帕金森病患者疲劳临床特点及相关因素分析

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分类号：密级：二ＵＤＣ：编号：安徽医科大学学位论文帕金森病患者疲劳临床特点及相关因素分析Ｃｌｉｎｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆｆａｔｉｕｅａｎｄｉｔｓｒｅｌａｔｅｄｆａｃｔｏｒｓｉｎａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｇｐ’Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｓｄｉｓｅａｓｅ许友清指导教师姓名陈先文教授安徽医科大学第一附属医院申请学位级别硕士专业名称神经病学２０－１－提交论文日期１８０３论文答辩日期２０８０５学位授予单位和日期安徽医科大学２０８－０６１答辩委员会主席钱伟东副教授评阅人双盲２０１８年０５月 安徽医科大学ANHUIMEDICALUNIVERSITY硕士学位论文论文题目帕金森病患者疲劳临床特点及相关因素分析ClinicalcharacteristicsoffatigueanditsrelatedfactorsinpatientswithParkinson’sdisease作者姓名许友清指导教师陈先文教授学科专业神经病学研究方向帕金森病论文工作时间2016年09月至2018年03月 学位论文独创性声明本人所呈交的论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果，。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均己。与我在论文中作了明确说明并表示谢意。－学位论文作者签名１：日ｍ：＞＾学位论文使用授权声明本人完全了解安徽医科大学有关保留、使用学位论文的规定：学校有权保留学位论文并向国家主管部门或其指定机构送交论文的电子版和纸质版，有权允许论文进入学校图书馆被查阅，有权将学位论文的内容编入有关数据库进行检索，有权将学位论文的标题和摘要汇编出版。愿意将本人的学位论文提交《中国博士学位论文全文数据库》、《中国优秀硕士学位论文全文数据库》和《中国学位论文全文数据库》中全文发表，并可以以电子、网络及其他数字媒体形式公开出版，并同意编入ＣＮＫＩ《中国知识资源总库》，在《中国博硕士学位论文评价数据库》中使用和在互联网上传播。保密的学位论文在解密后适用本规定。学位论文作者签名：导师签名：丨日期：ｍ 目录中英文缩写词对照………………………………………………………………1中文摘要…………………………………………………………………………2英文摘要…………………………………………………………………………3正文………………………………………………………………………………5引言…………………………………………………………………………5资料与方法…………………………………………………………………11结果…………………………………………………………………………13讨论…………………………………………………………………………19结论…………………………………………………………………………23参考文献…………………………………………………………………………24附件………………………………………………………………………………28附录………………………………………………………………………………50致谢………………………………………………………………………………51综述………………………………………………………………………………52 中英文缩写词对照（Abbreviations）PDParkinson’sdisease帕金森氏病FSSFatigueSeverityScale疲劳严重度量表MFI-20MultidimensionalFatigueInventory-20多维度疲劳量表UPDRSUnifiedParkinson’sDiseaseRatingScale统一帕金森病评定量表MMSEMiniMentalStateExamination简易智能精神状态检查HAMAHamiltonAnxietyRatingScale汉密尔顿焦虑量表HAMDHamiltonDepressionRatingScale汉密尔顿焦虑量表PSQIPittsburghSleepQualityIndex匹兹堡睡眠质量量表ESSEpworthSleepinessScale爱泼沃思思睡量表LEDLevodopaEquivalentDose左旋多巴等效剂量-1- 帕金森病患者疲劳临床特点及相关因素分析中文摘要目的探讨帕金森病(PD)患者疲劳症状的临床特点及相关因素。资料与方法连续收集在我科门诊就诊的91例帕金森病患者的人口学资料和临床资料；采用疲劳严重度量表(FSS)和多维度疲劳量表(MFI-20)评估PD患者疲劳症状，并对所有患者进行统一帕金森病评分量表(UPDRS)、Hoehn-Yahr(H-Y)分级、简易精神状态检查量表(MMSE)、汉密尔顿焦虑量表(HAMA)、汉密尔顿抑郁量表(HAMD)、匹兹堡睡眠质量量表(PSQI)和爱泼沃思思睡量表(ESS)等评定。根据FSS评估将研究对象分为疲劳组与非疲劳组，比较两组疲劳相关因素差异，Logistic回归分析疲劳危险因素。分析MFI-20精神疲劳与躯体疲劳的两个维度相关性，多重线性回归分析两者的相关因素。结果根据FSS的评估结果，91例PD患者中，有47例患者存在疲劳症状(FSS分值>4分)，疲劳发生率为51.65%。疲劳组(FSS分值>4分)与非疲劳组(FSS分值≤4分)在性别、年龄、受教育程度等方面无统计学差异(P>0.05)，疲劳组的病程、H-Y分级、左旋多巴等效剂量(LED)、UPDRSI-IV评分、HAMA、HAMD、PSQI及ESS评分均高于非疲劳组。Logistic回归分析显示，日间思睡程度(ESS)及运动症状评分(UPDRSⅢ)是FSS评分的独立危险因素。相关性分析表明MFI-20的躯体疲劳评分与精神疲劳评分无相关性。多重线性回归分析发现躯体疲评分与H-Y分期显著相关，而精神疲劳评分与HAMA、HAMD评分呈显著相关性。结论帕金森病患者中疲劳的发生率较高，与多个运动和非运动症状有关。躯体疲劳与精神疲劳是帕金森病的独立症状，两者的相关因素不同，躯体疲劳主要与运动症状及疾病的严重程度有关，而精神疲劳更多受到情绪因素的影响。帕金森病疲劳应针对不同类型和不同影响因素进行个性化评估和处理。关键词帕金森病；疲劳；躯体疲劳；精神疲劳；临床特点；相关因素-2- ClinicalcharacteristicsoffatigueanditsrelatedfactorsinpatientswithParkinson’sdiseaseAbstractObjectiveToinvestigatethecharacteristicsandtherelatedfactorsoffatigueinParkinson’sdisease(PD)patients.MethodsThedemographicandclinicalinformationof91patientswithidiopathicPDconsultingintheoutpatientdepartmentofthefirstaffiliatedhospital,AnhuiMedicalUniversitywerecollected.Thefatigueseverityscale(FSS)andmultidimensionalfatiguescale(MFI-20)wereusedtoevaluatethefatiguesymptomsofPDpatients.AllpatientswereassessedwithUnifiedParkinson’sDiseaseRatingScale(UPDRS),Hoehn-Yahr(HY)stage,Mini-mentalStateExamination(MMSE),HamiltonanxietyRatingScale(HAMA),HamiltonDepressionRatingScale(HAMD),PittsburghSleepingQualityIndex(PSQI),andEpworthSleepinessScale(ESS).Theparticipantsweredividedintofatiguegroupandnon-fatiguegroupaccordingtoFSS,therelatedfactorswerecomparedbetweenthetwogroupandtheriskfactorsoffatiguewereanalyzedbyLogisticregression.ThecorrelationbetweentwoMFI-20dimensions(mentalfatigueandphysicalfatigue)wereanalyzedandtherelatedfactorsforeachdimensionwereassessedbymultiplelinearregression.ResultsAccordingtotheresultsofFSS,47of91PDpatientssufferedfromfatigue(FSSscore>4),theincidenceoffatiguewas56.4%.Therewerenosignificantdifferencesbetweenfatiguegroup(FSS>4)andnon-fatiguegroup(FSS≤4)ingender,ageandeducationallevel(P>0.05).Thediseaseduration,scoresofH-Y,LevodopaEquivalentDose(LED),UPDRSI-IV,HAMA,PSQIandESSinfatiguegroupwerehigherthanthoseinnon-fatiguegroup.LogisticregressionanalysisshowedthatthescoresofESSandUPDRSⅢwereindependentriskfactorsforthescoresofFSS.Correlationanalysisshowedthattherewasnocorrelationbetweenphysicalfatigue-3- scoreandmentalfatiguescore.MultiplelinearregressionanalysisshowedthatphysicalfatiguescorewasrelatedwithH-Ystage,mentalfatiguescorewassignificantlyassociatedwithHAMAandHAMD.ConclusionPDpatientshavehighincidenceoffatiguewhichisassociatedwithavarietyofmotorandnon-motorsymptoms.PhysicalfatigueandmentalfatigueareindependentsymptomsofParkinson'sdisease.Theassociatedfactorsofthetwofatiguesubtypesaredifferent,physicalfatigueismainlyrelatedtotheseverityofmotorsymptoms,whilementalfatigueismoreaffectedbyemotionalfactors.ManagementforPDpatientswithfatigueshouldbeindividualizedaccordingtothespecificfatiguesubtypesandinfluencingfactors.KeywordsParkinson’sdisease;Fatigue;Physicalfatigue;Mentalfatigue;Clinicalfeatures;Associatedfactors-4- 帕金森病患者疲劳临床特点及相关因素分析1.