自身炎症性疾病的诊断与治疗进展

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万方数据·978-生堡凼型盘壹!鱼!!生!!旦筮塾鲞筮!!塑垦!也』!!!!婴丛塑：盥型!些!!!Q!i：!!!：丝：型!：!!自身炎症性疾病的诊断与治疗进展侯云霞李鸿斌自身炎症性疾病(AID)是指由于基因突变导致编码蛋白发生改变，固有免疫失调，从而引起全身免疫反应的一组疾病。AID多于出生后早期发病，有一定地域和种族分布，中东和欧美多见，中国和日本也有报道，疾病谱广泛，临床表现多样，主要以发热、皮疹、关节痛、关节炎、眼部病变为突出症状，可累及全身多脏器和多系统，并多伴有免疫异常及代谢障碍。AID依据其发病机制分为单基因遗传病(显性或隐性)和多因素多基因疾病，现主要介绍单基因AID，分类见表1Na]。．综述．除上述单基因AID外还有几种特殊类型的AID：(1)PFAPA综合征：该病主要表现为规律性发热，每次持续4—5d，每4周出现一次，间歇期患者无任何症状。儿童发病多于成人(发病年龄5—35岁)。发病期患者有口疮性口炎、咽炎、颈淋巴结炎、腹痛、恶心、呕吐、乏力，无听力下降及淀粉样变。(2)IL-36受体拮抗剂缺乏症(DITRA)：是由于缺乏IL．36受体拮抗剂而发生的AID，主要表现为疱疮性银屑病，与上皮细胞中IL-36受体的高表达有关。(3)CRMO／Majeed综合征：是由于编码LPIN2(脂质2)纯合子基因突变而导致表1主要的单基因自身炎症性疾病的分类¨3注：FMF：家族性地中海发热；TRAPS：肿瘤坏死因子受体相关周期性发热综合征；MKD：甲羟戊酸激酶缺陷症；CAPS：cryopyrin蛋白相关周期综合征，包括家族性冷自身炎症综合征(FCAS)、韦氏综合征(MWS)、慢性婴儿神经、皮疹、关节综合征(CINCA)又名新生儿发作的多系统炎性疾病(NOMID)；PAPA：化脓性关节炎、坏疽性脓皮病、痤疮综合征；DIRA：IL-1受体拮抗物缺陷；CANDLE综合征：慢性非典型嗜中性皮肤病、脂肪代谢障碍、发热综合征；MEFV：地中海热；TNFRSFlA：肿瘤坏死因子受体超家族1A；MVK：甲羟戊酸激酶；NLRP3：富含亮氨酸重复结构域蛋白3，包含中央的核苷酸结合寡聚化区域(NACHT)，C末端富含亮氨酸的重复序列(LRRs)和N端含有热蛋白样结构域(PYD)；PSTPIPl：脯氨酸一丝氨酸，苏氨酸磷酸酶反应蛋白1；NOD2：核苷酸结合寡聚化结构域的蛋白2；IL-1RN：编码IL-1受体拮抗剂的基因；PSMB8：蛋白酶体B8型；ASC：包含CARD的凋亡相关斑点样蛋白；NLRP3：富含亮氨酸重复结构域蛋白3；ROSff舌性氧自由基；MARK：有丝分裂原激活的蛋白激酶；CARD：半胱氨酸蛋白酶激活和募集结构域DOI：10．3760／cma．j．issn．0578—1426．2015．11．019作者单位：010050呼和浩特，内蒙古医科大学附属医院风湿免疫科通信作者：李鸿斌，Email：lhbwb73@163．corn 万方数据的一种以慢性周期性多发骨髓炎、先天性红细胞生成障碍性贫血为特征的综合征。(4)SAPH0综合征：滑膜炎．痤疮．脓疱疹-骨肥厚一骨炎综合征。