胃癌流行病学研究-徐飚

《胃癌流行病学研究-徐飚》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在工程资料-天天文库。

中华肿瘤防治杂志2006年1月第13卷第1期CHINJCANCERPREVTREAT,January2006,Vol.13No.1·1-1·〖继续教育讲座〗胃癌流行病学研究徐飚,王建明复旦大学公共卫生学院流行病学教研室,上海200032胃癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一,据病率的地区分布较一致。如日本大阪的男性胃癌病例[3]2000年资料统计,全球每年新发胃癌876000例,占所中贲门癌仅占4%,而美国白人则占39%左右。有新发癌症病例的9%,仅次于肺癌、乳腺癌和肠癌之1.4移民流行病学研究后,位居第4位。每年约有647000人因胃癌死亡,位移民流行病学研究不仅是对疾病的时间、地区、人群[1,2]居癌症死因的第2位。分布的综合描述,而且也是对自然因素和社会因素的病因学作用的全面探讨。若环境因素是引起发病率和死亡1胃癌描述流行病学率差别的主要原因,则移民中该病的发病率及死亡率与1.1人群分布特征原居住地人群不同,而与移居地居民人群的发病率和死胃癌发病率存在年龄、性别和种族差异,随年龄增亡率接近。若遗传因素起主要作用,则移民发病率及死[5]加,发病率也随之增加,在50～70岁左右达到高峰,随后亡率不同于移居地,而与原居住地人群类似。迁居美快速下降,30岁以下的病例极为罕见。男女性别间胃癌国的日本移民流行病学研究显示,高发区向低发区移民发病率存在差异,男性发病率约为女性的2倍,但在<40的胃癌患病危险居于原居住国和移居国之间,第一代移岁的低年龄组中,女性胃癌发病率却超过男性。男性民仍趋于保持其高危险性,而在美国出生的日本移民后中以非贲门部胃癌较常见,男女性别比约2∶1。贲门裔的患癌风险则逐渐降低并接近移居国的水平,结果显[6,7]部胃癌有更高的男女性别比,在美国白人中这一比例示环境因素在胃癌发生中有较大的影响作用。[3]接近6∶1。2病理学研究1.2时间分布特征过去半个多世纪里,世界范围内许多国家的胃癌2.1幽门螺杆菌感染与胃癌[1]发病率和死亡率呈现出快速下降的趋势。在澳大利胃细菌学的研究,长期来是一个被忽视的领域。亚,男性胃癌的死亡率从1950年的25.9/105下降至1983年Marshall和Warren从慢性活动性胃炎患者胃1994年的6.7/105,同期日本胃癌死亡率下降了近一粘膜活检标本中分离到幽门螺杆菌(H.pylori,HP)是[3]对这一领域重要的突破。此后不久即在国际消化病学半,尤期在20世纪70年代以后下降趋势更明显。与全球下降趋势相反的是西方一些发达国家的贲门部界引起了巨大轰动,它的发现对消化病学,特别是胃、十[3]二指肠病学研究的发展起了极大的推动作用。现在已胃腺癌发病率表现出快速上升的势头。根据美国九个地区的胃癌发病率资料显示,1976～1987年贲门部经清楚HP是许多慢性胃病发生发展环节中的一个重[8]胃腺癌发病率在白人男性中每年增加约4.3%,女性要致病因子。前瞻性研究显示HP感染者患胃癌的[9,10][4]危险性增加2～3倍;生态学研究也显示近年来发4.1%,黑人男性3.6%,女性5.6%。达国家的HP感染率下降趋势与胃癌发病率下降的趋1.3地区分布特征[11,12]胃癌呈现明显的地区分布差异,高低发区发病率势一致。全球而言,HP感染存在地区差异,亚洲相差接近10倍。高发地区包括日本、中国和中南部美和东欧人群的感染率较高而西欧、北欧以及北美居民的[13]洲的大部分地区。国际癌症研究中心(IARC)1996年感染率相对较低。有研究报道我国居民平均感染率58.07%,农村地区人群平均感染率64.41%,高于城市的一项调查结果显示,男性胃癌的年龄调整发病率在人群的48.75%,且呈现明显的家庭聚集性,感染指示阳美国白人中最低,约7.5/105,而日本的部分高发区达[14]到了95.5/105。胃癌发病率地区分布的差异绝大部性者家庭内其他成员感染率高于感染指示阴性者。分可归因于非贲门部胃癌的发病率差异,而贲门癌发2.2EB病毒感染EB病毒(EBV)为疱疹病毒科嗜淋巴细胞属的成【通讯作者简介】徐飚,女,上海人,博士生导师,教授,主要从员,广泛分布于世界各地,>95%的健康成人携带该病事癌症流行病学和结核病流行病学研究工作。