引言1.1帕金森病的流行病学帕金森病（Parkinson’sdisease，PD），又名震颤麻痹，最早于1817年由英国医师詹姆斯·帕金森（JamesParkinson）首先描述，多见于中老年人，是常见的神经变性疾病。据调查，帕金森病在欧洲国家患病率接近总人口的0.3%，60岁以上者达1%，而85岁以后则达到4%~5%。在一项对中国帕金森病患病率调查的研究表明，中国的帕金森病患者已超过200万，65岁以上人群的患病率约为1.7%[1]。帕金森病的病因和发病机制十分复杂，虽然对其研究已有近200年，但至今仍未明确，目前认为帕金森病是在多因素的交互作用下发病，可能主要与环境、遗传、神经系统老化、氧化应激、线粒体功能紊乱、免疫反应、细胞凋亡等机制有关[2]。1.2帕金森病的临床表现和病理生化特点帕金森病多见于中老年人，平均发病年龄在60岁左右，多以静止性震颤、运动缓慢、肌强直及姿势步态障碍等运动症状为主要临床表现，临床上往往隐匿起病，多从一侧上肢开始出现症状，并缓慢进展逐渐累及下肢及对策。以中脑黑质多巴胺能神经元(NDN)的变性凋亡，纹状体多巴胺(DA)水平显著减低、乙酰胆碱系统功能继发性亢进及黑质残存神经元胞质内出现路易小体为突出病理生化改变。近些年随着对帕金森病研究的深入，帕金森病患者的非运动症状(non-motorsymptoms，NMS)也逐渐被重视，主要包括以下三个方面：1、神经精神症状：如抑郁、焦虑、幻觉、疲劳；2、自主神经症状：便秘、多汗、体位性低血压、尿频、尿失禁等；3、感觉障碍：嗅觉减退、肢体麻木疼痛、不安腿综合征等。这些非运动症状也是帕金森病症状的重要组成部分，在疾病的进程中同样对患者造成了严重影响。Braak等[3]根据脑内路易小体多寡和出现的部位顺序，将帕金森病的病理演变-5- 过程分为6期：Ⅰ期累及周围的自主神经系统，嗅觉系统（嗅球、嗅前核），迷走神经背核，表现为便秘、嗅觉障碍等；Ⅱ期累及下位脑干，包括蓝斑核、中缝核尾端、脊核，表现为情绪障碍、疲劳、快速眼动相睡眠行为紊乱等；Ⅲ、Ⅳ期累及中脑黑质、杏仁核、丘脑核、颞叶等，表现为运动症状；Ⅴ、Ⅵ期累及前额皮质等高位感觉联合区，表现为认知障碍及精神症状。由此可见，在Braak病理分期的Ⅰ期和Ⅱ期，即在运动症状之前，患者往往就表现出典型的非运动症状，并且同样对患者健康相关的生活质量产生着极大的影响，也给疾病的护理带来沉重的负担[4]。1.3帕金森病疲劳的定义及特点疲劳现象出现在许多神经系统疾病中，并且被临床医师和患者经常描述，但由于其主观性使得疲劳本身很难定义及衡量，事实上，也没有哪本教材能给出疲劳的明确定义。既往的大多数研究都将其笼统的描述成一种体力下降、精力耗竭、筋疲力尽的感觉，疲劳可以是正常的生理反应，例如在长时间或剧烈的活动后出现；这是可以预测的、短暂的过程，并且休息后往往可以缓解。但临床疾病伴发的病理性疲劳是不可预知的，且持续时间长，休息后症状难以改善，并且与所完成的活动量不成正比，严重干扰患者的日常活动。目前人们认识到的疲劳可分为外周性疲劳(peripheralfatigue)和中枢性疲劳(centralfatigue)，前者是指局部的疲劳，个体通过肌肉活动产生的力量及速率下降，多见于肌肉疾病、周围神经病及神经肌肉接头疾病（如重症肌无力），后者常定义为运动或认知受损而无法开始或维持躯体和精神活动在想要的水平。帕金森病等神经系统疾病伴发的病理性疲劳主要是中枢性疲劳，其包括躯体和精神两个方面[5]。并且躯体疲劳和精神疲劳是PD的独立症状，两者的发病机制可能不同，需要分别评估和处理。Lou等人认为PD患者的躯体疲劳可能与PD本身导致的能量缺乏、力量下降以及重复运动的速度减慢相关，而精神疲劳则更大程度上与睡眠障碍、动力下降、抑郁等相关[6]。也有研究者将PD疲劳进一步区分为主观上的疲劳和客观表现出来的易疲劳性，前者被描述成一种疲倦的状态,而难以开始躯体或精神活动的感觉；后者则被描述为难以将躯体或精神活动维持在想要达到的水平[7,8]。-6- 1.4帕金森病疲劳的发病机制：尽管疲劳是PD患者常见的症状，但其发病机制尚不明确。在Schifitto等人的临床研究（ELLDOPA）中，349名PD患者被随机分为四组：安慰剂组，卡比多巴（carbidopa)）/左旋多巴（levodopa）（37.5/150mg）组，卡比多巴/左旋多巴（75/300mg）组，卡比多巴/左旋多巴（150/600mg）组，经过40周的治疗后，研究结果表明安慰剂组相比另外接受左旋多巴治疗的三组，其FSS评分较基线期明显增加[9]；同样在Lou等人的研究中[10]，也发现左旋多巴可改善患者的躯体疲劳评分，提示多巴胺缺乏可能是疲劳症状的原因之一。而Chaudhuri等人[11,12]的研究表明，基底神经节功能障碍在中枢神经系统疾病的疲劳机制中发挥作用。虽然Schifitto的临床研究表明安慰剂组PD患者疲劳评分较治疗前增加，但F18-DOPA摄取显像显示，伴发疲劳症状患者的纹状体多巴胺转运体摄取量，与非疲劳患者相比并无明显差异。而Pavese等[13]使用F-18DOPA和C11-DASB正电子发射断层扫描技术发现，有疲劳症状的PD患者基底节区5-羟色胺能神经元功能降低，而增加大脑5-羟色胺的水平可以缓解患者的疲劳症状。这些结果提示，非多巴胺能的基底节途径也可能与PD疲劳的产生有关。Nakamura等人的研究提示心血管交感神经功能紊乱与PD患者的疲劳之间有密切的关系。这项研究纳入了33名帕金森病患者，使用帕金森病疲劳量表对研究者进行疲劳评定，并对患者进行自主神经功能测试，自主神经功能测试包括：R-R间期变异系数、直立倾斜试验、去甲肾上腺素和多巴酚丁胺负荷试验以及心肌123I-间碘苄胍(MIBG)显像。研究结果表明，伴有疲劳症状的PD患者相比于非疲劳PD患者，其在多巴酚丁胺负荷试验中表现出对升压反应的高反应性，而其心脏MIBG摄取量则较非疲劳患者低。一一般来说，心交感神经的主要作用是提升心率、增强心脏收缩力和以及维持血压稳定等。出现以上实验结果的原因可能是心脏交感神经的去神经支配，导致PD患者的心肌收缩力减弱，运动耐量下降，进而导致疲劳的感觉[14]。-7- 1.5帕金森病疲劳症状的测量工具目前大多数关于疲劳的研究都是采取自我报告的方式，而疲劳严重度量表(FatigueSeverityScale,FSS)、多维度疲劳量表（MultidimensionalFatigueInventory，MFI-20)、帕金森病疲劳量表（Parkinsonfatiguescale，PFS）是经常使用的评价工具。疲劳严重度量表[15]由美国学者Krupp等于1989年研制，并广泛应用于多发性硬化、慢性疲劳综合症、帕金森病、脑外伤疾患等多种疾病。该量表是由9个条目组成的单维度量表，能够很好的区分疲劳和非疲劳人群，非常适合于作为临床及大规模研究中疲劳的筛选工具，是医学领域中最常使用的调查疲劳症状的量表[16,17]。多维度疲劳量表[18]由20个条目组成，其优点是评价指标较为全面，能让研究人员从躯体及精神等方面对PD疲劳症状进行评估及量化。自发表以来不断被应用和验证，Elbers等[19]在帕金森病患者中对MFI-20进行了信度和效度测试，认为MFI-20是评估PD疲劳的可靠的和有效工具。帕金森病疲劳量表[17]是专门针对帕金森病患者设计的量表，它旨在评估躯体疲劳及其对病人日常功能的影响，而不能评估与认知或情绪特征有关的疲劳方面。Grace等[18]对PFS进行了信度和效度检测，认为PFS可以用作PD躯体疲劳症状的常规评价。2010年国际运动障碍疾病协会(MDS)根据已发表的研究证据，对帕金森病疲劳相关的疲劳量表进行了评价，将各量表应用于筛选和评估疲劳严重程度可靠性上分为三个等级，并将各量表在筛选和评估使用上分为三个等级：1）推荐（recommended）：已经广泛应用于帕金森人群中；而且在现有临床研究所得到的数据人群已远远多于研制该量表时所纳入的数据人群；在帕金森病患者中经心理测量学研究，证明其是有效的，且可靠性及敏感性高。2）建议（suggested）：已应用于帕金森人群中；前一条项目所叙述两条中仅符合一条。3）列出（listed）：已应用于帕金森人群中；第一条项目所叙述两条中都不符合。FSS在进行疲劳症状的筛选和评估时均为推荐等级；MFI-20在作为筛选和评估时均为建议等级[20]。-8- 1.6帕金森病疲劳的研究现状及不足PD患者常见的非运动症状包括嗅觉减退、睡眠障碍、疲劳、抑郁、便秘等，其对患者生活质量的影响有时甚至会超过运动症状[21]。一项纳入101例帕金森病患者的前瞻性研究显示，39%的患者存在焦虑，42%伴有疲劳症状，44%出现抑郁问题，以及43％存在睡眠障碍，但是神经科医生在大部分时间里都未能识别这些常见非运动症状的存在[22]。疲劳是许多疾病的常见症状之一，也是帕金森病患者常见的非运动症状，并在许多方面对患者的日常生活产生影响，限制患者的体力活动。早在1967年，Hoehn等人在一项调查研究中发现，187例帕金森病患者中，有5人是以疲劳作为首发症状的，但由于疲劳本身的主观性以及人们对帕金森病运动症状的关注，使得帕金森病疲劳症状一直未能得到人们的重视。直到1993年才开始对疲劳的流行病学研究,Friedman的研究指出,帕金森病患者中经受疲劳的比例，高于同年龄和同性别的正常对照组，大约1/3的患者认为疲劳是最严重的症状[23]。而vanHilten的研究显示，不伴有抑郁的帕金森病患者中疲劳的发生率也高达43%[24]。从那以后，人们对疲劳症状的研究开始重视起来，大量不同的设计和测量尺度被应用于不同的患者群体，综合既往的各项研究，帕金森病患者的疲劳发生率为33%-58%[25]。即使在疾病早期，尚未接受左旋多巴治疗的帕金森病患者，也被报告有35-55%的人存在疲劳[9,26]。而且部分PD患者的疲劳症状会持续存在，Alves在对233名PD患者的8年随访研究中发现，疲劳的发生率从1993年的35.7%，上升到1997年的42.9%，2001年这一数字则达到了55.7%[27]。另一项9年的随访研究发现，原本伴发疲劳的PD患者其疲劳症状持续存在，而一些开始不伴有疲劳症状的PD患者在随访中出现疲劳[28]。疲劳与PD运动症状及其他非运动症状(如抑郁、认知障碍、睡眠障碍)之间有一定关联，但研究结果尚存在争议。