一、AID的诊断近年来，随着医学科学的不断发展，因遗传或环境因素所致基因病变导致AID已逐渐引起医学界的高度关注，对AID的正确诊断及选择有针对性的治疗药物尤为重要。AID发病率较低、无特异性临床表现，由于该病认知较晚，认识尚不深入，因此诊断有一定困难。但诊断此类疾病仍有一定规律和流程遵循。AID临床表现虽多样且有交叉，但有其各自特点，见图lpJ。l要ld；皮疹一丹毒样皮疹一游走性红斑一荨麻疹一脓皮病样坏疽一痤疮一肉芽肿诱因一寒冷一疫苗一物理外伤特征性的表现一秋水仙碱有效一浆膜炎一眶周水肿一脑膜炎一听力丧失一戗骨过渡生长一淋巴结病一阿弗他溃疡一化脓性关节炎一葡萄膜炎FMF：家族性地中海发热；TRAPS：肿瘤坏死因子受体相关周期性发热综合征；CAPS：cryopyrin蛋白相关周期综合征；HIDS：高IgD相关的周期性发热综合征；PAPA：化脓性关节炎、坏疽性脓皮病、痤疮综合征；Blau：Blau综合征，也称家族性幼年性系统性肉芽肿；EOS：早发性结节病图1常见自身炎症性疾病的临床鉴别要点【51当患者为婴幼儿或年幼患者，呈现反复周期性发热或持续性高热，伴有皮肤黏膜受累、肝脾淋巴结肿大、关节炎或关节痛、浆膜炎，或进展为多器官功能异常时，而不能以其他疾病解释，尤其可能有家族史时，应高度疑诊此类疾病MJ。目前国内基因组测序开展已经较为广泛，完全能满足本类疾病的诊断需要，为国内该类疾病的快速诊断提供了便利条件。基因诊断并非诊断AID的金标准，基因突变是引起AID的主要原因，但并不是所有AID均能检测出基因突变，以高IgD相关的周期性发热综合征(HIDS)为例，约30％患者突变基因型检测可为阴性¨J。极少数正常人也可能有这样的突变基因型。AID最主要的诊断依据是在综合临床表现和基因检测结果的基础上，排除其他能引起类似炎症反应的疾病，针对性的试验性治疗有效。成人如有类似儿童AID的临床表现，原因不明的发热(周期性或持续性)，伴或不伴多关节炎(痛)，多浆膜炎(胸·979·膜炎，腹膜炎、心包炎等)，多个淋巴结肿大，皮疹，咽炎，广泛渗出性水肿等，在排除感染、自身免疫病及肿瘤等，应初步疑诊AID。如能发现有关基因的变异，针对性的试验性治疗有效，则可进一步确诊。但应注意自身免疫病与AID重叠发病的情况。按照AID典型首发症候群，可按下述3个流程图进行筛选诊断(图2—4)。二、AID的治疗每种疾病的正确诊断最终是为了让患者接受更好的治疗，使患者摆脱疾病的困扰。目前关于AID的治疗也层出不穷，包括传统药物及新型靶向药物，现介绍AID的治疗方案。1．糖皮质激素和非甾体消炎药(NSAIDs)：糖皮质激素(以下简称激素)¨’81往往不能在以固有免疫驱动的AID中发挥很好的作用，如FMF、CAPS等。但在疾病早期控制炎症反应、改善症状仍有重要作用，如可用于对HIDS、TRAPS综合征和MAS(巨噬细胞活化综合征)的急性发作期的症状控制。激素剂量因病情而异，通常使用小剂量即可，也有部分患者需要使用l一2mg·kg～·d～，并且要分为一日内2—3次给药。而MAS的起始剂量要予以冲击剂量，甲泼尼龙30mg·kg～·d一，共3—5d。NSAIDs【9o可用于改善AID的一般症状或控制关节痛和轻度发热。但NSAIDs和激素不是AID的基础治疗药物。2．秋水仙碱¨m⋯：秋水仙碱在AID中应用较为广泛。