毒。大多数罕见的淋巴上皮瘤样胃癌及少部分常见的Tel:86-21-54237710E-mail:bxu@shmu.edu.cn胃腺癌组织中均可检测到EBV。研究显示EBV感染 ·1-2·徐飚,等胃癌流行病学研究能使原代培养的正常胃上皮细胞永生化,EBV相关胃生物大分子,在体内产生许多毒性效应,包括细胞毒性、癌是由一个EBV感染的细胞单克隆增殖形成,提示遗传毒性、免疫毒性、致畸性和致癌性等。乌拉圭为胃癌[15]EBV感染在EBV相关胃癌的发展中起重要作用。高发国家,居民有食用腌熏肉类制品的习惯。在当地开2.3胃部疾病展的一项病例对照研究显示,膳食中含杂环胺2-氨基-1-由于HP感染是胃、十二指肠溃疡与胃癌的危险甲基-6-苯基咪唑[4,5-b]吡啶时,患胃癌的危险增加近4因素,早期消化性溃疡自然被认为与胃癌的危险性有倍,若同时暴露于亚硝基二甲胺,则患胃癌的危险性将显[21]关,然而十二指肠溃疡却与胃癌发病危险间存在负相著增加,OR达12.7(7.7～21.2)。关。调查美国退伍军人事务所附属医院1069例贲门2.7电离辐射癌及3078例胃其他部位癌,以89082例无胃癌史患研究电离辐射在胃癌发生中作用的最佳证据来源于者为对照,结果既往有胃溃疡而无十二指肠溃疡史者日本广岛和长崎原子弹爆炸后幸存者前瞻性研究,随访患胃癌的危险性增高,既往胃溃疡史对贲门癌发生无期间80000名遭到核辐射的幸存者中有2600名患胃[15][22]明显影响,但十二指肠溃疡对其具有保护作用。癌。1980～1999年对38576个核爆炸幸存者随访4852.4胃部手术史575人年后,有1270名患胃癌,Poisson回归分析显示电[23]许多研究均发现胃部手术增加胃癌发生的危险,离辐射暴露、男性、年龄和吸烟史为胃癌的危险因素。[17,18]这种危险主要发生于胃部术后15年以上。林州20世纪30年代至60年代接受消化性溃疡胃部辐射治疗[24]市一项胃癌病例对照研究发现,有胃部手术史者患胃的患者胃癌发病率研究资料亦证实了这种联系。癌的危险度增加。OR=5.46,按性别年龄加权后,男2.8石棉[19]性有胃部手术史者OR=2.16。国际癌症研究所、美国环保局和世界卫生组织已2.5氮亚硝基化合物公认石棉为人类致癌物,致肺癌和间皮瘤已是不争的自Correa首次提出胃癌的N-亚硝基化合物事实,但能否引起胃肠道肿瘤尚无定论。国内外的一(NOC)病因假说以来,对外源性NOC及其前体硝酸些有关石棉职业性暴露的研究发现其与胃癌发病危险盐、亚硝酸盐摄入与胃癌、内源性亚硝胺合成能力与胃间存在联系,但有学者怀疑这些研究存在方法学偏倚。粘膜病变的关系已有大量报道。动物实验已证实在澳大利亚开展的一项重度石棉暴露工人的病例对照NOC有致癌作用,这些化合物可由膳食中的硝酸盐和研究未能发现胃癌死亡率与暴露强度、工龄和暴露开亚硝酸盐形成。体外及动物实验表明,NOC合成的最始时间存在统计学联系。应用meta分析法综合27个适pH值是2～4,正常人胃液pH是1～4,因此当摄队列研究资料,单纯接触温石棉的工人胃癌死亡危险[25]入NOC前体物质后,即有可能在胃内化学性合成增高,SMR=1.27。国内在云南省大姚县开展的居NOC。硝酸盐和亚硝酸盐主要来源于蔬菜和腌肉,饮民青石棉接触者队列研究发现,接触青石棉组与对照[3]水也是硝酸盐的来源之一,但含量甚微。为验证胃组人群患胃癌的危险性差异无统计学意义,但男性接[26]癌的亚硝胺病因假说,施一江等在在江苏扬中居民中触青石棉患肠癌的危险却高于对照组。用气相色谱-热能分析仪的方法,测定比较胃液中挥2.9饮用水污染发性亚硝胺含量,并用试纸法测定胃液pH值。发现水与人体健康的关系十分密切,它既是维持人体健胃液的pH值随胃粘膜病变程度而上升,人群亚硝胺康的必需物质,又是传播致病因素的重要介质。我国福总检出率在胃癌组、萎缩性胃炎组、正常及浅表性胃炎建长乐地区开展的前瞻性研究发现,饮用河水、浅井水、组分别为99.02%、98.89%和98.63%,其中二甲基亚自来水者胃癌死亡率分别为86.03/105、62.03/105和硝胺、二乙基亚硝胺、甲基卞基亚硝胺、亚硝基吡咯环29.78/105,若原来饮用河水和浅井水的居民改用自来[27][28]和亚硝基哌啶的检出率在胃癌组、萎缩性胃炎组都比水,胃癌死亡率分别下降59%和57%。