早期的研究显示，疲劳与PD运动症状的严重程度并无相关性[23,29]。但在最近的一项关于PD疲劳相关因素的研究中[30]，研究者使用了FSS和PFS评定帕金森病患者的疲劳症状，该研究结果发现，疲劳评分与PD患者修订的Hoehn＆Yahr分期（H-Y分期）、统一帕金森病评定量表-9- （UPDRS）第Ⅲ部分的强直项目和姿势项目均存在正相关。而在另一项纳入1072名PD患者的随访研究中发现，随着疾病的进展，患者的疲劳发生率从早期（H-YI期）的37.7%增加到晚期(H-YIV-V期）的81.6%[23]。疾病本身的发展会导致患者的运动症状逐渐加重,有可能是引起或加重疲劳的原因之一,但疾病的病程是否是影响疲劳的一个独立因素，现有的研究仍不能明确。抑郁、焦虑、睡眠障碍与疲劳之间的关系仍然存在争议，作为帕金森病的常见非运动症状，常常合并存在，并且它们之间的临床症状往往有重叠而难以完全区分开来。既往的多项研究表明抑郁与疲劳有关[23,27,31]，但也有研究认为疲劳可以独立于抑郁而单独存在[32]，这可能是因为研究者未能进一步区分躯体疲劳和精神疲劳。在Lou.JS等人的研究中，使用了多维度疲劳量表（MultidimensionalFatigueInventory，MFI）对疲劳症状进行了全面评价，该研究发现躯体疲劳的严重程度与精神疲劳无关，躯体疲劳和精神疲劳是帕金森病的独立症状，可能存在不同的发病机制，需要单独评估和治疗，除了躯体疲劳外，抑郁与MFI的所有维度有关[33]。帕金森病患者普遍存在睡眠障碍，包括睡眠总时间减少，觉醒次数增加以及日间过度思睡（excessivedaytimesleepiness）等[34]。Valko等的调查研究表明[35]，约50%-70%的PD患者存在日间睡眠过多，并认为其与疲劳存在相关性。但另一项研究[36]则指出，疲劳不能简单地归因于睡眠质量的下降以及日间过度思睡，其认为睡眠障碍导致的疲劳与原发性疲劳的特点不同。睡眠问题引起的继发性疲劳经过良好的休息大多可以减轻或缓解，而PD伴发的原发性疲劳则表现为连续性的特点，尚且需要更多的研究来明确二者的关系。探讨帕金森病患者的疲劳症状及其相关因素，可以为临床医师对其更好的评估和进行有效的干预提供理论依据，从而改善帕金森病患者的生活质量。目前国内对PD人群的疲劳特点及其相关因素研究报道较少。本文拟采用疲劳严重度量表(Fatigueseverityscale，FSS)及多维度疲劳量表(MultidimensionalFatigueInventory，MFI-20)等研究工具对中国PD患者疲劳症状的临床特点及其相关因素进行初步调查分析，以期为早期识别并区分疲劳，指导临床干预提供资料。-10- 2、资料与方法2.1研究对象收集2016年9月至2017年8月于医院神经内科门诊就诊的原发性PD患者，共91例，其中男性50例、女性41例，平均年龄(61.95±8.43)岁，平均病程(4.74±2.59)年。受试者均符合英国PD脑库(UKPDS)的诊断标准[37]；排除合并痴呆，其他神经系统疾病（如脑卒中、多发性硬化、重症肌无力），严重心肺肝肾疾病，内分泌疾病（如垂体功能减退、甲状腺功能亢进或减退、糖尿病等），肿瘤及可能干扰结果的其他慢性疾病患者。2.2研究方法2.2.1病例资料对入组的帕金森病患者进行人口学资料和临床资料的采集，包括年龄、性别、受教育程度、病程、既往史及家族史。详细记录患者抗帕金森病药物的使用情况，并计算左旋多巴等效剂量(LED)[38]。2.2.2疲劳症状评估采用疲劳严重度量表(FSS)对PD患者的疲劳程度进行评估。该量表是由9个条目组成的单维度量表，7个分值点评价，自1分至7分由非常不同意逐渐过渡为非常同意，最后得分为9项分数总和除以9，以4分为界定值，>4分为疲劳组，≤4分为非疲劳组。采用多维度疲劳量表(MFI-20)对患者的疲劳症状特点进行评估。MFI-20由20个条目组成，其优点是可以从综合性疲劳(GeneralFatigue)、躯体疲劳(PhysicalFatigue)、活动减少(ReducedActivity)、动力下降(ReducedMotivation)以及精神疲劳(MentalFatigue)五个方面对疲劳进行全面的评定。每个维度有四个条目，从1到5分分别为完全不符合、有点符合、介于中间、比较符合、完全符合。条目2、5、9、10、13、14、16、17、18、19是疲劳的表述，为正向计分，条目1、3、4、6、7、8、11、、12、15、20是非疲劳的表述，为反向计分；得分越高，反应疲劳的程度越严重。2.2.3临床症状评估采用统一帕金森病评分量表(UPDRS)评价患者的精神情绪总体状况(UPDRSⅠ)，日常生活活动能力(UPDRSⅡ)，运动功能(UPDRSⅢ)和-11- 运动并发症(UPDRSⅣ)。采用修订的Hoehn-Yahr(H-Y)分期量表评估PD患者的疾病严重程度。2.2.4焦虑抑郁评估采用汉密尔顿焦虑量表(HAMA)评价患者的焦虑情况：HAMA由汉密尔顿（Hamilton）于1959年研发，是精神科医师经常使用的量表之一。本量表包括14个条目，可以分别反映躯体性焦虑和精神性焦虑两大类。评分标准：采用的是5级评分的方法，从0-4分，各级的标准依次为：（0）无症状；（1）轻；（2）中等；（3）重；（4）极重。总分≥29分，可能为严重焦虑；≥21分，肯定有明显焦虑；≥14分，肯定有焦虑；超过7分，可能有焦虑；如小于7分，便没有焦虑症状。采用汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评价患者的抑郁状况及严重程：HAMD由Hamilton于1960年编制，是临床医师评定患者是否为抑郁状态的最为常用的量表。总分<7分:正常；总分在7-17分:可能有抑郁症;；总分在17-24分:肯定有抑郁症；总分>24分:严重抑郁症。2.2.5认知功能评估对所有初筛受试对象进行简易智能精神状态检查量表(MMSE)评估，选取认知功能正常的患者纳入研究（MMSE评分参考：最高得分30分，<27分为认知功能障碍；痴呆标准：小学及以下组以20分划界，中学组以22分划界，大学及以上学历组以23分划界）。2.2.6睡眠情况评估采用匹兹堡睡眠质量指数量表(PittsburghSleepingQualityIndex，PSQI)评定患者最近1个月的睡眠质量，由19个自评和5个他评条目构成，总分范围为0-2l分，得分越高表示睡眠质量越差。采用爱泼沃斯思睡量表(EpworthSleepingScale，ESS)评价患者的日间思睡程度，ESS要求受访者回答从0分到3分的入睡可能性，分数越高反应日间睡眠倾向性越大。3、统计学分析采用SPSS19.0软件进行统计学处理，P<0.05表示差异有统计学意义。计量资料中正态分布的数据以⎯x±s表示，非正态数据以中位数(四分位)间距表示计数资料以率(%)表示。计量资料若满足正态分布则采用t检验，若不满足正态分布则-12- 使用非参数检验，计数资料进行卡方检验。连续变量的相关性分析，若满足正态分布采用Pearson分析，若不满足采用Spearman等级相关分析。使用Logistic回归分析筛选出疲劳的独立危险因素。采用多重线性回归分析躯体疲劳和精神疲劳的相关因素。4、结果4.1PD疲劳的发生率在FSS中以平均分数4分为截点，依据FSS的评定结果，入组91例患者中，47例存在疲劳，发生率为51.65%，FSS平均评分为(5.06±0.49)分，44例无疲劳，占48.35%，FSS平均评分为(2.86±0.59)分。4.2疲劳组与非疲劳组PD患者临床特点比较两组人口学资料和临床特点比较见表1。两组患者在性别比、年龄、受教育程度等方面均无统计学差异(P>0.05)。疲劳组PD患者病程、左旋多巴等效剂量、UPDRSⅢ和Ⅳ评分及H-Y分期均高于非疲劳组，且有显著性差异(P<0.001)，提示疲劳组运动症状及病情较非疲劳组严重。疲劳组UPDRSⅠ和Ⅱ、HAMA、HAMD、PSQI及ESS评分均显著高于非疲劳组(P<0.01)，提示伴疲劳的PD患者情绪、睡眠质量、日常生活质量较不伴疲劳PD患者差。（见表1）-13- 表1帕金森病患者疲劳组与非疲劳组临床特征比较Table1Comparisonofclinicalcharacteristicsbetweenthetwogroups项目疲劳组(n=47)非疲劳组(n=44)P值χ²/t/U26（55.3）：2124（54.5）：20性别[男（%）:女（%）]0.9410.005（44.7）（45.5）年龄62.23±8.3661.68±8.570.7590.308教育程度[例（%）]0.6280.731小学及以下21（44.7）18（40.9）中学20（42.5）22（50.0）大学及以上6（12.8）4（9.1）帕金森病病程5.74±2.563.67±2.19<0.001-4.145（年，⎯x±s）H-Y分期2.00(1.50,2.00)1.00(1.00,2.00)<0.001-4.085[中位数（四分位数）]UPDRSⅠ评分[中位3.00(2.00,4.00)1.00(1.00,3.00)<0.001-4.653数（四分位数）]UPDRSⅡ评分⎯(x±s）15.21±4.1510.86±2.35<0.001-6.197UPDRSⅢ评分⎯(x±s）20.34±5.1114.16±3.26<0.001-6.923UPDRSⅣ评分2.00(0.00,2.00)0.00(0.00,1.00)0.001-3.199[中位数（四分位数）]HAMA评分5.00(3.00,9.00)3.00(2.00,5.00)0.002-3.151[中位数（四分位数）]HAMD评分8.00(4.00,12.00)5.00(2.00,8.00)0.001-3.356[中位数（四分位数）]ESS评分3.00(2.00,4.00)1.00(1.00,2.00)<0.001-5.544[中位数（四分位数）]PSQI评分10.00(4.00,14.00)3.00(2.00,4.00)<0.001-3.998[中位数（四分位数）]LED（mg/d,⎯x±s）578.72±134.22421.59±106.97<0.001-6.149-14- 4.3PD疲劳严重程度相关因素分析将入组PD患者的临床特征评分与FSS评分进行单因素相关分析，结果表明帕金森病疲劳患者FSS评分与帕金森病病程、H-Y分期、左旋多巴等效剂量、UPDRSⅠ-Ⅳ、HAMA、HAMD、ESS、PSQI评分均呈显著相关(P<0.01，见表2)。将帕金森病病程、H-Y分期、左旋多巴等效剂量、UPDRSⅠ-Ⅳ、HAMA、HAMD、ESS、PSQI评分作为自变量，以有无疲劳作为因变量进行非条件Logistic回归分析显示，ESS与UPDRSⅢ评分是疲劳的独立危险因素(见表3)。