20世纪70年代，秋水仙碱就被发现可用于FMF的治疗，后续研究发现其还可以非常显著地降低FMF长期并发症淀粉样变的发生率。2009年美国食品药物管理局批准秋水仙碱用于治疗FMF。秋水仙碱通过抑制组织中的微管蛋白合成，从而改变中性粒细胞的有丝分裂，降低白细胞在后期的聚集。此外热蛋白需要与微管发生作用才能产生效应。最近的研究表明，秋水仙碱具有其他抗炎作用，如改变黏附分子及趋化因子的表达。这种改变因素在阻碍其他AID的发生中起重要作用。尽管秋水仙碱有胃肠道反应、血液系统及神经肌肉毒性等不良反应，但适当剂量的使用可以尽量避免上述不良反应的发生。秋水仙碱剂量成人为0．5—1mg／d；5岁以下儿童起始剂量为0．5ms／d或更低，5—10岁1ms／d，10岁以上为1．5ms／d，根据病情和疗效剂量可以逐渐提高，但最高剂量不超过2ms／d。尽管秋水仙碱已被公认为治疗FMF的经典药物，但在一些FMF患者中却未显示出较好的疗效，此外也不能应用于所有AID。3．免疫抑制剂：临床试验已证实，甲氨蝶呤和环磷酰胺对大多数AID均不能发挥改变病情或减少激素用量的作用。已证实，甲氨蝶呤和环磷酰胺既不能减少TRAPS疾病发作的频率和强度，也不能降低远期并发症淀粉样变的发生率。对Blau综合征疗效也不明确。环磷酰胺与激素联合治疗MAS有一定疗效，但疗效远不及阿那白滞素。柳氮磺胺吡啶可能是个例外，Yao等¨副报道，柳氮磺胺吡啶在核苷酸结合寡聚化结构域的蛋白2(NOD2)相关AID中有较好的疗效。在TRAPS、CAMPS、血清阴性脊柱关节病合并FMF、JIA兰票至一 万方数据·980·荨麻疹角结膜炎关节炎／关节痛寒冷暴露触发见图3生堡凼型苤查垫!!生!!旦筮丝鲞箍!!塑垦!也』!!!!婴丛鲤：堕型!塑垃!!Q!!，!!!：丝t型!：!!排除其他情况发作期多系统受累高危险诊断评分【61低危险诊断评分[6随诊考虑单基因1．1持续性发作或ll缓解或恶化周期性发热l’l有新的症状l——]一发作持续24～72h腹痛、脂痛地中海裔发作持续3～6d早期发病肝脾肿大腹痛／腹泻口腔症状咽扁桃体炎口疮宫颈腺炎低危险诊断评分[6]iiii囱1延蕈雪篓异霎譬霎凳素罴l面章家族史l际i而酹习雨丽丽关节肌肉痛／筋膜炎I。2千二二。‘==干二2MEFV基因检测lMVK基因检测llTNFRSFlA基因检测秋水仙碱试验性治疗ll尿甲羟戊酸定量检考虑其他诊断ll确诊CAPS：cryopyrin蛋白相关周期综合征；FMF：家族性地中海发热；MEFV：地中海热；HIDS：高IgD相关的周期性发热综合征；MVK：甲羟戊酸激酶；TRAPS：肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征；TNFRSFlA：肿瘤坏死因子受体超家族1A；PFAPA：周期性发热口腔炎、咽峡炎图2首发症状为反复发热的诊断流程[6]见圈2娶幼儿发病慢性病程脑膜炎(头痛)精神障碍感音性耳聋视乳头水肿关节炎／关节痛骨骼发育异常排除其他情况起病年龄差异大期性或亚慢性进家族史角结膜炎关节痛感音性耳聋肾脏淀粉样变(成年)NLRP3基因病年龄差异短时间发作寒冷触发家庭史角结膜炎关阳性ll阴性Il阳性因ll抗IL一1t诊ll验治疗有效ll有!IL一1tl治疗早期发病固定紫色红斑肝脾大眶周水肿脂肪萎缩起病年龄差异大逐渐消