Sandor等正常及浅表性胃炎组有增高趋势,提示亚硝胺可能与研究认为饮水中高浓度硝酸盐与胃癌发生有关,但Bar-[20][29]胃癌和萎缩性胃炎的发生有一定关系。rett等在英国的研究却不支持这一结论。2.6多环芳烃与杂环胺类污染自从20世纪70年代初美国环保局在自来水中首杂环胺类化合物包括氨基咪唑氮杂芳烃和氨基咔啉先发现有机化学污染物以后,饮水中有机物与肿瘤的两类。鱼、肉类食品在煎、炸过程中会产生杂环胺类物关系日益引起重视。目前,液氯消毒法是普遍采用的质,实验研究已证实杂环胺具有致突变和致癌作用。食自来水消毒方法,因其操作简便、经济实惠和消毒效果物在火上烟熏煎烤时,有机物高温分解和不完全燃烧可可靠等优点而被世界各地普遍采用。但氯会与水中的形成多环芳烃类化合物,多环芳烃进入哺乳动物细胞后有机物反应生成三卤甲烷、卤乙酸等新的、更为强烈的经代谢活化而成为高毒性的代谢产物,能不可逆地损伤有机污染物,致使自来水致癌、致突变性比天然水更为 中华肿瘤防治杂志2006年1月第13卷第1期CHINJCANCERPREVTREAT,January2006,Vol.13No.1·1-3·强烈。综合许多国家的报告表明,全世界自来水中已经吸烟的胃癌病例中,与吸烟有关的DNA加合物明显高发现2221种有机物,其中765种存在于饮水中,有20种于非吸烟者。国内外许多研究报道了吸烟与胃癌间具为确认致癌物、23种可疑致癌物、18种促癌物和56种致有从微弱至中等程度的联系,大部分研究显示吸烟的相[30]突变物。自来水中氯化副产物的数量和种类与源水中对危险度低于2,仅有少数研究显示出明显的剂量反应[3]有机物、无机物、温度、pH以及水处理措施有关。有研究关系,但也有许多研究却未能得出这种阳性结果。刘认为,饮用水氯化消毒副产物可能是消化系统癌和泌尿云霞运用meta分析方法综合定量分析国内近年来有关[31]道癌的致病因素,但不同地区的研究尚不一致。吸烟与胃癌关系的病例对照研究和队列研究文献,结果2.10徽囊藻毒素提示吸烟与胃癌间的联系有统计学意义,总合并RR=蓝藻广泛生长在世界各地的水体中,某些种类的2.14,进一步按研究类型分层分析,病例对照研究合并蓝藻能产生毒素。根据藻类毒素的作用方式,可将其结果显示吸烟是胃癌的危险因素;队列研究合并结果显分为肝毒素(如微囊藻毒素)、神经毒素(如类毒素)、皮示吸烟与胃癌之间的联系无统计学意义。按性别分层肤刺激物或其他毒素。其中肝毒素的危害最大,它是后男性吸烟可增加患胃癌的危险(RR=1.70),女性吸由地表水中普遍存在的蓝藻分泌的。近年来水体中微烟与胃癌的联系无统计学意义,提示吸烟与胃癌的关系[37]囊藻毒素与癌症发生的关系日益引起重视。江苏太湖与性别可能有关。总之,吸烟与胃癌的关系尚存在流域开展的饮用水中微囊藻毒素与消化道癌症死亡率争议,目前倾向于认为吸烟在胃癌发生中的作用是与个关系的流行病学研究发现,源水来自太湖的自来水均体遗传因素的效应不可分割的。能检出低浓度毒素,但来自深井水的末梢水均未检出。2.13饮酒史饮用水微囊藻毒素暴露等级与男性胃癌和男性各部位啤酒和威士忌酒中可能含有亚硝胺而导致胃癌发[32]合计恶性肿瘤的标化死亡率呈正相关。生,而酒精本身也可能是胃癌的危险因素之一。法国一2.11微量元素项研究发现,每周摄入酒精超过567g的嗜酒者患胃癌[38]人体由几十种元素组成,根据其含量和人体需要的危险是不饮酒者的6倍。综合分析始于1964～量,可分为常量元素和微量元素。微量元素在体内主1992年间的三项人群研究数据,对15236个男性和要通过形成结合蛋白、酶、激素和维生素等而起作用,13227个女性随访389051人年后,共有122个胃癌新与免疫功能有一定关系。如果人体缺乏某些元素,可发病例,结果未能观察到总酒精摄入与胃癌间的联系,引起体液性、细胞性特异免疫和非特异免疫功能不全,但饮酒类型似乎影响患癌的危险。与不饮酒者相比,每[33]机体感染机率和癌症的发生率升高。硒是动物和周饮用1～6杯葡萄酒者患胃癌的危险降低,相对危险人体生长发育、维持健康必需的微量元素,哺乳动物体度RR=0.76,每周饮用13杯以上葡萄酒者患胃癌的内不能储存硒,需要定期以食物和饮水来补充。大量相对危险度RR=0.16,随每日饮用葡萄酒量增加,胃癌流行病学调查表明,不同地区居民血硒水平与肿瘤发危险性呈下降趋势。饮用啤酒和烈性酒与胃癌间未见[39]病率和死亡率呈负相关,提示低硒可能是肿瘤的危险有统计学意义的联系。目前认为酒精摄入与胃癌间[3]因素之一。