（5.26%）。肿瘤病理学类型：浸润性导管癌，48例（84.21%）；其余类型，9例（15.79%）。分子分型：LuminalA型，19例（33.33%）；LuminalB型，36例（63.16%）；HER-2过表达型，1例（1.75%）；三阴型，1例（1.75%）。有脉管瘤栓，14例（24.56%）；无脉管瘤栓，43例（75.44%）。病理组织学分级：Ⅰ级，1例（1.75%）；Ⅱ级，42例（73.69%）；Ⅲ级，14例（24.56%）。淋巴结转移状况：无淋巴结转移，31例（54.39%）；1-3个阳性淋巴结，15例（26.31%）；4-9个阳性淋巴结，7例（12.28%）；≥10个阳性淋巴结，4例（7.02%）。TNM分期：Ⅰ期，17例（29.83%）；Ⅱ期，26例（45.61%）；Ⅲ期，14例（24.56%）。57例患者中6例（10.52%）行乳房切除+前哨淋巴结活检术，51例（89.48%）行改良根治术，无接受新辅助化疗的患者，有淋巴结转移患者全部接受放疗，根据术后免疫组化结果，如ER和/或PR阳性，行内分泌治疗，赫赛汀靶向治疗未作为参数指标进行分析。（Table1）1.2治疗情况手术情况：57例患者中6例（10.52%）行乳房切除+前哨淋巴结活检术，51例（89.48%）行改良根治术；放疗情况：有淋巴结转移患者全部接受放疗；内分泌治疗：根据术后免疫组化结果，如ER和或PR阳性，行内分泌治疗；靶向治疗：赫赛汀靶向治疗因病例数太少未作为参数指标进行分析。2随访结果截至2015年10月随访时间2～136个月，中位随访时间46个月，随访率96.61%。共访得患者59例，失访2例，最终入组患者57例。57例17 患者中43例（75.44%）无病生存，出现局部复发或远处转移共14例（24.56%），死亡11例（19.29%）。3.临床病理指标与预后的关系3.1DFS与临床病理指标的关系3.1.1年龄与DFS：≤44岁年龄组，DFS为10～101个月，中位30个月；45~59岁年龄组，DFS为5～127个月，中位40个月；≥60岁年龄组，DFS为2～136个月，中位42个月。经log-rank检验，三组差异无统计学意义2（χ=3.229，P=0.199）。（Fig.5）3.1.2肿瘤pT分期与DFS：pT1组，DFS为3～136个月，中位42个月；pT2组，DFS为2～127个月，中位32个月；pT3+pT4组，DFS为18～61个月，中位44个月。经log-rank检验，三组差异有统计学意义2（χ=12.107，P=0.002）。（Fig.6）3.1.3组织学分级与DFS：I级组（1例），DFS为101个月；II级组，DFS为3～136个月，中位41个月；III级组，DFS为2～69个月，中位31个2月。经log-rank检验，三组差异无统计学意义（χ=3.864，P=0.145）（。Fig.7）3.1.4淋巴结转移数目与DFS：淋巴结无转移组，DFS为3～127个月，中位42个月；淋巴结转移数目1-3个组：DFS为6～136个月，中位51个月；4-9个组，DFS为18～50个月，中位33个月；≥10个组，DFS为2～29个月，中位11.5个月。经log-rank检验，四组差异有统计学意义2（χ=17.630，P=0.001）。（Fig.8）3.1.5脉管瘤栓与DFS：无脉管瘤栓组，DFS为3～136个月，中位44个月；有脉管瘤栓组，DFS为2～75个月，中位28个月。经log-rank检验，2两组差异无统计学意义（χ=2.463，P=0.117）。（Fig.9）3.1.6分子分型与DFS：LuminalA型组，DFS为6～136个月，中位65个月；非LuminalA型组,DFS为2～92个月，中位34.5个月；经log-rank2检验，两组差异有统计学意义（χ=4.464，P=0.035）。HER-2型与三阴型因病例中只有2人，与LuminalB型共同合并为非LuminalA型组。（Fig.10）3.1.7乳腺癌病理类型与DFS：浸润性导管癌组：DFS为2～136个月，中位38个月；其余类型组，DFS为3～113个月，中位67个月。经log-rank2检验，两组差异无统计学意义（χ=2.495，P=0.114）。（Fig.11）18 3.1.8TNM分期与DFS：I期组，DFS为3～101个月，中位46个月；II期组，DFS为6～136个月，中位43个月；III期组，DFS为2～113个月，2中31个月。经log-rank检验，三组差异有统计学意义（χ=14.155，P=0.001）。（Fig.12）3.2OS与临床病理指标的Kaplan-Meier单因素分析3.2.1年龄与OS：≤44岁年龄组，OS为25～101个月，中位60个月；45~59岁年龄组，OS为5～127个月，中位55个月；≥60岁年龄组，OS为2～136个月，中位46个月。经log-rank检验，三组差异无统计学意义2（χ=3.722，P=0.155）。（Fig.13）3.2.2肿瘤pT分期与OS：pT1组，OS为3～136个月，中位50个月；pT2组，OS为2～127个月，中位39个月；pT3+pT4组，OS为46～61个月，2中位60个月。经log-rank检验，三组差异有统计学意义（χ=8.604，P=0.014）。（Fig.14）3.2.3组织学分级与OS：I级组（1例），OS为101个月；II级组，OS为3～136个月，中位46.5个月；III级组，OS为2～72个月，中位48个月。2经log-rank检验，三组差异无统计学意义（χ=3.667，P=0.160）。（Fig.15）3.2.4淋巴结转移数目与OS：淋巴结无转移组，OS为3～127个月，中位50个月；淋巴结转移数目1-3个组，OS为6～136个月，中位59个月；4-9个组，OS为19～69个月，中位46个月；≥10个组，OS为2～50个2月，中位19个月。经log-rank检验，三组差异有统计学意义（χ=14.242，P=0.003）。（Fig.16）3.2.5脉管瘤栓与OS：无脉管瘤栓组，OS为3～136个月，中位51个月；有脉管瘤栓组，OS为2～75个月，中位37.5个月。经log-rank检验，两2组差异无统计学意义（χ=2.594，P=0.107）。（Fig.17）3.2.6分子分型与OS：LuminalA型组，OS为6～136个月，中位67个月；非LuminalA型组，OS为2～92个月，中位44.5个月；经log-rank2检验，两组差异有统计学意义（χ=5.356，P=0.020）。