失的荨麻疹间歇热伴每天数个峰关节炎肝脾肿大PS-Ⅲ8基因检测￡发性或早发巨《细胞活化综合征阳性lI阴性J薹函』一l基因蛋白I—l酶病或其l考血CINCA：慢性婴儿神经皮肤关节综合征；NLPd弓：富含亮氨酸重复结构域蛋白3；CAPS：cryopyrin蛋白相关周期综合；MWS：Muckle—well8综合征；FCAS：家族性冷自身炎症综合征；CANDLE：慢性非典型嗜中性皮肤病、脂肪代谢障碍、发热综合缸E；PSMB8：蛋白酶体B8型；SoJIA：幼年特发性关节炎图3首发症状为发热伴皮疹的诊断流程【6]合并FMF中也有柳氮磺胺吡啶治疗有效的病例报道。可能与柳氮磺胺吡啶的特殊作用机制有关，SASP代谢产物5．氨基水杨酸可抑制NF—KB，抑制蛋白激酶B(IKKl3)磷酸化，进而抑制NF．KB活化。柳氮磺胺吡啶还可通过抑制嘌呤合成过程中5．氨基咪唑一甲酰基核苷酸转甲酰基酶(AICARTfase)引起细胞内AICAR聚集。腺苷释放增多，腺苷与炎性细胞表面的A2型腺苷受体结合，从而抑制炎性细胞活性。柳氮磺胺吡啶对AID发病机制中的多个环节均有抑制作用，但其临床价值还有待进一步证实。4．TNF抑制剂‘10，1344|：1999年TRAPS的病因被明确为TNF受体1基因突变以来，依那西普用于TRAPS治疗取得了较好的疗效。之后英夫利昔单抗也证实对TRAPS和Blau综合征有较好的治疗作用。但也有部分患者出现了病情恶化，部分慢性亚临床炎症患者在治疗过程中出现了全身性淀粉样变性，并有持续发展的趋势。5．IL．1抑制剂：炎症体和IL一1B异常活化相关性炎症性疾病是AID中最为常见的一类。针对IL一1B活化途径的靶向治疗是该类疾病最为有效的治疗手段‘10，15。17|。目前已经上市的IL．1B拮抗剂有三种，其分子结构和作用机制见表2。阿那白滞素旧。可用于秋水仙碱治疗无效的FMF、高IgD综合征，可减少急性发作和降低急性炎症指标水平。对依那西普抵抗的TRAPS患者亦有效，并对Blau综合征、PAPA综合征和DIRA等有治疗作用。此外其对急性痛风发作、慢性痛风、假性痛风、全身型幼年特发性关节炎、成人Still病等也有显著疗效。对预防冷刺激诱发FACS症状的发作也有效。在MWS、CINCA综合征和NOMID中也有治疗成功的病例报告。阿那白滞素用于AID的剂量因人而异0．3—3mg·kg～·d～，因半衰期短需每日皮下注射，易发生注射部位疼痛的不良反应。上述药理学特性限制其在临床的广泛应用。因此，延长IL一1靶向治疗药物的半衰期将更加有效阻止炎症的发强 万方数据虫堡凼整苤查垫!!生!!旦筮坠鲞筮!!魍g蝤!』!!!!翌丛盟：盟!!!坐!竺垫!!：y!!：丝：塑!：!!排除其他情况发病年龄<3岁l^多关节炎I化脓性关节炎多形性红斑、I重症粉刺鱼鳞病样皮疹lI坏疽性脓皮病全葡萄膜炎I无菌性脓肿ANA、RF阴性l———厂一掣阿b示肉芽胂性病变l广=：：姜?：=；l检测NOD2／CARDl5基因检测．=二[二醺蠡羽l系删撼病差甓妻型璺娶。04蔫螽载!