胃癌高发区江苏扬中市的研究发现,癌症的病因学联系尚缺乏充分证据。死亡率的不同地理分布与当地居民血硒水平呈负相2.14膳食因素关,食管癌、胃癌患者、高癌家庭成员血硒水平尤为低膳食在胃癌发生过程中扮演着重要角色,碳水化[34]下。随后开展的一项加硒食盐干预研究显示硒盐合物含量丰富的食物、烟熏盐渍品、干鱼被认为是胃癌区恶性肿瘤死亡率下降明显,与对照区相比有显著意危险因素,而多食新鲜蔬菜、水果则具有保护作用[35][40,41]义。山东磁县开展的一项包括2526名干预对象和。一项以人群为基础的队列研究发现,每周至少2507名对照的双盲试验中,干预组每日口服200mg有一天食用新鲜蔬菜水果者患胃癌的相对危险度降大蒜素和100μg硒,每年服用1个月,对照组给予安低,其中黄色蔬菜RR=0.64,白色蔬菜RR=0.48,水[42]慰剂。干预试验结束后的前五年随访发现,服用大剂果RR=0.70。中国和意大利开展的病例对照研究[43,44]量大蒜素和微量硒者患胃癌的危险性降低,相对危险发现,食用葱、蒜类蔬菜能降低胃癌患病风险。度RR=0.48,其中男性组RR=0.36,女性组则未能而过多食用单一的淀粉类食物则可能增加患癌危险,[36]观察到保护性作用。究其原因可能是这些食物中缺乏保护性营养元素。大2.12吸烟史量研究显示,新鲜蔬菜水果是独立于其他膳食因素外吸烟增加胃癌危险性的确切机制尚不清楚,但研究的胃癌保护性因素,这一联系在队列研究中得到证实,表明烟草烟雾中含有许多致癌物,包括N-亚硝基化合其中可能的保护性微量营养素包括维生素C、维生素[45]物和促进内源性N-亚硝基化合物形成的一氧化氮。在E、β胡萝卜素和硒,然而在中国开展的一项持续5 ·1-4·徐飚,等胃癌流行病学研究年的30000人干预试验却未能观察到补充维生素C照家系进行遗传流行病学研究,发现先证者同胞和父母[46]能降低胃癌的患病危险。胃癌患病率明显高于配偶同胞和父母,父母均患胃癌,其[52]有关高盐摄入增加胃癌发生危险的假说首次于子女胃癌患病率最高为22.58%。日本一项前瞻性研1965年提出,研究者认为长期高盐饮食可能导致萎缩究发现一级亲属有胃癌病史者患胃癌死亡的相对危险度[3]性胃炎从而增加患胃癌的危险。陆建邦等对河南居增加,男性为1.60,女性2.47。若家庭中有2名以上成员[53]民1964～1966年食盐销售量与1974～1976年当地恶受累,则女性患胃癌的相对危险度达到9.45。性肿瘤死亡率间的关系进行等级相关分析,发现食盐3.2胃癌遗传度估计[47]销售量与食管癌和胃癌死亡率存在正相关。动物当某一遗传病(或性状)是由多对基因决定,而实验中常采用高盐饮食配合甲基硝基亚甲基胍每对基因作用都是微小的、无显性与隐性之别,其作用(MNNG)诱发动物胃癌,高盐饮食在MNNG诱发动又是积累时,称为多基因遗传。癌症遗传属于多基因[48]物胃癌的过程中有极强的促进作用。遗传,个体易患性高低受遗传因素和环境因素的共同2.15饮茶影响,其中遗传因素在发病中所起作用的大小称为遗茶叶是人类三大饮料之一,生长在世界30多个国传度。有关胃癌的遗传度,不同地区研究结果大相径[49]家,其产品78%为红茶,20%为绿茶,2%为乌龙茶。庭。我国大连地区的研究表明胃癌一级亲属的遗传度[54]绿茶是包括中国、日本在内的亚洲、北非和中东许多国为(37.5±6.0)%,新疆石河子地区为(44.2±[55]家居民喜爱的饮料。绿茶中丰富的茶多酚是其主要的6.6)%,江苏金坛的研究结果为(27.62±[50][56][52]活性成份,以消化道、肝、肺等为主要靶器官。越来4.95)%。沈靖等在江苏扬中的研究发现,胃癌越多的动物模型和体外实验研究结果显示绿茶提取物患者一级亲属调整遗传度(23.8±1.96)%,男性(27.8可以抑制多种化学致癌物如苯并芘、黄曲霉毒素、亚硝±2.94)%明显高于女性(17.1±-2.55)%。各地报基甲脲和3-甲基胆蒽等诱致的突变,而且能抑制一些道的胃癌遗传度不一,除说明不同地区遗传因素在胃混合致癌物如烟草雾浓缩物、煤焦油、熏鱼提取物、X癌发生中所起的作用存在差异外,还可能与研究设计[51]线等致突变作用近年来有关茶叶与消化道癌关系和调查方法有关。的流行病学研究较多,但不同地区的结果却不一致。3.3ABO血型与胃癌究其原因,一是不同地区的研究设计、对象、样本量等ABO血型与胃癌的关系,国内外大部分研究均得存在差异,另一方面茶叶中既有致癌成分单宁,又有抗出肯定的结论。