HER-2型与三阴型因病例中只有2人，同LuminalB型共同合并为非LuminalA型组。（Fig.18）3.2.7乳腺癌病理类型与OS：浸润性导管癌组，OS为2～136个月，中位48个月；其余类型组，OS为3～113个月，中位67个月。经log-rank检19 2验，两组差异无统计学意义（χ=2.812，P=0.094）。（Fig.19）3.2.8TNM分期与OS：I期组，OS为3～101个月，中位51.5个月；II期组，OS为6～136个月，中位43个月；III期组，OS为2～113个月，2中48个月。经log-rank检验，三组差异有统计学意义（χ=11.510，P=0.003）。（Fig.20）3.3DFS与临床病理指标关系的多因素分析多因素分析采用COX比例回归风险模型，将单因素分析中有统计学意义的变量（肿瘤大小、淋巴结转移情况、TNM分期、分子分型）作为自变量，把DFS作因变量，经COX多元逐步回归分析。结果显示：肿瘤大小、淋巴结转移情况、TNM分期、分子分型均不是影响DFS的独立影。（Table2）3.4OS与临床病理指标关系的多因素分析多因素分析采用COX比例回归风险模型，将单因素分析中有统计学意义的变量（肿瘤大小、淋巴结转移情况、TNM分期、分子分型）作为自变量，把OS作因变量，经COX多元逐步回归分析。结果显示：肿瘤大小、淋巴结转移情况、TNM分期、分子分型均不是影响DFS的独立影响因素。（Table3）20 附图ABFig.1TheexpressionofERinmanbreastcancertissues,A:negative,B:positive(20x)ABFig.2TheexpressionofPRinmanbreastcancertissues，A:negative,B:positive(20x)21 ABFig.3TheexpressionofHER-2inmanbreastcancertissues,A:negative,B:positive(20x)ABFig.4TheexpressionofKi-67inmanbreastcancertissues，A:low,B:high(10x)22 Fig.5Therelationshipbetweentheageof57patientswithMBCanddiseasefreesurvival.Univariatelog-RankTestPValuesandOddsRatio(OR)areReported（P=0.199）Fig.6Therelationshipbetweentumorsizeof57patientswithMBCanddiseasefreesurvival.Univariatelog-RankTestPValuesandOddsRatio(OR)areReported（P=0.002）23 Fig.7Therelationshipbetweengradeof57patientswithMBCanddiseasefreesurvival.Univariatelog-RankTestPValuesandOddsRatio(OR)areReported（P=0.145）Fig.8Therelationshipbetweenthenumberofpositivelymphnodesin57patientswithMBCanddiseasefreesurvival.Univariatelog-RankTestPValuesandOddsRatio(OR)areReported（P=0.001）24 Fig.9TherelationshipbetweenLVIof57patientswithMBCanddiseasefreesurvival.Univariatelog-RankTestPValuesandOddsRatio(OR)areReported（P=0.117）Fig.10Therelationshipbetweentumorsubtypeof57patientswithMBCanddiseasefreesurvival.Univariatelog-RankTestPValuesandOddsRatio(OR)areReported（P=0.035）25 Fig.11Therelationshipbetweenhistologicaltypeof57patientswithMBCanddiseasefreesurvival.Univariatelog-RankTestPValuesandOddsRatio(OR)areReported（P=0.114）Fig.12TherelationshipbetweentheTNMof57patientswithMBCanddiseasefreesurvival.Univariatelog-RankTestPValuesandOddsRatio(OR)areReported（P=0.001）26 Fig.13Therelationshipbetweenageof57patientswithMBCandoverallsurvival.Univariatelog-RankTestPValuesandOddsRatio(OR)areReported（P=0.155）Fig.14Therelationshipbetweentumorsizeof57patientswithMBCandoverallsurvival.Univariatelog-RankTestPValuesandOddsRatio(OR)areReported（P=0.014）27 Fig.15Therelationshipbetweengradeof57patientswithMBCandoverallsurvival.Univariatelog-RankTestPValuesandOddsRatio(OR)areReported（P=0.160）Fig.16Therelationshipbetweenthenumberofpositivelymphnodesinof57patientswithMBCandoverallsurvival.Univariatelog-RankTestPValuesandOddsRatio(OR)areReported（P=0.003）28 