表2疲劳严重程度（FSS）相关因素分析Table2Analysisofrelatedfactorsforfatigueseverity项目FSS相关系数P值病程0.431<0.001H-Y分期0.401<0.001UPDRSⅠ评分0.496<0.001UPDRSⅡ评分0.566<0.001UPDRSⅢ评分0.587<0.001UPDRSⅣ评分0.3100.003HAMA评分0.341<0.001HAMD评分0.388<0.001ESS评分0.557<0.001PSQI评分0.518<0.001LED0.523<0.001表3帕金森病患者疲劳的危险因素分析Table3AnalysisofriskfactorsforfatiguewithPD项目BSEWalsχ²OR值95%CIP值ESS1.3170.5096.7023.7321.377~10.1130.010UPDRSⅢ0.6350.2775.2341.8861.095~3.2490.022-15- 4.4多维度疲劳量表(MFI-20)的评定4.4.1PD患者MFI-20评分及各维度间相关分析结果91例PD患者综合性疲劳、躯体疲劳、活动减少、动力下降、精神疲劳等五个维度的得分分别为：(11.27±2.71)分、(11.49±2.28)分、(10.89±2.31)分、(8.76±2.19)分、(9.52±2.53)分。利用Pearson相关分析法对五个维度两两进行相关分析，结果表明躯体疲劳的评分与精神疲劳的评分并无相关性(r=0.175，P>0.05)。躯体疲劳评分与综合性疲劳及活动减少评分相关性较强(r=0.680,r=0.618；P<0.001)，精神疲劳评分与动力下降评分最为相关(r=0.696，P<0.001)。4.4.2疲劳组与非疲劳组PD患者MFI-20评分比较所有研究对象依据FSS划分的疲劳组和非疲劳组MFI-20评分存在显著差异，疲劳组PD患者综合性疲劳、躯体疲劳、活动减少、动力下降、精神疲劳等五个维度的得分分别为：(13.36±1.79)分、(12.79±2.12)分、(12.57±1.61)分、(10.00±1.95)分、(10.85±2.40)分；非疲劳组PD患者综合性疲劳、躯体疲劳、活动减少、动力下降、精神疲劳等五个维度的得分分别为：(9.05±1.45)分、(10.11.±1.51)分、(9.09±1.40)分、(7.43±1.58)分、(8.09±1.79)分；疲劳组PD患者MFI-20五个维度的得分均显著高于非疲劳组(P<0.001)。4.4.3PD患者躯体疲劳评分与PD临床特征评分的相关性分析：将入组PD患者的临床特征评分与MFI-20的躯体疲劳评分进行单因素相关分析，发现躯体疲劳评分与病程、H-Y分期、左旋多巴等效剂量、UPDRSⅡ、UPDRSⅢ、UPDRSⅣ评分呈较强的相关性(r=0.713、0.729、0.632、0.683、0.659、0.568，均P<0.001)，与ESS、PSQI评分的相关性较弱(r=0.303、0.226，均P<0.05)，而UPDRSⅠ、HAMA及HAMD评分与躯体疲劳评分并无相关性(r=0.181、0.161、0.150，均P>0.05)(见表4)。将帕金森病患者病程、H-Y分期、左旋多巴等效剂量、UPDRSⅡ、UPDRSⅢ、UPDRSⅣ、ESS、PSQI评分作为自变量，以躯体疲劳评分作为因变量进行多重线性回归分析，发现H-Y分期与躯体疲劳评分显著相关(见表5)。-16- 表4PD躯体疲劳评分与临床特征评分的相关分析Table4Correlationanalysisbetweenphysicalfatigueandclinicalcharacteristics项目躯体疲劳评分相关系数P值病程0.713<0.001H-Y分期0.729<0.001UPDRSⅠ评分0.1810.086UPDRSⅡ评分0.683<0.001UPDRSⅢ评分0.659<0.001UPDRSⅣ评分0.568<0.001HAMA评分0.1610.127HAMD评分0.1500.155ESS评分0.3030.003PSQI评分0.2260.031LED0.632<0.001表5影响PD躯体疲劳的各因素多重线性回归分析结果Table5Multiplelinearregressionanalysisofvariousfactorswithphysicalfatigue项目β标准误βtP值95%CI病程0.2050.1350.2331.5170.133-0.064~0.474H-Y分期1.5860.6550.3882.4200.0180.282~2.890UPDRSⅡ评分0.1060.0950.1881.1180.267-0.083~0.295UPDRSⅢ评分0.0440.0700.1030.6260.533-0.096~0.184UPDRSⅣ评分0.1300.2530.0620.5160.607-0.372~0.633ESS评分0.1540.1520.1111.0170.312-0.147~0.456PSQI评分-0.0820.050-0.176-1.6660.100-0.181~0.016LED-0.0020.003-0.123-0.7570.451-0.007~0.003-17- 4.4.4PD患者精神疲劳评分与PD临床特征评分的相关性分析：将入组PD患者的临床特征评分与MFI-20的精神疲劳评分进行单因素相关分析，结果显示精神疲劳评分与病程、H-Y分期、左旋多巴等效剂量、UPDRSⅠ评分、UPDRSⅡ评分、UPDRSⅢ评分、HAMA评分、HAMD评分、ESS评分及PSQI评分有相关性，与UPDRSⅣ评分并无相关性(r=0.157，P>0.05)(见表6)。将帕金森病患者病程、H-Y分期、左旋多巴等效剂量、UPDRSⅠ、UPDRSⅡ、UPDRSⅢ、HAMA、HAMD、ESS、PSQI评分作为自变量，以精神疲劳评分作为因变量进行多重线性回归分析，结果显示HAMA及HAMD评分与精神疲劳评分显著相关(见表7)。表6PD精神疲劳评分与临床特征评分的相关分析结果Table6Correlationanalysisbetweenmentalfatigueandclinicalcharacteristics项目精神疲劳评分相关系数P值病程0.3010.004H-Y分期0.2670.011UPDRSⅠ评分0.697<0.001UPDRSⅡ评分0.392<0.001UPDRSⅢ评分0.390<0.001UPDRSⅣ评分0.1570.136HAMA评分0.694<0.001HAMD评分0.754<0.001ESS评分0.682<0.001PSQI评分0.609<0.001LED0.372<0.001-18- 表7影响PD精神疲劳的各因素多重线性回归分析结果Table7Multiplelinearregressionanalysisofvariousfactorswithmentalfatigue项目β标准误βtP值95%CI病程-0.0070.122-0.007-0.0560.955-0.250~0.236H-Y分期-1.0410.587-0.229-1.7740.080-2.208~0.127UPDRSⅠ评分0.1790.1240.1221.4530.150-0.066~0.425UPDRSⅡ评分0.1260.0870.2011.4550.150-0.046~0.298UPDRSⅢ评分-0.0200.064-0.042-0.3090.758-0.148~0.108HAMA评分0.1510.0420.2713.6040.0010.068~0.235HAMD评分0.2640.0510.4955.186<0.0010.163~0.365ESS评分0.1780.1470.1161.2110.229-0.115~0.472PSQI评分-0.0170.049-0.033-0.3500.727-0.115~0.081LED0.0020.0020.118.9860.327-0.002~0.0065.讨论：疲劳是帕金森病常见的非运动症状之一，然而由于疲劳无特异性，常常很难引起临床医师甚至患者本人的重视，而使其被忽略，同时由于疲劳的主观性使其很难被客观量化评价，目前大多数关于疲劳的研究都是采取自我报告的方式。2010年国际运动障碍疾病协会(MDS)根据已发表的研究证据，对帕金森病疲劳相关的疲劳量表进行了评价，将各量表应用于筛选和评估疲劳严重程度可靠性上分为三个等级：推荐(recommended)、建议(suggested)、列出(listed)。本研究采用的FSS在作为筛选和严重程度评估时均为推荐等级，MFI-20在作为筛选和严重程度评估时均为建议等级[20]。疲劳严重度量表（FSS）是由9个条目组成的单维度评估量表，简洁易行，广泛应用于多发性硬化、慢性疲劳综合症、帕金森病、脑外伤疾患等多种疾病。已-19- 经被证明具有良好的心理测量属性(包括PD和非PD人群)[15,19,39,40]，能够很好的区分疲劳和非疲劳人群，非常适合于作为临床及大规模研究中疲劳的筛选工具，因此成为医学领域中最常使用的疲劳测试量表。本研究采用疲劳严重度量表对入组的91名帕金森病患者进行疲劳筛查，发现疲劳的发生率为51.65%。国外报道的PD患者疲劳发生率为33%-58%[25-27]，与本研究结果相近。可见疲劳是常见的非运动症状之一,因此应加强对帕金森病患者疲劳症状的重视，做到及时识别和早期干预。本研究采用疲劳严重度量表将研究对象分为疲劳组和非疲劳组，比较两组疲劳相关因素的差异。结果显示两组患者在性别比、年龄、受教育程度等人口学资料方面无明显差异，这与以往的大部分研究类似[26,41]。但疲劳组的病程、UPDRSⅢ评分及H-Y分期高于非疲劳组，提示运动障碍及疾病严重程度越重，疲劳的发生率也越高。logistic回归分析提示UPDRSⅢ评分是FSS评分的独立危险因素。早期的研究并发现疲劳与PD运动症状的严重程度之间具有相关性[23,29]，但Schifitto等[9]的研究结果提示疲劳与PD运动症状有关，这种差异可能是使用不同的评价工具造成的。在最近的一项有关PD疲劳相关因素的研究中[30]，研究者使用了疲劳严重度量表对帕金森病患者的疲劳症状进行评定，结果发现疲劳评分与H-Y分期、UPDRSⅢ部分的强直项目和姿势项目均存在正相关，提示疲劳随着PD运动症状的加重而恶化，该论点支持本研究的结果。Alves等人对233名PD患者进行了8年的随访研究，发现疲劳的发生率从1993年的35.7%上升到1997年的42.9％，2001年则达到了55.7%[27]。而在另一项纳入1072名PD患者的随访研究中也发现，随着疾病的进展，患者的疲劳发生率从早期(H-YI期)的37.7%增加到晚期(H-YIV-V期)的81.6%[28]。而在Lou等人的随访研究中[10]，将患者随机分为服用左旋多巴和安慰剂组，采用多维度疲劳量表评价帕金森病患者患者的疲劳症状，发现患者的躯体疲劳评分得到明显改善，这一研究结果表明药物可能通过改善患者的运动功能，缓解患者的疲劳症状。这些结果都提示疾病本身的发展会导致患者的运动症状逐渐加重,有可能是引起或加重疲劳的一个因素。帕金森病疲劳症状不仅与运动症状相关，与其他非运症状也有一定的关联。既往的多项研究表明抑郁与疲劳有关[3,6,23]，但也有研究认为疲劳可以独立于抑郁-20- 而单独存在[24]，帕金森病患者普遍存在睡眠障碍，包括睡眠总时间减少，觉醒次数增加以及日间过度思睡（excessivedaytimesleepiness）等[25]。Besike等人[42]的研究认为，疲劳与抑郁焦虑、睡眠障碍都有关。本研究采用HAMA、HAMD、ESS及PSQI量表对PD患者的焦虑、抑郁及睡眠情况进行评估，结果也表明疲劳组焦虑、抑郁、白天过度睡眠及睡眠障碍评分均明显高于非疲劳组，logistic回归分析提示ESS是FSS评分的独立危险因素，这可能是因为日间思睡加重疲劳的主观感受所致。