自1953年Aird发现胃癌患者中A型癌成分茶多酚,其最终效果与茶叶的加工制作工艺,冲血的比例高于一般人群以来,多数研究肯定了A型血[23]泡的方法、程序、条件,饮用习惯、浓度和量等有关。我的人患胃癌危险度比其他血型高20%～30%。许多国胃癌高发区江苏省扬中市开展的一项病例对照研学者对血型与胃癌关系的机制进行了初步探讨,认为两[57]究,在调整年龄、性别、吸烟、饮酒等因素后饮用绿茶者者存在着免疫学联系,但研究尚不够深入。Boren等患胃癌和慢性胃炎的危险性降低,OR分别为0.52和研究则认为,与A型和B型血的个体相比,O型血者更0.49,且随饮茶频率和饮茶时间呈现剂量反应关易感染HP,从而与胃癌的发生发展有关。[49]系。江苏秦兴的研究发现饮用绿茶可降低胃癌患4分子流行病学研究病危险40%,调整可能的混杂因素后OR值为0.60,并且随饮绿茶年限增长、浓度增高和饮用量的增加,保4.1易感基因多态与胃癌易感性[50]护作用增强,呈明显的剂量效应关系。单核苷酸多态(SNPs)为最常见的DNA一级结构变化,在分子流行病学研究中,基因多态具有重要的3遗传流行病学研究公共卫生学意义。目前涉及胃癌易感基因多态性的研目前认为,肿瘤发生是遗传与环境因素综合作用究主要集中于毒物代谢通路、炎症反应、黏膜保护、氧[58]的多途径、多阶段的过程,常用的遗传流行病学研究方化损伤、DNA损伤修复以及细胞增殖能力等方面。法主要包括传统流行病学患病率分析和前瞻性、回顾4.1.1免疫相关基因多态与胃癌遗传易感性人类性调查方法;家系调查法、系谱调查法、双生子法、养子白细胞抗原(HLA)复合体由一群紧密连锁的基因组分析法;遗传率估计、通径分析法;简单分离法、复合分成,是迄今已知的人体最复杂的基因系统,具有高度多离法;遗传标记法;连锁分析法等。态性。不同地域、人种、民族的人群HLA分布差别很3.1胃癌家庭聚集性大。HLA引起的免疫缺陷可能与某些肿瘤的易感性研究发现,胃癌呈现家庭聚集现象。沈靖等利用双密切相关,美国一项病例对照研究发现胃癌患者中Y核心家系调查资料,对448个胃癌核心家系和437个对HLA-DQB1＊0301等位基因频率明显高于对照组 中华肿瘤防治杂志2006年1月第13卷第1期CHINJCANCERPREVTREAT,January2006,Vol.13No.1·1-5·(OR=3.2),未观察到HLA-DQA1、DRB1基因多态乐地区调查发现携带CYP2E1c2/c2基因型者胃癌易感[59][60]与胃癌间的关系。Magnusson等研究发现,性增加,若同时长期摄入鱼露等,其危险性增高具有极[70]DQA1＊0102与抑制HP感染有关,DRB1＊1061可显著意义,人群归因危险度达94.1%。Kato等则未能与胃癌的发展有关,这种关联在HP阴性者尤为显发现CYP2E1多态性与胃癌易感性间的关系。著,且对弥漫性胃癌而言联系强于肠型胃癌。谷胱甘肽硫转移酶(GSTs)属Ⅱ相酶系统,能催化白细胞介素1(IL-1)是白细胞或免疫细胞间相互作还原谷胱甘肽与一些内源性和外源性亲电复合物结用的一类细胞因子,在免疫细胞间传递信息,激活与调节合,从而使其失去DNA结合活性,具有水解、灭活化免疫细胞,介导T、B细胞活化增殖与分化以及在炎症反学致癌物代谢中亲电子疏水化合物的功能。GSTM1应中起重要作用。El-omar等在苏格兰和波兰开展的一基因具有三类等位基因A、B和空白型。空白型基因项病例对照研究发现,IL1B-31C>T(T基因型)和IL1RN不能产生有活性的酶蛋白,代谢失活能力低,使机体对[71]＊2/＊2基因型能增加IL-1β产量,抑制胃酸分泌,与胃癌化学致癌物解毒能力下降。Saadat等在爱尔兰南[61,62][63]发生的危险性增加有关。Machado等在葡萄牙开部居民中研究发现,GSTM1空白型基因个体胃癌易展的一项研究发现,IL1RN＊2/＊2纯合子基因型的个体感性增高(OR=2.3)。Katoh等在日本研究结果发现患胃癌的危险性增高,OR=2.3,调整OR=3.4。按病理胃癌病例组GSTM1空白型基因频率为56.8%,显著[72][73]类型区分为肠型和弥漫型胃癌分别分析时,肠型胃癌与高于对照组的43.6%。而Setiawan等和[74]IL-1RN基因多态性存在统计学意义,对弥漫型和非典型Deakin等却未能发现GSTM1基因多态与慢性胃[63]胃癌而言未观察到这种联系。