Fig.17TherelationshipbetweenLVIof57patientswithMBCandoverallsurvival.Univariatelog-RankTestPValuesandOddsRatio(OR)areReported（P=0.107）Fig.18Therelationshipbetweentumorsubtypeofpositivelymphnodesinof57patientswithMBCandoverallsurvival.Univariatelog-RankTestPValuesandOddsRatio(OR)areReported（P=0.020）29 Fig.19Therelationshipbetweenhistologictypeofpositivelymphnodesinof57patientswithMBCandoverallsurvival.Univariatelog-RankTestPValuesandOddsRatio(OR)areReported（P=0.094）Fig.20TherelationshipbetweenTNMof57patientswithMBCandoverallsurvival.Univariatelog-RankTestPValuesandOddsRatio(OR)areReported（P=0.003）30 附表Table1Clinicalmaterialsof57patientswithmalebreastcancer.ClinicalcharacteristicsnPercentage(N=57)(%)Age(years)≦4458.7745-591933.33≥603357.90Tumorsize(cm)≦23357.90>2,≦52136.84＞535.26PathologicstyleIDC4884.21Other915.79TumorsubtypeLuminalA1933.33LuminalB3663.16HER-211.75Basal-likee11.75LVIYes1424.56No4375.44MolecularsubtypesⅠ11.75Ⅱ4273.69Ⅲ1424.56MetastasisLymphnode03154.391-31526.314-9712.28≥1047.02TNMStageⅠ1729.83Ⅱ2645.61Ⅲ1424.5631 Table2MultivariableCox’regressionanalysispredictingDFSinpatientsofMBCBSEWalddfSig.Exp(B)OR95%CILymph.461.632.5321.4661.586.4595.476nodeTNMStage.825.7631.1691.2802.282.51110.187Molecular1.5631.1301.9131.1674.774.52143.753subtypesTumorsize.710.4752.2221.1362.034.8005.172Table3MultivariableCox’regressionanalysispredictingOSinpatientsofMBCBSEWalddfSig.Exp(B)OR95%CILymph.288.592.2361.6271.333.4184.256nodeTNM.741.7121.0831.2982.098.5208.465StageMolecular1.9011.1202.8811.0906.694.74560.139subtypesTumorsize.611.4371.9501.1631.842.7514.34132 讨论男性乳腺癌的发病率极低，在临床中也属于少见的恶性肿瘤，但早在公元前2500年左右，古埃及的EdwinSmith就描述过类似的病例，在600[10]多年前英国的外科医生JohnArderne首次准确的描述了男性乳腺癌。目[1]前其发病率在所有乳腺癌中不足1%，一些研究表明男性乳腺癌的发病[11][12]率占全部乳腺癌的1.06%。研究表明男性乳腺癌的发病率近年来呈逐渐上升的趋势。男性乳腺癌的发病率也因地域或种族的不同而存在着显著地差异，在非洲男性乳腺癌约占所有乳腺癌的3.9%，欧美次之，亚洲最[13]低。1年龄与预后[12]近年来乳腺癌的发病率在逐渐上升，且呈现年轻化的趋势。国外报[14]道男性乳腺癌的平均发病年龄为65-67岁。国内男性乳腺癌的平均发病年龄为50-60岁，比女性乳腺癌的发病年龄晚5-10年，且发病年龄的频[12]数分布不表现为女性乳腺癌的双峰分布。本资料显示男性乳腺癌的平均发病年龄为61岁，中位年龄为62岁，其中60岁及以上的患者占到了57.89%，发病年龄为31～93岁，这与国内外的文献报道基本一致。本组数据将入组患者分为：≤44岁年龄组，45~59岁年龄组，≥60岁年龄组，经Kaplan-Meier单因素显示，其DFS（P=0.199）及OS（P=0.155）[5]均无统计学差异，（P＞0.05）。近年来国内的研究也有同样的结果。现有资料表明年龄并不是影响男性乳腺癌预后的因素，但需要更多的临床数据来验证这一结果。2肿瘤大小与预后男性乳腺癌中，以不伴疼痛的乳晕区肿块为首发症状就诊的患者占到[15]73%-95%，由于男性乳房与女性乳房相比脂肪含量较少，并且缺乏小叶结构，更易侵犯皮肤及乳头，部分患者以无痛肿块首发症状就诊时，可伴有皮肤破溃，乳头凹陷，血性溢液，淋巴结肿大等症状。很多临床研究证实男性乳腺癌原发肿物的大小与预后存在着密切的[15,16]关系。王斌等的报道中指出肿瘤直径较小的患者预后更好，在肿瘤直径分别为≤2cm，＞2cm且≤5cm及＞5cm患者中5年的DFS为60.4%，[16]52.9%，28.9%，5年的OS为80.1%，71.3%，35.2%。本组数据显示在33 肿瘤直径分别为≤2cm，＞2cm且≤5cm及＞5cm患者中，中位DFS为42个月，32个月，44个月。中位OS为50个月，39个月，60个月。与上述文献报道不一致，因肿瘤直径大于5cm患者只有3例，只占全部入组病例的5.26%，使本组患者DFS及OS优于原发肿瘤更小的两组。考虑因入组例数较少，从而导致了本组数据的上述结果。因此提高男性对乳腺癌的警惕意识，对于乳晕区无痛性肿块的男性患者进行乳腺B超、穿刺活检等辅助检查。