Valko等的调查研究表明[23]，约50%-70%的PD患者存在日间睡眠过多，并认为其与疲劳存在相关性，该论点支持本研究结果。但另一项研究[26]则指出，疲劳不能简单地归因于睡眠质量的下降以及日间过度思睡，其认为睡眠障碍导致的疲劳与原发性疲劳的特点不同。睡眠问题引起的继发性疲劳经过良好的休息大多可以减轻或缓解，而PD伴发的原发性疲劳则表现为连续性的特点，因此尚且需要更多的研究来明确二者的关系。帕金森病疲劳与药物之间的关系尚不明确，Schifitto等人的研究显示接受左旋多巴治疗的帕金森病患者相比于接受安慰剂的患者，其疲劳症状进展较慢。在这项随机、双盲、安慰剂对照研究中，349名PD患者被随机分为四组：安慰剂组，卡比多巴（carbidopa)）/左旋多巴（levodopa）（37.5/150mg）组，卡比多巴/左旋多巴（75/300mg）组，卡比多巴/左旋多巴（150/600mg）组，经过40周的治疗后评估，其结果表明安慰剂组相比另外接受左旋多巴治疗的三组，其FSS评分较基线期明显增加[9]。Lou等人的研究结果也表明药物可以改善帕金森病患者的躯体疲劳评分[10]。本研究结果显示疲劳组左旋多巴等效剂量高于非疲劳组，但Logistic回归分析并未发现左旋多巴等效剂量是FSS评分的独立危险因素，提示疲劳组患者服用抗帕金森病药物剂量大，可能与其运动症状更为严重有关，而非药物的直接影响。未接受药物治疗的PD患者中亦有疲劳现象，提示抗PD药物并非导致疲劳的直接原因。目前人们认识到的疲劳可分为外周性疲劳(peripheralfatigue)和中枢性疲劳(centralfatigue)，前者是指局部的疲劳，个体通过肌肉活动产生的力量及速率下降，多见于肌肉疾病、周围神经病及神经肌肉接头疾病（如重症肌无力），后者常定义为运动或认知受损而无法开始或维持躯体和精神活动在想要的水平。帕金森病-21- 等神经系统疾病伴发的病理性疲劳主要是中枢性疲劳，其包括躯体和精神两个方面[5]。疲劳严重度量表作为单维度评价量表，虽然包含了躯体、精神及社会等方面的内容，但这些领域的划分都不明确，在Lou等人的研究中，使用了多维度疲劳量表对疲劳的五个方面进行了评价，该研究发现躯体疲劳的严重程度与精神疲劳无关，躯体疲劳和精神疲劳是帕金森病的独立症状，需要单独评估和治疗[6]。因此我们同时采用多维度疲劳量表对入组帕金森病患者的疲劳症状进行多维度的评定，进一步阐明帕金森病疲劳的临床特点。多维度疲劳量表的优点是评价指标较为全面，能分别反映躯体疲劳和精神疲劳。自发表以来不断被应用和验证，Elbers等[17]证明了其在PD人群中应用的可靠性和有效性。本研究同时采用多维度疲劳组量表对帕金森病患者进行评估，希望了解躯体疲劳和精神疲劳在帕金森病患者中是否一致，其相关因素是否存在差异。本研究中MFI-20量表的评估结果表明，疲劳组患者的躯体疲劳评分及精神疲劳评分均显著高于非疲劳组，提示伴发疲劳的PD患者可能同时存在躯体疲劳和精神疲劳。利用Pearson相关分析法对五个维度两两进行相关分析，结果发现躯体疲劳评分与精神疲劳评分无相关性，符合躯体疲劳与精神疲劳是独立的疲劳症状这一假设。将躯体疲劳评分及精神疲劳评分与PD的临床特征评分进行相关分析，结果表明躯体疲劳评分与UPDRSⅠ、HAMA及HAMD评分无相关性，而与运动症状评分及疾病严重程度等相关性较强，多重线性回归分析发现躯体疲评分与H-Y分期显著相关。精神疲劳评分则与UPDRSⅠ评分、HAMA评分、HAMD评分、ESS评分及PSQI评分等有着较强的相关性，多重线性回归分析发现HAMA及HAMD评分与精神疲劳评分显著相关。这些结果提示躯体疲劳与精神疲劳的发病机制可能不同。躯体疲劳与运动障碍及疾病严重程度的关系密切，可能与帕金森病运动症状相关的神经环路紊乱有关；而精神疲劳则可能更多与情绪、睡眠障碍及精神活动减慢相关的神经环路活动异常相关。这些发现与国外的研究结果部分类似，Lou等人[6]的研究同样发现PD患者躯体疲劳与精神疲劳无相关性，其研究结果提示抑郁及睡眠障碍与精神疲劳有关，而与躯体疲劳无关。但在该研究中并未发现疾病严重程度与疲劳的任一维度之间具有相关性，这与本研究的结果不同。Havlikovaetal[41]的研究则表明运动症状严-22- 重程度与疲劳的五个维度相关，且与躯体疲劳最为相关。而Elbersetal[43]在一项关于疲劳与体力活动关系的研究中同样发现，运动症状严重程度主要影响疲劳的躯体维度，这一论点支持本研究结果。但Havlikova的研究并未发现焦虑与精神疲劳有关，同时该研究认为抑郁与疲劳的五个维度都相关。抑郁、焦虑与疲劳之间的关系仍然存在争议，作为帕金森病的常见非运动症状，三者常常合并存在，并且它们之间的临床症状往往有重叠而难以完全区分开来。因此本文的结果还需要更大规模、更多样本的研究来证明。6.结论综上，PD患者疲劳的发生率高，对患者的生活质量和运动功能影响较大。其与运动症状、情绪及睡眠障碍等因素相关，而情绪及睡眠障碍等症状往往与疲劳相重叠，所以需要更进一步的去区分疲劳的类型。躯体疲劳与精神疲劳是帕金森病的独立症状，两者的相关因素不同，躯体疲劳主要与运动功能障碍及疾病的严重程度有关，而精神疲劳更多受到情绪因素的影响，帕金森病疲劳应针对不同类型和不同影响因素进行个性化评估和处理。本研究仍存在一定的局限性，例如所纳入的样本量较小，缺少正常的对照组，因此需要更大的样本量进行证实；由于疲劳本身的主观性以及患者对量表内容理解的不同，使得在对患者进行量表评估时，主观因素较大。在对患者进行运动功能评估时，对自主运动功能较差的患者，评分较为艰难。由于研究时间的限制，未能研究药物调整对患者疲劳症状的影响，这将在以后的实验中改进。-23- 参考文献:1.ZhangZX,RomanGC,HongZ,etal.Parkinson'sdiseaseinChina:prevalenceinBeijing,Xian,andShanghai.Lancet2005;365:595-597.2.吴江.神经病学[M].北京：人民卫生出版社,2010:260-263.3.BraakH,DelTrediciK,RübU,etal.StagingofbrainpathologyrelatedtosporadicParkinson'sdisease.NeurobiolAging2003;24:197-211.4.NassifDV.FatigueinParkinson'sdisease:conceptsandclinicalapproach.Psychogeriatrics2018;18(2):143-150.5.ChaudhuriA.Fatigueinneurologicaldisorders.Lancet,2004,363:978-988.6.LouJS,KearnsG,OkenB,etal.ExacerbatedphysicalfatigueandmentalfatigueinParkinson'sdisease.MovDisord,2001,16:190-196.7.PhysicalandmentalfatigueinParkinson'sdisease:epidemiology,pathophysiologyandtreatment.DrugsAging2009;26:195-208.8.KlugerBM,KruppLB.Fatigueandfatigabilityinneurologicillnesses:proposalforaunifiedtaxonomy.Neurology2013;80:409-416.9.SchifittoG,FriedmanJH,OakesD,etal.Fatigueinlevodopa-naivesubjectswithParkinsondisease.Neurology2008;71:481-485.10.LouJS,KearnsG,BeniceT,etal.LevodopaimprovesphysicalfatigueinParkinson'sdisease:adouble-blind,placebo-controlled,crossoverstudy.MovDisord2003;18:1108-1114.11.ChaudhuriA.Fatigueandbasalganglia.JNeurolSci2000;179:34-42.12.ChaudhuriA.Fatigueinneurologicaldisorders.Lancet2004;363:978-988.13.PaveseN,MettaV,BoseSK,etal.FatigueinParkinson'sdiseaseislinkedtostriatalandlimbicserotonergicdysfunction.Brain2010;133:3434-3443.14.NakamuraT,HirayamaM,HaraT,etal.DoescardiovascularautonomicdysfunctioncontributetofatigueinParkinson'sdisease?MovDisord2011;26:1869-1874.-24- 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附件1疲劳严重度量表（FSS）1.当我感到疲劳时，我就什么1234567事都不想做了2.锻炼让我感到疲劳3.我很容易疲劳4.疲劳影响我的体能5.疲劳带来频繁的不适6.疲劳使我不能保持体能7.疲劳影响我从事某些工作8.疲劳是最影响我活动能力的症状之一9.疲劳影响了我的工作、家庭、社会活动附件2多维度疲劳量表（MFI-20）项目完全不符有点符合介于中间比较符合完全符合合（0%）（25%）（50%）（75%）（100%）1.我精神很好2.我感觉我的体力使我只能做少量工作3.我感觉自己精力充沛4．我想要做自己喜欢做的事情-28- 5.我觉得累6.我认为一天中我做了很多事7.我在做事时能够集中注意力8.根据我的身体状况，我能承担很多工作9.我害怕必须做事10.我认为我一天中做的事情太少了项目完全不符有点符合介于中间比较符合完全符合合（0%）（25%）（50%）（75%）（100%）11.我能够很好的集中注意力12.我休息的很好13.我要集中注意力很费劲14.我觉得自己的生活状况不好15.我有很多想做的事16.我容易疲倦17.我做的事很少18.我不想做任何事19.我的思想很容易走神20.我感觉我的身体状况非常好-29- 附件3统一帕金森病评分量表(UPDRS)UPDRS是目前国际上普遍采用的量表，下列项目（1-17）每一项的计分值用0，1，2，3，4，5五个等级。分值越高，PD症状越严重。（一）精神，行为和情绪1智力损害0=无1=轻度智力损害，持续遗忘，能部分回忆过去的事件，但无其他困难。2=中等记忆损害，有定向障碍，解决复杂问题有中等程度的困难，在家中生活功能有轻度但肯定的损害，偶然需要提示。3=严重记忆损害伴时间及地点定向障碍，解决问题有严重困难。4=严重记忆损害，仅保留人物定向，不能做出判断或解决问题，生活需要帮助，不能一人独处。