国内何向民等选择辽宁炎、胃癌易感性间存在显著性联系。GSTT1是另一种[73]省某医院50例胃癌患者为病例组,50名献血员为正常对常见的有缺失多态性基因,Setiawan等研究认为[64]照,发现IL-1RN＊2基因增加罹患胃癌的危险性。江GSTT1空白型基因与胃癌的发生有关,而大多研究者[72,75-77]苏金坛和淮安开展的研究发现IL-1B基因多态可能与人却否认这种关联。从理论上讲,同时为群胃癌易感性相关,与IL-1B-31C/C型比较,携带T/T基GSTM1和GSTT1空白型基因的个体更易罹患化学因型者胃癌发生的危险增加63.3%,这一危险在高龄、男致癌物所致的癌症,但不同研究的结果却不一致:Saa-性、饮酒、HP感染以及有家族史的人群中更显著,未发现dat、钱云、沈靖等认为GSTM1(-)/GSTT1(-)个体[65][71,75,78]IL-1RN基因多态与胃癌患病危险间的关系。广东开易感性增高,而蔡琳却得出GSTM1(-)/[69]展的一项病例对照研究则未能发现IL-1基因多态与胃癌GSTT1(+)个体易感性增高的结论,Deakin等未[66][74]遗传易感性的关系。发现GSTM和GSTT存在交互作用。4.1.2代谢酶基因多态性与胃癌遗传易感性化学致N-乙酰转移酶(NATs)也属Ⅱ相解毒酶。编码人类癌物大多为间接致癌物,需经代谢活化后与细胞生物大NAT的基因多态导致了个体乙酰化代谢能力的差异,根分子作用而致癌,经解毒酶作用而失活。毒物代谢过程据其能力大小分为快速酶和慢速酶,NAT1＊10、NAT2＊[67]主要包括两类酶:Ⅰ相酶介导氧化代谢,具有活化作用;Ⅱ4被认为是编码快速酶的基因。Katoh等在日本研究相酶具有解毒效应。这些酶在基因结构上存在遗传多发现,携带NAT1＊10等位基因多态性的人患胃癌几率[67]态性,可能决定了个体对环境致癌物的易感性。增加,但未达统计学意义,综合考虑环境因素后,发现携细胞色素P450(CYP450)酶系统为机体重要的Ⅰ带NAT1＊10等位基因合并重度吸烟者患高分化胃腺癌相代谢酶系统,前致癌物进入体内后经CYP450催化危险性增高(OR=4.24),说明其可能参与癌前病变至胃[79]转变成亲电子化合物攻击细胞内生物大分子,形成癌的发展过程。Boissy认为NAT1＊10引起NAT1酶DNA加成物,启动致癌或致突变过程。目前认为与胃高度表达,与晚期胃癌存在联系,NAT1＊14、＊15、＊17[80]癌遗传易感性增高有关的主要是CYP1A1、CYP2E1似乎应该有保护作用,但尚未得到证实。和CYP2C19等基因多态性。CYP1A1基因第七外显乙醇对许多肿瘤而言是一种促癌剂,由于主要乙醇子5'端4889位点上A>G突变是影响I相代谢酶功代谢酶存在多态现象,表达不同的酶活性,从而影响不能的重要形式,在我国和日本等亚洲人群中的突变率同机体对乙醇的易感性。ALDH2是乙醛主要代谢酶,较高,达20%以上,明显高于西方白种人1%左右的突与60%以上乙醛代谢有关,正常等位基因为变率。江苏扬中开展的一项病例对照研究发现,ALDH2＊1,但突变型等位基因ALDH2＊2能导致乙醛CYP1A1基因与吸烟对胃癌的发生有明显交互作用,脱氢酶失去活性,饮酒后血液中乙醛蓄积。乙醛是一种显著增加胃癌危险性,为2型交互作用中超相乘模肯定的致癌剂,与人类肿瘤的发生有一定关系。Yok-[68][81]型。CYP2E1即二甲基亚硝胺D-脱甲基酶,该酶参oyama等对日本人的研究结果显示,饮酒后ALDH22[69]与亚硝胺及其前体致癌物的代谢。蔡琳等在福建长携带者血液中乙醛浓度是携带纯合子野生基因型者的 ·1-6·徐飚,等胃癌流行病学研究19倍,是杂合子ALDH2＊1＊2的3倍,其多态与胃癌XRCC1作为脚手架蛋白,通过直接与聚合酶β、合并食管癌的患者易感性增高有关,比值比OR达DNA连接酶Ⅲ和多聚ADP核糖聚合酶形成复合物,共110.58,仅对胃癌而言没有发现两者有统计学联系。同参与因电离辐射和氧化损伤引起的碱基切除修复和亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因多态性主要单链断裂修复过程。在XRCC1中主要存在3个单核苷包括677C>T和1298A>C。677C>T多态可使酶活性酸多态,分别位于第6、9和10外显子中,依次为降低,并增加热不稳定性,使胞浆中半胱氨酸增高,叶酸C26304T、G27466A和G28152A,分别导致相应氨基酸[90]含量降低。