从而较早的对男性乳腺癌进行诊断及治疗，可能获得更好的预后。3病理类型、脉管瘤栓、组织学分级与预后对男性乳腺癌预后有影响的指标很多，包括肿瘤大小、TNM分期、分子分型、淋巴结情况、病理组织学类型、组织学分级等。在临床病理因素中，病理类型、脉管瘤栓及组织学分级与患者预后的关系一直存在着不同观点。有文献报道，男性乳腺癌与女性乳腺癌有着相似的临床病理特征，在[17]男性乳腺癌的组织学类型中，浸润性导管癌最为常见，占64%~93%。[16]国内资料显示，浸润性导管癌占74.5%，本研究中浸润性导管癌48例（84.21%），与相关文献报道基本一致。本组数据对组织学类型和预后进行Kaplan-Meier生存曲线单因素分析发现，浸润性导管癌与其余类型乳腺癌的DFS及OS没有统计学差异（P＞0.05）。当脉管瘤栓存在时通常伴随着淋巴结转移或淋巴结浸润，因而对预后造成影响，目前脉管瘤栓的状态对于早期及中期乳腺癌的预后的判断及临床治疗方案的制定都产生着一定的影响。国外有关有学者认为，脉管瘤栓对乳腺癌的预后有着十分重要的意义，可在一定程度上预示着局部复发和[18]远位转移的风险。本研究对全组患者脉管瘤栓和预后进行生存曲线单因素分析发现，无脉管瘤栓与有脉管瘤栓的DFS及OS，并没有统计学差异，与上述文献报道不同。这可能与本研究入组病例数较少有关系。有文献报道，男性乳腺癌中组织学分级为Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级的患者分[5]别占20.0%、74.1%、5.9%，在三组的DFS以及OS中均无统计学差异。本研究中组织学分级为Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级的患者分别占1.75%、73.6%、24.5%，三组的DFS及OS均无统计学差异。与上述文献报道基本一致。目前男性乳腺癌的病理类型、脉管瘤栓、组织学分级与预后存在着诸34 多争议，可能是因为男性乳腺癌发病率低，临床较为罕见，现有的研究多为小样本量的回顾性研究，存在偏移，所以有关更准确的结果需进一步联合多地区及中心扩大样本量进行更深入的研究。4淋巴结转移数目与预后诸多临床研究证实，淋巴结有无转移以及转移数目的多少是影响乳腺癌预后的重要因素，也对乳腺癌手术方式的选择以及术后的辅助化疗和放疗有着重要的意义。研究表明，腋窝淋巴结状态是影响男性乳腺癌预后的重要独立因素[16,19,20]。本研究中将腋窝淋巴结状态分为4组：0，1-3，4-9，≥10个淋巴结转移，通过Kaplan-Meier生存曲线单因素分析显示，随着淋巴结转移数目的增加，本组患者的DFS（P=0.001）及OS（P=0.003）出现统计学差异（P＜0.05）。但在COX比例回归风险模型多因素分析中，腋窝淋巴结状态不是影响男性乳腺癌预后的重要独立因素，这与国内外的文献报道有所不同。可能与本研究入组病例数较少有关系。5TNM分期与预后TNM分期系统目前是国际上最为通用的肿瘤分期系统，从解剖学上描述了肿瘤的生长程度。乳腺癌的TNM分期系统在近50年的发展历程中不断地发展和完善，它对乳腺癌病情的评估、预后的预测、个体化综合治疗方案的制定等方面，做出了极大的贡献。国外研究资料表明，在男性乳腺癌中0期的患者占10%，I期、II期、[21]III期、IV期分别占29%、38%、15%、8%。而国内王斌等报道，I期[16]占18.6%，Ⅱ期占50.9%，Ⅲ期占30.5%。本研究中II期患者最多占45.61%，I期及Ⅲ期分别占29.83%、24.56%，没有0期及IV期患者，这与国外文献报道相差极大。其原因可能是我国对于男性乳腺癌的筛查较国外相比存在着明显的差距，或患者本身对于疾病未给予足够重视，而错过了早期诊断的时机；对于本组研究中没有IV期的患者可能是因为病例数过少造成的数据偏移。本研究中TNM分期的差异对于男性乳腺癌的DFS及OS都存在着影响，但不是影响预后的独立因素。由于TNM分期系统基于肿瘤的解剖学侵犯范围来判断疾病的严重程度及预后，不能全面的揭示肿瘤的生物学特性，随着乳腺癌手术治疗、放疗和药物治疗的迅猛发展及对肿瘤标志物的35 深入研究，系统性治疗手段不断更新，男性乳腺癌的预后更多的受到其他因素的影响，如肿瘤标志物状态（ER、PR、Ki-67、HER-2）、循环肿瘤细胞（CTC）等。6分子分型与预后在女性乳腺癌中基于免疫组化的分子分型已经成为影响女性乳腺癌预后及治疗效果的重要影响因素。早在上世纪90年代美国国立癌症研究所提出肿瘤分子分型概念，使解剖形态学为基础转向以肿瘤分子生物学为基础的新的肿瘤分类系统。同时分子分型的提出，从某种程度上也解释了临床治疗中经常出现的一个问题，即同样的TNM分期，同样的组织病理学类型，相同的治疗方案，治疗效果及预后却不完全相同甚至差别很大。但对于男性乳腺癌的分子分型研究较为少见，因此对于男性乳腺癌的分子分型及预后的研究同样具有很大的临床意义。[22]GeY的研究表明，luminalA型的患者比例高达83%，但也有其他文献表明在男性乳腺癌患者中luminalB型的表达更高。本组数据显示，LuminalA型患者19例（33.33%），LuminalB型患者36例（63.15%）；HER-2过表达型患者1例（1.75%），三阴型患者1例（1.75%）。Luminal[23]B型患者比例最高。在Xing-FeiYu的研究中，LuminalA型组比非LuminalA型组预后更好，经COX比例回归风险模型多因素分析得出结论，分子分型是影响男性乳腺癌预后的独立因素。本研究显示LuminalA型组与非LuminalA型组经log-rank检验，在DFS（P=0.035）及OS（P=0.020）中两组差异有统计学意义（P＜0.05），但多因素分析后分子分型并不是影响预后的独立因素。与上述文献存在的差异可能与入组数据较少有关系。综上所述,本组资料显示,肿瘤大小、淋巴结转移数目、TNM分期以及分子分型与男性乳腺癌的DFS和OS相关，但不是影响预后的独立因素。36 结论1本研究在DFS与临床病理指标的Kaplan-Meier单因素分析显示，肿瘤大小、淋巴结转移数目、TNM分期以及分子分型是男性乳腺癌DFS的影响因素，（P＜0.05）。2本研究在OS与临床病理指标的Kaplan-Meier单因素分析显示，肿瘤大小、淋巴结转移数目、TNM分期以及分子分型是男性乳腺癌OS的影响因素，（P＜0.05）。