2思维障碍（由于痴呆或药物中毒）0=无1=有生动的梦境2=良性幻觉，但仍有自知力3=偶有或常有的幻觉或妄想，无自知力，可能影响日常活动4=持续的幻觉，妄想或明显的精神病，不能自我照顾3抑郁0=无1=悲观和内疚时间比正常多，持续时间不超过数日或数周2=持续抑郁，一周或更长3=持续抑郁伴自主神经症状4=持续抑郁伴自主神经症状和自杀念头或意愿4主动性0=正常1=缺乏自信，比较被动-30- 2=对选择性（非常规）活动无兴趣或动力3=对每天的（常规）活动无兴趣或动力4=退缩，完全无主动性（二）日常生活活动（确定“开”或“关”）5言语0=正常1=轻度受影响，仍能听懂2=中度受影响，有时重复后才能听懂3=严重受影响，经常重复后才听懂4=经常听不懂6唾液分泌0=正常1=口腔内分泌物略多，可有夜间流涎2=中等程度的唾液分泌增多，可能有轻微流涎3=明显唾液增多伴流涎4=明显流涎，需持续用纸巾或手帕擦拭7吞咽0=正常1=极少呛咳2=偶然呛咳3=需进软食4=需胃管或胃造瘘进食8书写0=正常1=轻度缓慢或字体变小2=中度缓慢或字体变小，所有字迹均清楚3=严重受影响，部分字迹不清楚-31- 4=大多数字迹不清楚9刀切食物和使用餐具0=正常1=稍慢笨拙，不需要帮助2=慢和笨拙，能切大多食物，需某种程度帮助3=需他人切食物，还能自己缓慢进食4=需要喂食10穿衣0=正常1=略慢不需要帮助2=偶然需要帮助扣扣及将手臂伸进衣袖里3=需要相当多的帮助，但还能独立做某些事情4=完全需要帮助11个人卫生0=正常1=稍慢，不需要帮助2=淋浴或盆浴需要帮助，做个人卫生很慢3=洗脸，刷牙，梳头洗澡均需要帮助4=留置导尿或其他机械帮助12翻身和整理床单0=正常1=稍慢笨拙，不需要帮助2=能独立翻身或整理床单，但很困难3=能开始翻身或整理床单，不能独自完成4=完全需要帮助13跌跤0=无-32- 1=偶有2=有时有，少于每日一次3=平均每日一次4=多于每日一次14行走中冻结0=无1=少见，可有启动困难2=有时有冻结3=经常有，偶因冻结跌交4=经常因冻结跌交15行走0=正常1=轻度困难，上臂不摆或有拖步倾向2=中度困难，稍微或需要帮助3=严重行走困难，需要帮助4=有帮助也不能行走16震颤0=无1=轻，不常有2=中，令人烦恼3=严重，许多活动受影响4=更严重，多数活动受影响17与帕金森病有关的感觉主诉0=无1=偶然有麻木，针刺感或轻微疼痛2=经常有麻木，针刺感或轻微疼痛，并不难受3=经常有疼痛-33- 4=极度疼痛感运动检查18-31项目每一项记分值用0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5,4;个等级的四个等级中有0.5的高低之差.得分越高,PD症状越高.18语言(表达)0=正常1=轻度表达措辞困难和或语音减低2=单音调含糊但能听懂3=明显损害,难以听懂4=无法听懂19面部表情0=正常1=略呆板,可能是正常的面无表情2=轻度但有肯定的表情差3=中度表情呆板,有时双唇张开4=面具脸几乎完全没有表情20静止性震颤0=无1=轻度,不常有2=小幅度而持续,或中等幅度间断存在3=中幅度,多数时间存在4=大幅度,多数时间存在21手部动作性或姿势性震颤0=无1=轻度动作时出现2=中等幅度,动作时出现3=中等幅度,持物或动作时出现-34- 4=大幅度,影响进食22强直0=无1=轻度,在加强实验时出现2=轻到中度3=明显,活动范围不受限4=严重活动范围受限23手指拍打实验0=正常(15次/5秒)1=减慢(11-14次/5S)2=7-10次/5秒3=3-6次/5秒4=几乎不能执行24手运动0=正常1=轻度减慢或幅度减小2=有早期疲劳现象受限,运动中偶有停顿3=严重障碍,起始犹豫或运动中有停顿4=几乎不能执行25轮替0=正常1=轻度减慢或幅度减小2=有早期疲劳现象受限,运动中偶有停顿3=严重障碍,起始犹豫或运动中有停顿4=几乎不能执行26腿部灵活性0=正常-35- 1=轻度减慢或幅度减小2=有早期疲劳现象受限,运动中偶有停顿3=严重障碍,起始犹豫或运动中有停顿4=几乎不能执行27起立0=正常1=缓慢,试一次以上2=需支撑扶手站起3=向后倾倒,试几次才站起4=没有帮助不能站起28姿势0=正常站立1=不很直,稍前倾2=中度前倾,可能有轻度一侧倾斜3=严重前倾伴脊住后凸4=显著屈曲,极度姿势异常29步态0=正常1=行走缓慢无慌张步态或前倾2=行走困难,不需要帮助,有小幅度慌张步态或前倾3=严重异常步态,行走需要帮助4=即使帮助也不能行走30姿势稳定性0=正常1=后倾,无须帮助可恢复2=无姿势反应,不扶可能摔倒3=非常不稳,有自发失去平衡现象-36- 4=不借助外界不能站立31躯体少动0=无1=略慢,幅度减小2=运动轻度缓慢,肯定不正常3=中度缓慢或运动缺乏,减少4=明显缓慢,运动缺乏减少四治疗的并发症32持续时间(异动症)0=无1=1%-25%2=26%-50%3=51%-75%4=76%-100%33致残0=无致残1=轻度致残2=中度致残3=严重致残4=完全致残34痛性异动症所致疼痛程度0=无1=轻微2=中度3=严重4=极度-37- 35清晨肌张力不全0=无1=有3=临床波动36”关”是否能根据时间预测0=能1=会37”关”是否不能根据时间预测0=不能1=能38关是否会突然出现0=不会1=会39”关”占每天醒觉时间比例0=无1=1%-25%2=26%-50%3=51%-75%4=76%-100%40病人有无食欲减退,恶心呕吐0=无1=有41是否有睡眠障碍0=无1=有42是否有症状性位置性障碍-38- 0=无1=有附件4修订Hoehn-Yahr分期分期临床症状0期无症状1期单侧疾病1.5期单侧+躯干受累2期双侧疾病，无平衡障碍2.5期轻微双侧疾病，后拉试验可恢复3期轻~中度双侧疾病，某种姿势不稳，独立生活4期严重残疾，仍可独自行走或站立5期无帮助时只能坐轮椅或卧床附件5简易智能精神状态检查量表（MMSE）定向力分数最高分现在是（星期几）（几号）（几月）（什么季节）（哪一年）（）5我们现在在哪里：（省市）（区或县）（街道或乡）（什么地方）（）5（第几层楼）记忆力（）3现在我要说三样东西的名称，在我讲完以后，请您重复说一遍。请您记住这三样东西，因为几分钟后要再问您的。（请仔细说清楚，每样东西一秒钟）。“皮球”“国旗”“树木”请您把这三样东西说一遍（以第一次的答案记分）-39- 注意力和定向力（）5请您算一算100减7，然后从所得的数目再减去7，如此一直得计算下去，请您将每减一个7后的答案告诉我，直到我说停为止。（若错了，但下一个答案是对的，那么只记一次错误）93，86，79，72，65．回忆力（）3现在请您说出刚才我让您记住的三样东西？“皮球”“国旗”“树木”语言能力（出示手表）这个东西叫什么？（）1（出示铅笔）这个东西叫什么？（）1现在我要说一句话，请您跟着我清楚的重复一遍。（）1“四十四只石狮子”我给您一张纸请您按我说的去做，现在开始：“用右手拿着这张纸，用两只手将它对折起来，放在您的大腿上。”（不要重复说明，也不要示范）（）3请您念一念这句话，并且按照上面的意思去做。（见背面：闭上您的眼睛）（）1您给我写一个完整的句子。（句子必须有主语，动词，有意义）（）1记下所叙述句子的全文。（见背面）这是一张图，请您在同一张纸上照样把它画下来。（）1（对：两个五边形的图案，交叉处有个小四边形）MMSE评分标准：文盲＞17分、小学＞20分、中学或以上＞24分为正常总分（）临床印象：———————评定医师签名：-40- 附件6汉密尔顿抑郁量表（HamiltonDepressionScale,HAMD）指导语：询问患者本人，对近一个月的表现进行评价。1．情绪抑郁（沮丧、无0、没有望、无助、无价值）1、只在问时才诉述你近一个星期情绪如2、在谈话中自发的表达何？你是否感到挫伤？3、不用言语也可从表情、姿势、悲伤？无望？抑郁？上声音、或欲哭中表现这种情绪星期，你有这种情绪的频4、病人的自发言和非言语表达率（自己估计）？每天？（表情、动作）几乎完全整天？表现为上述情绪2．有罪感0．没有最近一个星期是否有自1．自责，感到连累他人责，觉得自己做错了什么2．认为自己犯了罪，或反复事或连累家人、他人？思考以往的失误或过错是否认为目前的疾病是3．认为目前的疾病是自己所对自己的惩罚？犯错误的惩罚，或有罪的妄想4．罪恶妄想伴有指责或威胁性妄想3．自杀0．无最近一周是否有活着没1．觉得活着没有意义有意义，或不如一死了之2．希望自己已经死去，或经的想法？你有没有做过常想到与死有关的事情伤害自己的事情？甚至3．自杀念头采取过自杀行动？4．严重自杀行为4．入睡困难0．入睡无困难-41- 你最近一周睡眠情况如1．有时入睡困难，即上床半何？你上床之后需要多小时扔无法入睡长时间才能入睡？2．每晚均有入睡困难5．睡眠不深0．没有最近一周你有无半夜醒1．患者诉睡眠浅、多恶梦来？回到床上后能否立2．半夜起床两次（不包括上即入睡？厕所）6．早醒0．没困难最近一周你早上最后一1．早上较早醒来但能再次入次醒来是几点？睡2．起床后不能再次入睡7．工作和兴趣0．没困难近一周你如何消磨时光1．有对工作、嗜好失去兴趣，（不工作时）？无精打采的感觉你对做这些事情感兴趣2．自发或间接的表达活动、吗？工作或学习失去兴趣。如以前的兴趣爱好现在还感到没精打彩、犹豫不决，有兴趣做吗？不能坚持或需要强迫自己日常家务做吗？去工作或活动或你觉得不得不强迫自3．活动时间减少或成效降低，己去做？住院患者每天参加病室劳如果有，为什么？动或娱乐不满三小时有无你期待去做的事4．因目前的疾病而停止工作，情？住院患者不参加任何活动或者没有他人帮助便不能完成病室日常事务-42- 8．迟缓0．正常的思维和言语（速度）包括：思维和言语的迟1．精神检查时发现轻度迟缓缓，注意力难以集中，主2．精神检查中发现明显迟缓动性减退根据检查时的3．精神检查进行困难观察，以及患者的主观感4．完全不能回答问题（木僵）觉打分9．激越0．无根据精神检查时的观察1．检查时有些心神不定打分2．时显心神不定或小动作多3．不能静坐，检查中曾起立4．搓手、咬手指、扯头发、咬嘴唇等10．精神性焦虑0．无你最近一周是否感到紧1．主要是紧张和易怒张或容易发脾气？是否2．对小事感到担忧常对一些不重要的锁事3．表情和言语流露出明显焦担忧？虑如果有，请举例？4．明显惊恐11．躯体性焦虑0．无最近一周有无下列躯体1．轻度症状：口干、腹胀、腹泻、2．中度，有肯定的上述症状打嗝、腹绞痛、心惊、头3．重度，症状严重，影响生痛、过度换气和叹息、尿活或需要处理频、出汗等？4．严重影响生活和活动12．胃肠道症状0．无你最近一周胃口如何？1．食欲减退，但不需要他人-43- 有没有强迫自己吃饭？鼓励便自行进食是否有别人督促你吃2．进食需要他人催促或请求，饭？或需要应用泻药或助消化药物13．全身症状0．无这星期你是否感到背痛、1．四肢、背部、头部、肌肉头痛或肌肉疼痛？沉重感或疼痛，全身无力，疲乏2．症状明显14．性症状（如性欲丧失）0．无（不适用）最近一周你对性的兴趣1．轻度如何（不单指性行为，而2．重度是指你的性兴趣——你主观上想的程度）？你的性兴趣有无改变（同没有抑郁的时候相比）？抑郁之前的性兴趣如何？15．疑病0．无最近一周你对自己身体1．对身体过分关注状况的关心程度如何？2．反复考虑健康问题(与正常时相比)3．有疑病妄想-44- 你对躯体感觉的抱怨多4．伴幻觉的疑病妄想吗？