叶酸和蛋氨酸为影响DNA甲基化与合成的残基的改变(Arg194Trp、Arg280His和Arg399Gln)。重要因子,膳食中叶酸摄入不足是胃癌的一个重要危险Shen等对中国人进行研究,26304CC基因型显著增加贲因素。沈洪兵等研究发现,与MTHFR677CC基因型相门部胃癌患病危险,同时具有26304CC和28152GA/[91]比,677TT基因型者患胃癌的危险性增高(调整OR=AA基因型者患癌风险更高。Lee等在汉城的病例1.79),患贲门部腺癌危险性更高(调整OR=2.60)。进一对照研究均未发现XRCC1的第194、280或399密码子步进行单倍型分析,同时携带MTHFR677T、1298C和基因多态与胃癌存在关联,但单倍型A(194Trp、1793A突变型基因者患贲门部腺癌的危险性增加约4.64280Arg和399Arg)使发生胃癌的危险性降低,单倍型D[82]倍。南韩的一项研究则未发现MTHFR677C>T和(194Arg、280Arg和399Arg)与胃癌无关联,但可增加发[83][92]1298A>C多态与胃癌间的关系。生胃窦癌的危险。4.1.3DNA损伤修复基因多态与胃癌遗传易感性环核苷酸切除修复是人类最主要及最重要的DNA境有害因素会导致DNA不同程度的损伤,如果不及时修损伤修复途径,主要修复累积性损伤如嘧啶二聚体、光复,使损伤积累至一定程度就可导致疾病。所以损伤修化合物、大的化合物及交联等。修复过程包括至少四复特别是DNA损伤修复具有重要意义。DNA损伤修复步:1)XPC等结合蛋白复合物识别损伤处;2)XPD的的基本方式有碱基切除修复(BER)、核苷酸切除修复TFIIH复合物解旋DNA分子;3)ERCC1及XPF的[84](NER)、错配修复(MMR)、双链断裂修复(DSB)等。复合物分子移去单链损伤片段;4)DNA多聚酶合成新[93]碱基切除修复是指切除和替换由内源性化学物作的DNA片段,连接酶连接。主要涉及的核苷酸切用产生的DNA碱基损伤,DNA糖基化酶参与此过除修复基因有XPD/ERCC2、ERCC1、XPC及XPF程,随后糖-磷酸键断裂,切去碱基残基,DNA链连接等。XPC基因存在poly-AT插入缺失多态,沈洪兵等[85]修复损伤。编码碱基切除修复蛋白的基因主要有报导XPC-PAT(+)与头颈部鳞癌患病危险增加有[94]ADPRTL1、ADPRTL3、ADPRT、POLD1、MBD4、关,但是有关XPC基因多态与胃癌的研究报导较少。[88]hOGG1和XRCC1等。hOGG1基因位于染色体XPD基因的产物是TFIIH复合物的亚单位,它对NER3P25-26区域内,整个基因由7个外显子、6个内含子及转录是必需的,XPD基因的突变能减少其复合物的活组成。可特异性切除修复8-羟基鸟嘌呤、自发碱基丢性,并引起修复缺陷、转录缺陷等。XPD的单核苷酸多失以及因DNA糖苷化作用产生的阻断DNA复制的态在密码子156、312及751发生频率较高,故大多数的AP位点。在DNA氧化损伤中,8-羟基鸟嘌呤的形成研究集中在这3个位点上。Huang等在波兰人群中的非常有害,因为其含量高且具有高度致突变性。而碱研究未发现XPD-Lys751Gln基因多态与胃癌间的联[95]基切除修复系统中的hOGG1蛋白可特异性切除8-羟系,但与水果、蔬菜摄入等有交互作用。基鸟嘌呤,使损伤得以修复。因而基因编码产生错配修复可校正DNA复制和重组过程中非同源hOGG1蛋白的能力将可能影响个体患癌的风险。研染色体偶尔出现的DNA碱基错配,实验证实MMR缺究发现,hOGG1基因有若干个单核苷酸多态,其中第失的细胞对烷基化化疗药物有较高的耐受性。目前认1245位碱基C>G突变可导致密码子326的氨基酸为,遗传性非息肉型结肠癌(HNPCC)患者MMR基因[86]Ser>Cys改变。体外实验发现Cys修复能力比hMSH2、hMSH1、pMSH1和pMSH2遗传缺陷,使结肠[85]Ser低7倍,提示携带突变基因的个体可能修复能力癌潜伏期缩短为3～5年,而正常人为20～30年。但[87]低下或缺陷,罹患肿瘤的危险增大。日本的一项研是研究发现,hMLH1和hMSH2突变在胃癌患者中出究未发现hOGG1Ser/Cys和Cys/Cys基因型与胃癌现的频率较低,说明其在胃癌的发病机制中并不像在[96]危险有关,但与萎缩性胃炎存在交互效应,具有CysHNPCC那样占有重要地位。