3本组数据在进行COX回归风险模型分析时发现肿瘤大小、淋巴结转移数目、TNM分期以及分子分型均不是男性乳腺癌预后独立预后因素，（P>0.05）。4本组数据是基于河北医科大学第四医院单中心病历资料作出的,病例数较少，所以关于更准确的结果有待于进一步扩大样本量和更广泛的资料。37 参考文献1SiegelR,NaishadhamD,JemalA.Cancerstatistics2012.CACancer[J].Clin2012;62:10~29.2SpeirsV,ShaabanAM.Therisingincidenceofmalebreastcancer.BreastCancerResTreat2009;115:429~430.3LanitisS,RiceAJ,VaughanA,etal.Diagnosisandmanagementofmalebreastcancer[J].WorldJSurg,2008,32(11):2471~2476．4SpeirsV,BallG,MaleBreastCancerConsortium.Maleversusfemalebreastcancer:acomparativestudyof523matchedcasesrevealsdifferencesbehindsimilarity.BreastCancerRes2010;12(1):O1.5GeY,SneigeN,EltorkyMA,etal.Immunohistochemicalcharacterizationofsubtypesofmalebreastcarcinoma.BreastCancerRes2009;11:R28.6刘新丽,刘芳芳,郑屹,等.男性乳腺癌临床病理特征及预后分析.中国肿瘤临床,2014;41(23):1521~1526.7JerussJS,MittendofEA,TuckerSL,eta1.Stagingofbreastcancerintheneoadjuvantsetting[J].CancerRes,2008,68(16):6477~6481.8ShakS.Overviewofthetrastuzumab(Herceptin)anti-HER2monoclonalantibodyclinicalprograminHER2-overexpressingmetastaticbreastcancer.HerceptinMultinationalInvestigatorStudyGroup[J].SeminOncol,1999,26(4):71~77.9AGoldhirsch,EPWiner,ASCoates,etal.SennPanelmembers.Personalizingthetreatmentofwomenwithearlybreastcancer:highlightsoftheStGalleninternationalExpertConsensusonthePrimaryTherapyofEarlyBreastCancer2013.annalsofoncology,2013,24(9):2206~2223.10DoneganWL,RedlichPN,LangPJ,eta1.Carcinomaofthebreastinmales:amultiinstitutionalsurvey[J].Cancer,1998,83(3):498~509.11XiaLiangping,YuanZhongyu,WangXi,etal.CharacteristicsofChinesemalepatientswithbreastcancer:summaryofthepublishedpapers.Chinese-German[J].ClinOncol2010;9:311~315.12JohanssonI,KillanderF,LinderholmB,etal.Molecularprofilingofmale38 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综述男性乳腺癌临床病理特征及治疗乳腺癌主要发生在女性，男性乳腺癌(malebreastcancer,MBC)发生率[1]极低。全球流行病学资料显示，其发病率在所有乳腺癌中低于1.0％，[2]约占男性恶性肿瘤的0.17％，虽然男性乳腺癌的发病率不高，但近年来[3]呈逐步上升趋势。男性乳腺癌患者的发病率在不同地区差别很大，非洲[4]较高、欧美次之、亚洲最低，由于其发病率低，新发病例少，难以进行大样本的临床对照研究，所以男性乳腺癌的治疗经验远远少于女性乳腺癌，临床上对于男性乳腺癌的诊治多借鉴于女性乳腺癌的诊治经验。1.发病机制男性乳腺癌的发病原因尚不清楚，一般认为与乳腺癌家族史和基因突[5]变有关。Ottini等的研究认为，约有4%-14%MBC与人乳腺癌易感基因[6]2(BRCA2)的突变相关。LevyLE等的研究表明，人乳腺癌易感基因1（BRCA1）和BRCA2突变可以使男性一生中患乳腺癌的风险增加1-6%。有资料显示，一级亲属患有乳腺癌，可使男性乳腺癌发病风险增加2-3倍[7]。此外在荷兰的研究中,细胞周期检查点激酶2（cell-cyclecheckpoint[8][9]kinase2,CHEK2）基因的突变可增加MBC的发病风险。BlancoA等的研究表明PALB2(partenerandlocalizerofBRCA2)的突变也会增加MBC的发病风险。一项关于MBC的大型全基因组关联研究证明，胸腺细胞选择相关高迁移率族3号基因(TOX3)和RAD51B会增加MBC的发[10]病风险。此外，多数MBC的发病与体内雌激素水平紊乱有关，主要是雌激素过多，如Klinefehers综合征、前列腺癌雌激素治疗、肝硬化雌激素灭活减少等，任何因素引起体内雌激素水平的增加都会增加患乳腺癌的风险。有文献报道，接受过胸壁放疗的人，发生乳腺癌的风险更大，约有[11]1%的男性乳房发育症或胸腺肿大经过放射治疗后可能变成乳腺癌。2.临床特征及诊断MBC常见的临床表现为乳头乳晕后方的无痛性肿块，可伴有乳头凹[12]陷或者溢液、溢血。吴雅媛等对125例MBC患者报道中，有乳头溢液[13][14]的为8.8%，其中7.2%患者为血性溢液。Giordano等的观察发现，在41 MBC中乳头凹陷占10%-15%，局部疼痛占4%-20%，乳头溃疡占4%-17%，乳头溢液占1%-12%，乳头出血2%-9%，因此男性乳头血性溢液应给与特[15]别关注。