你是否发现自己原来可以做的事情现在需要别人帮忙？如果是，哪些事情需要帮忙？这类事情发生过多少次？16．体重减轻0．无抑郁开始后有无体重减1．可能体重减轻（一周内体轻？如是，减轻多少？重下降≥0.5公斤）如果不确定，是否发现衣2．确实体重下降（一周内体服宽松了一些？重下降≥1公斤）17．自知力0．知道自己有病，表现为抑根据检查时的观察打分郁1．自己知道有病，但归咎于伙食环境问题，工作过忙，病毒感染或需要休息等外部原因2．完全否认有病附件7汉密尔顿焦虑量表0）为无症状；（1）轻；（2）中等；（3）重；（4）极重1、焦虑心境:担心、担忧，感到有最坏的事情将要发生，容易激惹。2、紧张:紧张感、易疲劳、不能放松，情绪反应，易哭、颤抖、感到不安3、害怕:黑暗、陌生人、一人独处、动物、乘车或旅行及人多的场合。4、失眠:难以入睡、易醒、睡的不深、多梦、梦魔、夜惊、醒后感疲倦-45- 5、认知功能:或称记忆、注意障碍。注意力不能集中，记忆力差。6、抑郁心境:丧失兴趣、对以往爱好缺乏快感、抑郁、早醒、昼熏夜轻。7、肌肉系统症状:肌肉酸痛、活动不灵活、肌肉抽动。肢体抽动、牙齿打颤、声音发抖。8、感觉系统症状:视物模糊、发冷发热、软弱无力感、浑身刺痛。9、心血管系统症状:心动过速、心悸、胸痛、血管跳动感、昏倒感、心博脱漏。10、呼吸系统症状:胸闷、窒息感、叹息、呼吸困难。11、胃肠道症状:吞咽困难、暖气、消化不良（进食后腹痛、胃部烧灼感。腹胀、恶心、胃部饱感）、肠动感、肠鸣、腹泻、体重减轻、便秘。12、生殖泌尿系统症状:尿意频数、尿急、停经、性冷淡、过早射精、勃起不能、阳痿。13、植物神经系统症状:口干、潮红、苍白、易出汗、易起“鸡皮疙瘩”、紧张性头痛、毛发竖起。14、会谈时行为表现:（1）一般表现：紧张、不能松弛、忐忑不安、咬手指、紧紧握拳、摸弄手帕、面肌抽动、不停顿足、手发抖、皱眉、表情僵硬、肌张力高、叹息样呼吸、面色苍白；（2）生理表现：吞咽、打嗝、安静时心率快、呼吸快（20次／分以上）、腱反射亢进、震颤、瞳孔放大、眼睑跳动、易出汗、眼球突出。附件8匹茨堡睡眠质量指数量表（PSQI）填表提示：以下的问题仅与您过去一个月的睡眠习惯有关。你应该对过去一个月中多数白天和晚上的睡眠情况作精确的回答，要回答所有的问题。1.过去一个月你通常上床睡觉的时间是？上床睡觉的时间是______________2.过去一个月你每晚通常要多长时间（分钟）才能入睡？多少分钟____________3.过去一个月每天早上通常什么时候起床？起床时间____________4.过去一个月你每晚实际睡眠的时间有多少？每晚实际睡眠的时间____________◆从以下每一个问题中选一个最符合你的情况作答，打“√”5.过去一个月你是否因为以下问题而经常睡眠不好：（A）不能在30分钟内入睡：-46- 过去一个月没有（）每周平均不足一个晚上（）每周平均一或两个晚上（）每周平均三个或更多晚上（）（B）在晚上睡眠中醒来或早醒：过去一个月没有（）每周平均不足一个晚上（）每周平均一或两个晚上（）每周平均三个或更多晚上（）（C）晚上有无起床上洗手间：过去一个月没有（）每周平均不足一个晚上（）每周平均一或两个晚上（）每周平均三个或更多晚上（）（D）不舒服的呼吸：过去一个月没有（）每周平均不足一个晚上（）每周平均一或两个晚上（）每周平均三个或更多晚上（）（E）大声咳嗽或打鼾声：过去一个月没有（）每周平均不足一个晚上（）每周平均一或两个晚上（）每周平均三个或更多晚上（）（F）感到寒冷：过去一个月没有（）每周平均不足一个晚上（）每周平均一或两个晚上（）每周平均三个或更多晚上（）（G）感到太热：过去一个月没有（）每周平均不足一个晚上（）每周平均一或两个晚上（）每周平均三个或更多晚上（）（H）做不好的梦：过去一个月没有（）每周平均不足一个晚上（）每周平均一或两个晚上（）每周平均三个或更多晚上（）（I）出现疼痛：过去一个月没有（）每周平均不足一个晚上（）每周平均一或两个晚上（）每周平均三个或更多晚上（）（J）其他原因，请描述：_______________________________________过去一个月没有（）每周平均不足一个晚上（）每周平均一或两个晚上（）每周平均三个或更多晚上（）6.你对过去一个月总睡眠质量评分：非常好（）尚好（）不好（）非常差()7.过去一个月，你是否经常要服药（包括从以医生处方或者在外面药店购买）才能入睡？过去一个月没有（）每周平均不足一个晚上（）每周平均一或两个晚上（）每周平均三个或更多晚上（）8.过去一个月你在开车、吃饭或参加社会活动时难以保持清醒状态？过去一个月没有（）每周平均不足一个晚上（）每周平均一或两个晚上（）每周平均三个或更多晚上（）9.过去一个月，你在积极完成时事情上是否有困难？没有困难（）有一点困难（）比较困难（）非常困难（）10.你是与人同睡一床（睡觉同伴，包括配偶）或有室友？没有与人同睡一床或有室友（）同伴或室友在另外房间（）同伴在同一房间但不睡同床（）同伴在同一床上（）-47- ◆如果你是与人同睡一床或有室友，请询问他（她）你过去一个月是否出现以下情况:(A)你在睡觉时，有无打鼾声：过去一个月没有（）每周平均不足一个晚上（）每周平均一或两个晚上（）每周平均三个或更多晚上（）(B)在你睡觉时，呼吸之间有没有长时间停顿：过去一个月没有（）每周平均不足一个晚上（）每周平均一或两个晚上（）每周平均三个或更多晚上（）(C)在你睡觉时，你的腿是否有抽动或者有痉挛：过去一个月没有（）每周平均不足一个晚上（）每周平均一或两个晚上（）每周平均三个或更多晚上（）(D)在你睡觉时是否出现不能辨认方向或混乱状态：过去一个月没有（）每周平均不足一个晚上（）每周平均一或两个晚上（）每周平均三个或更多晚上（）(E)在你睡觉时是否有其他睡不安宁的情况，请描述_________________过去一个月没有（）每周平均不足一个晚上（）每周平均一或两个晚上（）每周平均三个或更多晚上（）附件9爱泼沃斯（Epworth）思睡量表在下列情况下你打瞌睡（不仅仅是感到疲倦）的可能如何？这是指你最近几个月的通常生活情况。假如你最近没有做过其中的某些事情，请试着填上它们可能会给你带来多大的影响。给下列每种情况选出最适当的数字，从每行中选一个最符合你情况的数字。0：从不打瞌睡1：轻度打瞌睡2：中度打瞌睡3：严重打瞌睡一下情况时打瞌睡的可能坐着阅读书刊：（0123）看电视：（0123）在公共场合坐着不动（如剧院或开会）：（0123）乘坐汽车超过1小时，中间不休息：（0123）环境许可，在下午躺下休息：（0123）坐下与人谈话：（0123）午餐未喝酒，餐后安静地坐着：（0123）-48- 遇堵车时停车数分钟：（0123）8种情况的分数相加，总分在0－24分之间总分＞6：瞌睡总分＞10：非常瞌睡总分＞l6：有危险性的瞌睡，如果在今后2周内每晚睡足8小时，评分仍没有改善，建议您去看医生。-49- 附录个人简历个人信息姓名：许友清政治面貌：中共党员性别：男专业：神经病学出生年月：1992年09月导师：陈先文教授籍贯：安徽滁州专业方向：帕金森病教育背景2006年9月-2009年7月安徽省定远县第三中学2009年9月-2010年7月安徽省定远县第一中学2010年9月-2015年7月安徽医科大学临床医学院2015年7月-2018年7月安徽医科大学第一附属医院神经病学专业帕金森病方向研究生在校期间奖惩情况2010年-2014年连续四年获得国家励志奖学金2015年获得校一等学业奖学金2016年获得校二等学业奖学金2017年获得校三等学业奖学金研究生期间发表的论文许友清，任粹萍，李娟等.帕金森病患者疲劳临床特点及相关因素分析.安医大学报（已录用，出刊中）-50- 致谢时光匆匆，转眼间三年的研究生生活已接近尾声。回首在安徽医科大学的学习生活和在安医大一附院工作的点点滴滴，我感觉充实、快乐以及收获颇丰。三年来,感谢陪我一起度过这段美好岁月的每位老师和同学,正是在你们的悉心帮助和耐心指导下,我才能克服困难,、解决疑惑,顺利毕业，并且找到自己心仪的工作。这些学习实践经历为我将来的临床和科研工作奠定坚实的基础，在此向所有关心和帮助过我的人们表示最诚挚的感谢！首先我要感谢我的导师陈先文教授。陈老师为人谦和，平易近人，尤其是他那求实的治学态度，严谨渊博的医学知识，不断进取的精神，对我影响深远。他不仅教会了我丰富的临床疾病诊疗知识，还在为人处世方面为我树立了极大地榜样。本论文的选题、资料的收集和写作，陈老师都给予了极大的帮助与支持。为此，我常常感怀，在求学生涯中能遇到这样一位好导师是多么的幸运。我取得的所有进步都凝聚着恩师的汗水和心血，他对我的教诲我更将永远铭记，在此，我谨向陈老师致以深深地谢意。感谢神经内科的全体老师们，他们和蔼可亲，平易近人，诲人不倦，我能够在这几年的学习过程中迅速成长离不开他们的教导；感谢我的同门、室友，在学习期间，我们一起学习，一起进步，共同成长。感谢他们在学习和生活上给我的鼓励，让我倍感温暖，衷心的感谢你们！最后,我想感谢我的父母和家人对于我这么多年来的支持,我一直感恩，感恩于我可以拥有一个如此温馨的家庭，感谢我的家人在此期间给予我的包容、关爱和鼓励，你们对我如此无私的付出,我会用一生去回报。宁静、温馨、美好的校园生活可能就此远去，走向社会才是我们这些萃萃学子生命历程中真正挑战的开始。在未来的人生道路上，必然会遇到各种各样的困难与挫折，但不论何时何地，我都会谨记我的座右铭：无畏前行，砥砺奋进，为了爱我的和我爱的人而奋斗不息!-51- 综述帕金森病疲劳研究进展【摘要】帕金森病一直以其运动症状被人们所熟识，近些年随着对帕金森病的深入研究，其非运动症状也受到越来越多的关注。疲劳是帕金森病最常见和最痛苦的非运动症状之一，并且对患者的社会功能和生活质量造成了严重危害。但由于疲劳本身的主观性以及人们对帕金森病运动症状的关注，使其往往容易被临床医师和患者所忽视，及时识别和有效干预可以提升帕金森病患者的生存质量。【关键词】帕金森病；非运动症状；疲劳帕金森病（Parkinson’sdisease,PD）是一种常见于中老年的神经系统变性疾病，其运动症状（motorsymptoms，MS）包括静止性震颤、运动缓慢、肌肉强直及姿势步态异常等已为人们所熟知。帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)非运动症状(non-motorsymptoms，NMS)包括嗅觉减退、睡眠障碍、疲劳、抑郁、便秘等，由于非运动症状对患者的生活质量的影响有时甚至会超过运动症状，近年来这一领域逐渐受到重视。疲劳是PD最常见的非运动症状之一，可以在疾病早期发生，甚至可能在运动症状之前出现，并且对帕金森病患者的社会功能和生活质量造成了严重危害[1,2]。本文将对PD并发疲劳的流行病学、定义及评定、影响因素、治疗等方面进行综述。1.PD疲劳的流行病学疲劳是许多疾病的常见症状之一，在帕金森病患者中，疲劳也是普遍存在的；早在1967年，Hoehn等人在一项对187例原发性帕金森病患者的调查中发现，有5人是以疲劳作为首发症状的；直到1993年才开始对疲劳的流行病学等特征进行-52- 研究,Friedman的研究指出,大约1/3的患者认为疲劳是最严重的症状[3]。而vanHilten的研究提示，高达43%的帕金森病患者存在疲劳[4]。