王建东等应用PCR-[88]等位基因的萎缩性胃炎患者有较高的胃癌易感性。SSCP和DNA测序技术,对错配修复基因hMLH1错义高长明在江苏淮安研究认为hOGG1基因型频率分布突变Val384Asp筛选,发现hMLH1基因Val384Asp等[97]在对照组与食管癌、胃癌组之间的差异无统计学意义,位基因频率在中国人中约为3%。[89]但与吸烟有交互作用。4.2表观遗传与胃癌 中华肿瘤防治杂志2006年1月第13卷第1期CHINJCANCERPREVTREAT,January2006,Vol.13No.1·1-7·肿瘤发生过程中,遗传物质的改变主要有两类:第CpG岛高甲基化,则会引起转录沉默,导致个体肿瘤一类是DNA一级结构的改变,包括DNA序列的缺感性增加,促进了肿瘤形成和发展。失、易位、扩增等;第二类是表遗传改变(epigenetic,又韩国研究者对100个胃癌病例和238个健康对照称表观遗传或拟遗传)。此时,虽然DNA的一级结构的细胞修复基因hMLH1、MGMT、GSTP以及未发生变化,但其空间结构改变,包括DNA中胞嘧啶MINT25的甲基化状态进行了分析,与对照组相比,病-鸟嘌呤双联体形成、CpG序列中胞嘧啶C的甲基化例组中那些基因均显示出较高的启动子甲基化频率。和染色质中组蛋白去乙酰化引起的染色质空间构型改女性hMLH1、MGMT、和GSTP1基因启动子区甲基变等。基因组DNA甲基化是目前发现的一种主要的化程度尤为显著,而且MGMT、MINT25基因启动子表观遗传修饰形式,属于一种共价性化学修饰,可以在甲基化与非饮酒者具有较强的联系,hMLH1、MG-转录水平调控基因表达。通过对启动子及其附近区域MT、MINT25与非吸烟者有较强的联系。而且[104]内CpG岛胞嘧啶的甲基化可以关闭对某种组织或细MINT25高甲基化频率随年龄增加而增高。胞而言并非必需的基因,而去甲基化则可使组织特异抑癌基因失活和原癌基因激活是肿瘤发生发展过性或阶段特异性基因活化,使基因表达具有时空特程中的一个重要事件,Kim等认为原发型胃癌中p16[98][105]点。人类基因组中DNA甲基化程度并不一致,在基因高甲基化是其mRNA表达降低的主要原因。[99][106]低甲基化区域中散在分布着高甲基化区域。DNADing等报道胃癌病例中p16基因甲基化频率高达甲基化能够在不改变基因序列的情况下修饰基因活45%,大于纯合型缺失频率。p14是另一种抑癌基因,性,在Knudson's细胞癌变二次打击理论中,DNA甲Lida等研究了11个胃细胞系和62个原发性胃癌样[100,101]基化改变作为一次“打击事件”同样有效。目前本,发现p14基因启动子区高甲基化频率分别为9%认为,DNA甲基化对基因转录的抑制作用主要通过以和35%,弥漫型胃癌的高甲基化状态较肠型胃癌更普[102-103][105]下几种机制实现,一种机制是DNA甲基化干遍。此外,其他与胃癌有关的CpG岛高甲基化的涉特定的转录因子与相应的启动子识别区域结合,另基因主要有RASSF1A、TGF-bRI、TIMP3、Cox2、[106]一种机制是特定的转录阻碍物与甲基化DNA的直接E-cadherin、APC、RUNX3和HLTF等。结合而发挥转录抑制作用。此外,DNA甲基化也能够【参考文献】影响组蛋白和染色体结构从而改变基因表达水平。肿瘤发生时癌细胞内DNA甲基化模式发生紊乱,全基略(读者可通过杂志社E-mail索取)因组呈低甲基化状态,同时伴有局部区域高甲基化。收稿日期:2005-10-15低甲基化通过激活癌基因或反转录转座子或者引起染(编辑:王光英)色体不稳定而促进肿瘤发生,而细胞周期调控基因、DNA修复基因、血管形成基因及细胞凋亡基因等相应练习题1.胃癌最可靠的诊断依据是()。A.胃镜B.组织病理学C.CTD.MRI2.毒物代谢过程主要包括两类酶,这些酶在基因结构上存在遗传多态性,可能决定了个体对环境致癌物的易感性,其中Ⅱ相酶具有()效应。A.致癌效应B.活化效应C.解毒效应D.氧化代谢3.我国各地胃癌死亡率相差悬殊,许多地区都习惯性吃腌菜或酸菜,有人研究认为吃腌菜或酸菜是胃癌病因,你认为怎样?()A.同意,因为不少论文指出胃癌患者吃腌菜或酸菜的事实。B.同意,因为近年来胃癌死亡率有所下降,可能吃腌菜或酸菜少了。C.不同意,因为各地吃腌菜或酸菜的分布与胃癌的分布可能不一致。D.不同意,因为没有对腌菜或酸菜成分进行分析。