双侧乳腺癌在MBC中较为罕见，有研究显示约占MBC的2%。一项研究表明MBC比女性乳腺癌发病年龄晚5-10年，女性被诊断为乳腺癌的中位年龄为61.7岁，男性为69.6岁，且MBC未表现为女性乳腺癌[16]双峰发病的特点，而呈现为单峰分布。MBC相对于女性乳腺癌来说预后更差。一项来自瑞典的研究证明，在所有男性和女性乳腺癌患者中，5[17]年生存率分别为79.6和90%，而10年总生存率分别为67.1和83.5%。[18]国内一项研究也同样说明了这一点。MBC的诊断主要通过临床的相关检查，包括乳房X线、乳房和腋窝淋巴结超声、乳房磁共振，以及空心针穿刺活检（fineneedleaspirationcytology,FNAC）等。穿刺活检可通过评估雌激素受体（estrogenreceptor，ER）、孕激素受体（progesteronereceptor,PR）以及人表皮生长因子受体2（Humanepidermalgrowthfactorreceptor2,HER-2）的状态，以及其他生物学指标更准确的诊断和评估疾病。乳房的X线和超声检查多用于临床诊断。在乳房X线检查中，MBC患者的微钙化较女性少见。据Evans研究乳房X线检查的敏感性和特异性分别为92%和90%。Aebi指出对于MBC的临床诊断及分期应参照女性乳腺癌的NCCN[19]和ESMO工作指南。3.分子分型自从Perou等研究者第一次提出根据乳腺癌的基因表达不同对其进行[20]亚型分类的概念后，近几十年来医学界通过各种技术在乳腺癌基因表达、转录等方面开展了卓有成效的研究，同时结合其不同的生物学及临床特征更具体的了解乳腺癌，区分其不同亚型并给予相应的治疗，使患者得到了最大的获益。目前根据免疫组织化学结果，临床上将乳腺癌分成了不同的内在亚型。LuminalA型：ER和PR阳性，PR大于等于20%和HER2阴性以及Ki-67小于14%；LuminalB型：（HER2阴性型）ER阳性和HER2阴性及PR小于20%或Ki-67大于等于14%，（HER2阳性型）ER阳性和HER2阳性任何PR、Ki-67；HER2过表达型：ER和PR阴性和HER2阳[21]性；三阴性型：ER和PR和HER2阴性。根据上述女性乳腺癌分子分型原则，对MBC进行相应的分型并进行42 预后的统计分析，已经有相关文献报道。这些研究显示预后最好的LuminalA型乳腺癌在女性中约占71%，在男性中比例约为60%-98%。三阴性型约占MBC中的0%-2%，而在女性中则达到了16%左右。HER2过表达型在MBC中极少出现，在女性乳腺癌中约为6%。后两种分型在女性乳腺[16,17,18]癌中有着较差的预后，相对应的分型在MBC中比女性的预后更差。这些数据表明在以免疫组化为基础的亚型分组上，男性与女性乳腺癌存在着差异，因此在治疗上也会存在差异。这可能需要额外的生物标志物来进一步区分MBC的分型，以进行个性化甚至精准治疗从而使患者获得更好的疗效。最近有学者开始尝试对MBC进一步亚分类，研究者根据基因组学研究结果将MBC分为两个亚类，分别为男性复合体和男性简单体，认为后者是只发生在男性的一种疾病。另有研究根据基因表达状况，进一步鉴定MBC为两种亚类，分别为luminalM1（70%）和luminalM2（30%），二[22]组患者的生存和生物学过程完全不同。4.HER2在MBC中的表达目前对于在MBC中HER2过表达的结果，不同研究尚不一致。可能因为在研究中包含的病例数相对较少，并且对于Her-2过表达的判定没有一个标准的方法，主要通过免疫组织化学法(immunohistochemistry,IHC)定义阳性结果。Bloom等人首次采用IHC和荧光原位杂交(fluorescenceinsituhybridization,FISH)来判定HER2表达情况，在58例MBC患者中只有1例患者在IHC中是过表达但在FISH中没有扩增，在202例女性乳腺癌患者中，其中有26%患者在IHC中过表达，27%的患者在FISH中扩增。[23]在近几年的报道中，有2%-15%的MBC患者存在HER2过表达，但MBC患者的HER2过表达仍然低于女性乳腺癌。因为MBC患者较少，其中HER2过表达率极低，很难看出HER2的状态与预后是否存在联系。5.病理特征MBC最常见病理类型为浸润性导管癌，约占85%-95%，其次是导管原位癌约为10%，小叶癌较少，其他类型极为罕见。fentiman等人研究表[24]明男性乳头状癌比女性更常见，约占MBC的2%–4%。有关MBC的肿瘤组织学分级Visfeldt等报道过，I级占12–20%,II级占54–58%,III级占[25][26]17–33%。王斌等人研究结果为1级39%，2级54%，3级7%。这与43 国外的报道存在着差异。6.治疗6.1手术治疗MBC的主要治疗方式是手术，并且手术对患者的预后有着重要的影响。文献显示手术治疗的MBC患者中，行乳腺癌改良根治术的患者大约70%，行乳腺癌根治术的约占8%-30%，行乳房切除术的约占5%-14%，[27]行乳房肿瘤切除术联合或不联合局部放疗的约占1%-13%。乳腺癌根治术更适用于肿瘤侵及胸肌或者T4的患者，由于其手术切除范围广，术后并发症多，自上世纪七十年代开始，乳腺癌改良根治术成为MBC手术[28]治疗的主要方式。根治术减少的原因与新辅助治疗的进展及更早期的乳腺癌确诊有关。目前在我国改良根治术也是MBC患者中最常应用的手术[29]方式。乳腺癌保乳术很少应用于MBC，因为男性乳房与女性乳房相比，脂肪组织及周围纤维组织较少，肿瘤更容易产生腺体外浸润，且肿块多位[30]乳头乳晕后方，同时乳房对于女性来说更有意义，尤其是在哺乳以及第二性征表现上。腋窝淋巴结转移是乳腺癌预后的重要影响因素。几项大型关于女性乳腺癌腋窝淋巴结阴性的前瞻性随机试验表明，腋窝前哨淋巴结[31,32]活检比腋窝淋巴结清扫的手术并发症更低。目前腋窝前哨淋巴结活检已经广泛应用于临床评估腋窝淋巴结阴性的女性乳腺癌（femalebreastcancer,FBC）患者手术中。Flynn等研究表明，在MBC患者手术中应用[33]腋窝前哨淋巴结活检是可行的。内乳前哨淋巴结活检目前在FBC临床中的应用没有一个较为肯定的结果，在MBC内乳前哨淋巴结活检大部分也只局限在个案报道，这可能与MBC病例数较少有关。值得注意的是，Crew等的研究表明，约50%的MBC存在淋巴结转移，高达40%的男性[34]乳腺癌患者中有3个及以上淋巴结转移。