从那以后，大量不同的研究设计和测量尺度被应用于不同的患者群体，综合各项研究，33%-58%的帕金森病患者存在疲劳[2-10]。即使在疾病早期，尚未接受左旋多巴治疗的帕金森病患者，也被报告有35-55%的人存在疲劳[2,5]。而且部分PD患者的疲劳症状会持续存在，Alves在对233名PD患者的8年随访研究中发现，疲劳的发生率从1993年的35.7％上升到1997年的42.9%，2001年则达到了55.7%[6]。另一项9年的随访研究发现，原本经受疲劳的PD患者其疲劳症状仍然存在，而一些曾无疲劳的PD患者在随访中出现疲劳[7]。2.PD疲劳的定义疲劳现象出现在许多神经系统疾病中，但由于其主观性使得疲劳本身很难定义及衡量，事实上，也没有哪本教材给出疲劳的明确定义。人们大多将其笼统的描述成一种体力下降、精力耗竭、筋疲力尽的感觉，继PD的运动症状后进一步对其运动功能造成损害[8],而随着人们对PD疲劳的研究及认识的深入，发现其可分为躯体疲劳（physicalfatigue）和精神疲劳（mentalfatigue），并且躯体疲劳和精神疲劳是PD的独立症状，两者的发病机制可能不同，需要分别评估和处理。Lou等人认为PD患者的躯体疲劳可能与PD本身导致的能量缺乏、力量下降以及重复运动的速度减慢相关，而精神疲劳则更大程度上与睡眠障碍、动力下降、抑郁等相关[11]。更有研究者将PD疲劳进一步区分为主观上的疲劳和客观表现出来的易疲劳性，前者被描述成一种疲倦的状态,而难以开始躯体或精神活动的感觉；后者则被描述为难以将躯体或精神活动维持在想要达到的水平[12.13]。-53- 3.PD疲劳的评定3.1.疲劳评定量表（Fatigueratingscales）由于疲劳症状的主观性，使得其很难被量化，目前大多数关于疲劳的研究都是采取自我报告的方式，而疲劳严重度量表（FatigueSeverityScale,FSS）、多维度疲劳量表（MultidimensionalFatigueInventory，MFI)及帕金森病疲劳量表（ParkinsonFatigueScale，PFS）是最常使用的评价工具。疲劳严重度量表[14]于由美国学者Krupp等于1989年研制，并将之应用于系统性红斑狼疮和多发性硬化患者，并证实了其较高的内部一致性和共存效度，后广泛应用于多发性硬化、慢性疲劳综合症、帕金森病、脑外伤疾患等多种疾病。该量表是由9个条目组成的单维度量表，能够很好的区分疲劳和非疲劳人群，非常适合于作为临床及大规模研究中疲劳的筛选工具，它是医学领域中最常使用的调查疲劳的量表。多维度疲劳量表[15]由20个条目组成，其优点是可以从综合性疲劳、躯体疲劳、活动减少、动力下降以及精神疲劳五个方面对疲劳进行全面的评定，Elbers等[16]在帕金森病患者中对MFI进行了信度和效度测试，认为MFI是可靠的和有效的评估PD疲劳的工具。帕金森病疲劳量表[17]是专们针对帕金森病患者设计的量表，它旨在评估躯体疲劳及其对病人日常功能的影响，而不能评估与认知或情绪特征有关的疲劳方面。Grace等[18]对PFS进行了检测，证实了其具有较高的内部一致性和共存效度，认为PFS可以用作评估PD躯体疲劳症状的常规量表。2010年国际运动障碍疾病协会(MDS)根据已发表的研究证据，对帕金森病疲劳相关的疲劳量表进行了评价，将各量表应用于筛选和评估疲劳严重程度可靠性上分为三个等级，推荐(recommended)、建议(suggested)、列出(listed)。疲劳严重度量表（FatigueSeverityScale,FSS）在进行疲劳症状的筛选和评估时均为推荐等级；多维度疲劳量表（MultidimensionalFatigueInventory，MFI)在作为筛选和评估时均为建议等级；帕金森病疲劳量表（ParkinsonFatigueScale，PFS）在进行筛-54- 选时是推荐等级,而进行评估时是建议等级；同时MDS认为现有的疲劳量表足以用于帕金森病疲劳的研究[19]。3.2疲劳的客观测量如前文所述，疲劳可以进一步区分为主观的疲劳和客观的疲劳表现，人们大多用自我评定量表进行主观疲劳的评价；而客观的疲劳表现也可以通过实验设置来进行客观测量。例如，客观的躯体疲劳可以通过使用类似手指敲击或力的生成一类的运动任务来评估；而类似于注意网络测试（AttentionNetworkTest）这样的反应时间范式则被认为是评价精神疲劳的客观实验工具[20],这样的实验将是未来研究帕金森病疲劳症状的重点。4.疲劳与运动症状的关系早期的研究显示，疲劳与PD运动症状的严重程度不相关[3,8]，但Schifttto等[5]的研究结果提示疲劳与PD运动症状之间存在相关性，这种差异可能是使用的评价工具不同导致的。在最近的一项关于PD疲劳相关因素的研究中，研究者使用了FSS和PFS评定帕金森病患者的疲劳症状，结果表明，疲劳评分与PD患者修订的Hoehn＆Yahr分期（H-Y分期）、统一帕金森病评定量表（UPDRS）第Ⅲ部分的强直项目和姿势项目均存在正相关，提示疲劳随着PD运动症状的加重而恶化[21]。Alves在对233名PD患者的8年随访研究中发现，疲劳的发生率从1993年的35.7%，上升到1997年的42.9%，2001年这一数字则达到了55.7%[6]。而在另一项包括1072名PD患者的研究中也发现，随着疾病的进展，患者的疲劳发生率从早期（H-YI期）的37.7%增加到晚期(H-YIV-V期）的81.6%[22]。疾病本身的发展会使患者的运动症状逐渐加重,有可能是引起或加重疲劳的原因之一,但疾病的病程是否是影响疲劳的一个独立原因，现有的研究仍不能明确。-55- 5.疲劳与其他非运动症状的关系既往的多项研究表明抑郁与疲劳有关[3,6,23]，但也有研究认为疲劳可以独立于抑郁而单独存在[24]，这可能是研究者未能进一步区分躯体疲劳和精神疲劳的原因。在Lou.JS等人的研究中，使用了多维度疲劳量表（MultidimensionalFatigueInventory，MFI）对疲劳的五个方面进行了评价，该研究发现躯体疲劳的严重程度与精神疲劳无关，躯体疲劳和精神疲劳是帕金森病的独立症状，需要单独评估和治疗，除了躯体疲劳外，抑郁与MFI的所有维度有关[11]。帕金森病患者普遍存在睡眠障碍，包括睡眠总时间减少，觉醒次数增加以及日间过度思睡（excessivedaytimesleepiness）等[25]。Valko等的调查研究表明[23]，约50%-70%的PD患者存在日间睡眠过多，并认为其与疲劳存在相关性。但另一项研究[26]则指出，疲劳不能简单地归因于睡眠质量的下降以及日间过度思睡，其认为睡眠障碍导致的疲劳与原发性疲劳的特点不同。睡眠问题引起的继发性疲劳经过良好的休息大多可以减轻或缓解，而PD伴发的原发性疲劳则表现为连续性的特点，尚且需要更多的研究来明确二者的关系。6.自主神经功能的影响Nakamura等人的研究提示心血管交感神经功能紊乱与PD患者的疲劳之间有密切的关系。这项研究纳入了33名帕金森病患者，使用帕金森病疲劳量表对研究者进行疲劳评定，并对患者进行自主神经功能测试，自主神经功能测试包括：R-R间期变异系数、直立倾斜试验、去甲肾上腺素和多巴酚丁胺负荷试验以及心肌123I-间碘苄胍(MIBG)显像。研究结果表明，伴有疲劳症状的PD患者相比于非疲劳PD患者，其在多巴酚丁胺负荷试验中表现出对升压反应的高反应性，而其心脏MIBG摄取量则较非疲劳患者低。一般来说，心交感神经在提升心率、增强心脏收缩力和维持血压稳定方面有着重要的作用。出现以上实验结果的原因可能是心脏交感-56- 神经的去神经支配，导致帕金森病患者的心肌收缩力减弱，进而导致疲劳的感觉[27]。7.疲劳的治疗目前对于帕金森病的治疗主要集中于运动症状的改善，而关于药物对帕金森病疲劳的可能影响并没有被广泛研究。7.1.左旋多巴（Levodopa）ELLDOPA实验显示接受左旋多巴治疗的帕金森病患者相比于接受安慰剂的患者，其疲劳症状进展较慢。在这项随机、双盲、安慰剂对照研究中，349名PD患者被随机分为四组：安慰剂组，卡比多巴（carbidopa)）/左旋多巴（levodopa）（37.5/150mg）组，卡比多巴/左旋多巴（75/300mg）组，卡比多巴/左旋多巴（150/600mg）组，经过40周的治疗后评估，其结果表明安慰剂组相比另外接受左旋多巴治疗的三组，其FSS评分较基线期明显增加[5]。7.2.雷沙吉兰（Rasagiline）ADAGIO研究表明，MAO-B抑制剂雷沙吉兰延缓了PD患者疲劳的进展。在这项研究中，1105名未经治疗的PD患者随机接受雷沙吉兰1毫克/天（n=270）或2毫克/天（n=277）或安慰剂（n=558）36周。PFS在基线和36周或提前停药访问时进行评估。在9个月的随访中发现，与安慰剂组对比，在接受1或2毫克/天剂量组中，雷沙吉兰显著降低了疲劳评分[28]。7.3哌醋甲酯（Methylphenidate）哌醋甲酯是一种中枢兴奋药，一项随机对照试验表明，哌醋甲酯改善PD疲劳评分[29]。三十六名患者随机分为盐酸哌醋甲酯组（10毫克，一日三次，6周）或安慰剂组。盐酸哌甲酯组（H-Y2.38±0.3）显示出显着减少了了FSS的分数和一般疲劳评分和MFI总分，而安慰剂组（H-Y2.58±0.5）没有。7.4莫达非尼（Modafinil）Lou等人的研究表明，莫达非尼可以改善PD患者的躯体疲劳。该研究纳入19-57- 名经MFI测试具有明显疲劳现象的PD患者，并随机分为莫达非尼干预组和安慰剂组，两组分别接受莫达非尼（100mgbid）和安慰剂治疗2个月。使用手指敲击实验和间歇性发力实验来评价躯体易疲劳性，使用多维度疲劳量表来测量疲劳。实验结果表明莫达非尼组躯体疲劳评分显著下降，并且在实验中表现出更轻的易疲劳性[30]。7.5非药物疗法非药物疗法包括运动疗法、心理辅导、饮食调整等，但关于这些方法是否能够有效改善疲劳症状尚不清楚，对此还没有专门的研究。众所周知，运动有益健康，包括改善心肺功能，减少骨质疏松症和肌肉减少症以及改善心理状态。不像目前的内科或外科治疗帕金森病，运动没有明显的副作用，如果做得适当，患者将会得到很大的获益。Kelly等人的研究表明，高强度的个体化训练可以改善患者的躯体功能及肌肉的疲劳[31]。因此，运动如果被证明能有效地减少疲劳，就有可能被广泛使用。8.小结以往，临床医师和患者更多地是关注帕金森病的运动症状，大多数时间里对PD患者非运动症状都未能给予足够的重视，当然，更多地时候是不能明确的识别。疲劳作为PD常见的非运动症状，可能在PD病程中持续存在，极大地影响了患者的生活质量。但是目前对于其发生机制还不清楚，现有的研究大多仅限于对此现象的讨论上。未来的研究应该集中在探索PD疲劳的发生机制及治疗策略上，以期提升PD患者的生存质量。参考文献1.Pont-SunyerC,HotterA,GaigC,etal.TheonsetofnonmotorsymptomsinParkinson'sdisease(theONSETPDstudy).MovDisord2015;30:229-237.2.FriedmanJH.IsfatigueinearlyParkinson'sdiseaseaminorinconvenienceormajor-58- 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