有学者报道，MBC患者行前[35]哨淋巴结活检阳性率高于女性乳腺癌患者，国内李林等的研究也发现，分期为Tl～T2N0M0的MBC患者腋窝前哨淋巴结活检的阳性率是63．6％，比同分期的FBC患者的腋窝前哨淋巴结活检阳性率29％高出[29]一倍以上。由此可见，在早期临床分期中，MBC比FBC腋窝淋巴结转移率更高，因此MBC患者多行腋窝淋巴结清扫。6.2放疗MBC的术后放疗因为缺乏具体的数据研究，其适应症应遵循女性乳44 [36]腺癌术后放疗指南。根据NCCN指南建议，乳腺癌的照射范围包括术[37]区胸壁，区域淋巴结的照射范围包括腋窝、锁骨上和内乳淋巴结。尽管对于MBC术后放疗的报道结果尚存争议,但在部分研究中已经证明术[38]后放疗能减少局部复发,进而提高生存率。张青松等人的研究发现，放疗对乳腺癌改良根治术后不同分子分型患者生存率可出现不同程度地提[39,40]高，然而三阴性乳腺癌患者中放疗对于其生存率没有明显改善。据[41]Hooning报道，在女性乳腺癌患者术后接受化疗和放射治疗20年的随访中，20%的患者充血性心力衰竭的风险增加。MBC患者的年龄与女性乳腺癌相比，呈现出年龄更大的趋势，所以在对MBC患者行辅助放疗同时也应关注周围正常组织的放射损伤，特别是对于左侧MBC患者，应评估心血管疾病的风险，尽可能使用三维适形及调强技术，以避免对心脏和冠状动脉的损伤。6.3化疗关于MBC辅助化疗的报道多为小数据的非随机对照研究。有结果显[42]示，辅助化疗能降低MBC的复发率并提高生存率。目前MBC辅助化[43]疗方案的选择多遵循女性乳腺癌化疗指南。法国的一项研究，在489名MBC患者中有26%术后接受了化疗和内分泌治疗，其中73%的辅助化[44]疗中应用了蒽环类药物，提高了生存率。Walshe研究表明，术后辅助化疗可降低腋窝淋巴结阳性MBC患者的局部复发率，并提高生存率。[45]Yildirim等的研究表明，MBC术后应用CMF和FAC方案化疗，可提高[46]5年生存率。也有研究表明，含紫杉类的化疗方案可用于MBC的治疗。由于MBC多为老年患者，且多伴随内科疾病，应衡量患者从化疗中的获益与其带来的风险，来决定是否应用辅助化疗。在转移性MBC中，化疗经常是在内分泌治疗失败后的二线或者三线治疗，或患者为激素受体阴性，无法从内分泌治疗中获益。由于对MBC转移复发治疗的研究非常少，目前没有明确的数据支持最佳药物的选择，治疗原则多遵循女性乳腺癌复发转移的指南。因复发转移性乳腺癌无法治愈，治疗应以减轻症状和提高生活质量为主，避免一些不必要的治疗。6.4内分泌治疗由于他莫昔芬在治疗女性乳腺癌中取得了相当好的效果，所以他莫昔芬的辅助治疗被广泛应用在MBC上。目前他莫昔芬为MBC首选内分泌45 [47]治疗药物，疗程为5年。然而男性医从性略低于女性。芳香化酶抑制剂（Aromataseinhibitors,AIs）在MBC中的应用目前尚无定论。男性体内的雌激素80%是由肾上腺分泌的雄激素经芳香化酶途径转化而来，AIs可通过抑制该途径以降低男性体内的雌激素水平从而起到治疗的作用。但男性体内有20%雌激素直接由睾丸合成并分泌，所以AIs[48]并不能完全阻断男性体内所有雌激素。宋三泰指出通过手术切除睾丸或者应用药物去势加上AIs，治疗那些激素受体阳性化疗失败的复发转移的[49]MBC患者可以取得满意的疗效。在一项新近发表的的荟萃分析中，40％的MBC患者在一线或者二线治疗中应用氟维司群，而作为三线或以上的有60％的患者，其中有79.0％存在内脏转移MBC患者应用氟维司群，结果显示有26.1％的患者达到了部分缓解（Partialresponse,PR），疾病稳定（Stabledisease,SD）47.8％，有26.1％的患者被评估为疾病进展（Progressivedisease,PD），全部患者的[50]中位无进展生存（Progression-freesurvival,PFS）等于5个月。在国内[51]朱雯等曾报道过3例MBC患者在氟维司群的治疗中获益。6.5分子靶向治疗在乳腺癌的治疗中，靶向治疗作为一种新的生物治疗模式越来越受到重视，并成为治疗领域研究的热点。目前治疗乳腺癌的靶向药物主要分为两大类：HER受体家族靶点药物（曲妥珠单抗、拉帕替尼等）和血管生成抑制剂（贝伐单抗等），新问世药物有法尼基转移酶抑制剂、泛素-蛋白酶通路等。目前靶向治疗应用最多的是曲妥珠单抗，其用HER2过表达或扩增HER2的患者。目前没有大数据显示MBC在曲妥珠单抗辅助靶向治疗中获益。考虑到女性HER2表达阳性乳腺癌患者在曲妥珠单抗辅助靶向治疗中获益，对于HER2表达阳性的MBC患者治疗应遵循女性乳腺癌的靶向治疗原则。[52]Arslan等的研究显示，在MBC患者中HER-2表达阳性与阴性无病生存期（Disease-freesurvival,DFS）分别为52个月和120个月，总生存期（Overallsurvival,OS）为85个月和144个月，提示HER-2表达阳性的MBC患者预后更差。MBC进行抗HER-2靶向治疗的报道多为个案。国内曾报道过1例转移性MBC患者行抗曲妥珠单抗靶向治疗取得较好的效果，并显示靶向治疗与化疗联用时疗效肯定。应用曲妥珠单抗行靶向治46 疗时应注意心脏毒性，MBC多为老年患者，多数合并内科疾病，用药前应充分评估获益与风险。7.总结及展望MBC是一种罕见的并且病因并不明确的疾病。目前对于MBC的研究多局限于单一机构或地区的小样本量的回顾性数据分析，因此男性乳腺癌的治疗策略多基于对女性乳腺癌的研究和分析成果。在可以手术的情况下，手术治疗是标准治疗，包括乳腺癌改良根治术，瘤体小或临床检查腋窝淋巴结阴性时可行前哨淋巴结活检术。在雌激素受体阳性的情况下，他莫昔芬治疗占据重要地位，辅助化疗一般用于激素受体阴性和存在高复发风险时或者在内分泌治疗失败后。虽然在MBC的治疗中应用AIs缺乏数据支持，但在转移性MBC采用外科去势或药物去势的方法降低睾酮水平，AIs可能会发挥更好的疗效。氟维司群的作用尚不明确。鉴于曲妥珠单抗在女性乳腺癌靶向治疗中获得良好的效果，同时推荐在MBC中HER-2过表达的患者应用这种治疗。但目前缺乏MBC靶向治疗的相关研究。为了更好地制定MBC治疗决策，需要对MBC做出进一步的研究。比如基因检测技术在指导女性乳腺癌患者治疗中已经发挥了一定的作用，这是否可以在MBC中应用这些相关的技术来指导治疗，需要进一步的验证，所以对于MBC的研究必须扩大样本量，然而鉴于该疾病的发病率较低，这需要我们更广泛的合作，以避免过去由于缺乏大量可信的数据导致的的失败。47 参考文献1SiegelR,NaishadhamD,JemalA.Cancerstatistics,2013.CA:ACancerJClin2013,63:11~30.2ZygogianniAG,KyrgiasG,GennatasC,eta1.Malebreastcarcinoma:epidemiology,riskfactorsandcurrenttherapeuticapproaches[J].AsianPacJCancerPrey,2012,13(1):15~19．3JohanssonI,KillanderF,LinderholmB,eta1.Molecularprofilingofmalebreastcancer–Lostintranslation?[J]TheInternationalJournalofBiochemistryCellBiology,2014,53:526~535.4BezwodaWR,HesdorfferC,DanseyR,eta1.Breastcancerinmen：clinicalfeatures,hormonereceptorstatus,andresponsetotherapy[J].Cancer,1987,60(6):1337~1340．5OttiniL,RizzoloP,ZannaI,etal.BRCA1/BRCA2mutationstatusandclinical-pathologicfeaturesof108malebreastcancercasesfromTuscany:apopulation-basedstudyincentralItaly.BreastCancerResTreat,2008,116:577–86.6Levy-LahadE,FriedmanE.CancerrisksamongBRCA1andBRCA2mutationcarriers.BrJCancer2007,96:11~5.7EwertzM,HolmbergL,TretliS,etal.Riskfactorsformalebreastcancer–acase-controlstudyfromScandinavia.ActaOncol2001,40:467~71.8WasielewskiM,BakkerMA,OuwelandA,etal.CHEK21100CandmalebreastcancerintheNetherlands.BreastCancerResTreat2008,116:397~400.9BlancoA,HoyaM,BalmanaJ,etal.DetectionofalargerearrangementinPALB2inSpanishbreastcancerfamilieswithmalebreastcancer.BreastCancerResTreat2011,132:307~15.10OrrN,LemnrauA,CookeR,etal.Genome-wideassociationstudyidentifiesacommonvariantinRAD51Bassociatedwithmalebreastcancerrisk.NatGenet2012,44:1182~4.11SascoAJ,LowenfelsAB,Pasker-deJong.Reviewarticle:epidemiologyofmalebreastcancer.Ameta-analysisofpublishedcase-controlstudiesand48 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致谢岁月如歌，光阴似箭，三年的研究生生活即将结束。这三年的求学生活对于我的记忆，是导师无微不至的关怀和教导，是同学风雨同舟的相互扶持，是困难挫折时的坚持不懈，也是收获成功时的欣喜快乐。首先感谢导师马力教授的悉心指导，在三年中我不仅学到本专业先进的知识，同时还养成了严谨、系统的科研思路。他作为老师，点拨迷津，让人如沐春风；作为长辈，关怀备至，让人感念至深。作为一名医生，他对待每一位患者态度和蔼、认真负责，他的手术技艺更让我受益匪浅，终身难忘。我为自己能够遇到这样一位严谨负责的导师感到庆幸，毕业将至，在此向我敬爱的导师马力教授表示最由衷的感谢。一日为师，终生为父，您在做人、做事、做学问上给学生树立了一生学习的榜样！感谢河北省乳腺疾病诊疗中心王桂兰教授、范忠林教授、耿翠芝教授、宋振川教授、李海平教授、刘运江教授、齐义新教授、李云涛教授和周涛副教授在三年的科室学习和科研道路上给予的教诲。感谢河北省乳腺疾病诊疗中心刘学刚老师、杨超老师、尚文博老师、袁洋老师、高威老师、王新乐老师、李赛男老师、史佳杰老师、张丽娜老师、张文进老师、孙玉巧护士长、王建新护士长、焦俊琴护士长及全体医护人员在这三年中对我的支持与帮助。感谢三年来共同学习共同进步的同门常媛以及兄弟姐妹的包容与关爱。感谢病理科刘月平老师及所有病理科老师给予的无私帮助和指导。感谢我的家人，对我殷切的期望，和对我工作与学习的支持和理解，是我永无止境奋斗的原动力。同时，本课题的完成与河北医科研究生学院和河北医科大学第四医院教务科各位老师的关心与帮助密不可分，在此一并表达最诚挚的谢意。最后，再次对三年来给予我帮助的各位老师和同学表示衷心的感谢。53 个人简历一、一般情况姓名俞龙性别男民族汉出生日期1988年4月8日籍贯河北省廊坊市二、个人经历2008.9年-2013.7年河北医科大学临床学院获医学学士学位2013.9-至今河北医科大学攻读硕士学位三、发表论文LIMA,YUANCHANG,LONGYU,WENBOHEandYUEPINGLIU：Pro-apoptoticandanti-proliferativeeffectsofmitofusin-2viaPI3K/Aktsignalinginbreastcancercells.OncologyLetters[J]（IF：1.554）DOI:10.3892/ol.2015.3748四、获奖情况2011年获河北省第十七届大学生运动会“优秀运动员”荣誉称号2013年获河北省第十八届大学生运动会篮球男子组第八名2014-2015年获河北医科大学三等奖学金2015年获河北省肿瘤大会优秀论文三等奖54