；；{雾”竺丝丝孽丝壅堡9先吴硅釜；；；盎成勰f__轻度系统性炎性疾病成年发病趾脓疱或后背脓疱疹重症痤疮关节炎是ll否kI否ll是IL—IRNIL-36RNcARDl4§因检测ll基因检测Il基因检测ANA：抗核抗体；RF：类风湿因子；NOD2：核苷酸结合寡聚化结构域的蛋白2；CARD：半胱氨酸蛋白酶激活和募集结构域；PAPA：无菌性化脓性关节炎、坏疽性脓皮病、痤疮综合征；PSTPIPI：脯氨酸一丝氨酸一苏氨酸磷酸酶反应蛋白l；DIRA：IL—I受体拮抗物缺陷症；DITRA：IL-36受体拮抗剂缺乏综合征；CAMPS：CARD·14介导的脓疱性银屑病；IL一1RN：影响编码IL．1受体拮抗剂的纯合突变基因；1L-36RN：编码IL-36受体拮抗剂的基因；CARDl4：半胱氨酸蛋白酶激活和募集结构域14；Majeed综合征：是由于编码LPIN2(脂质2)纯合子基因突变而导致的一种以慢性周期性多发骨髓炎、先天性红细胞生成障碍性贫血为特征的综合征；LPIN2：脂质2；CRMO：慢性复发性多病灶性骨髓炎；SAPHO：滑膜炎-痤疮一脓疱疹-骨肥厚一骨炎综合征图4首发症状为慢性复发性关节炎、炎性溶骨损害／无菌性脓疱病的诊断流程．61生。基于上述假设，长效IL-l靶向药物如Rilonacept、Canakinumab和Gevokizumab被开发并应用于临床。2008年美国食品药物管理局正式批准列洛西普’81用于12岁以上FCAS和MWS患者的治疗。但在后续进行的长达18个月的开放扩展研究中却出现了2例死亡(一例死于肺炎球菌性脑膜炎，另一例死于冠状动脉疾病)，这一研究结果使我们对新型IL．1靶向治疗的潜在风险感到担忧。目前在美国大约有30％CAPS患者在使用列洛西普。2009年被美国食品药物管理局批准用于4岁以上FCAS和MWS患者的·981·治疗。除了注射带来感染的风险增高外，还发现有脓毒血症的潜在风险和眩晕等不良反应。列洛西普和卡那单抗对NOMID、CAPS、HIDS、Blau综合征、全身型JIA均有治疗成功的病例报告。Gevokizumab对MWS和FCAS的临床观察正在进行中。6．他汀类药物HJ：他汀类药物是3．羟基．3_．甲基戊二酰基一CoA还原酶的抑制剂，该酶是甲羟戊酸激酶(MK)的上游。高剂量他汀类药物的抗炎作用已经明确，在动物实验中对多种炎症疾病均有治疗作用。其在AID中，尤其在甲羟戊酸激酶缺乏症(MKD)中的临床作用值得期待。7．格列本脲旧J：格列本脲是第一个被证实对微生物配体、尿酸晶体和DAMP活化Cryoprin蛋白、IL·1B生成和分泌有抑制作用的化合物。格列本脲通过结合K。什通道，可抑制胰岛B细胞合成和分泌胰岛素。类似作用也可见于表达FCASCryoprin蛋白突变基因型的单核细胞，抑制ATP依赖性K通道介导的离子扰动对Cryoprin蛋白的活化。因此推测格列本脲可用于治疗FCAS。对于疾病谱如此广泛的AID，如何进行针对性的治疗以达到最佳疗效至关重要。现将各型AID具体治疗方案进行总结：FMF治疗可选用秋水仙碱、IL．1拮抗剂，秋水仙碱可预防疾病的急性发作，长期应用预防淀粉样变。TRAPS、FCAS、MWS、NOMID治疗均可选用NSAIDs、激素、IL．1拮抗剂，但TRAPS对TNFa拮抗剂也有效。HIDS治疗可选用NSAIDs、激素、辛伐他汀，对顽固病例则应用IL-l拮抗剂。表2针对IL一1的靶向生物治疗药物 万方数据史堡凼叠盘查!Q!!生!!旦笠丝鲞笠!!翅g!也』!!!!翌丛鲤：堕!!!塑!塑：!!!：!!!：塾：盟!：!!CINCA只对IL-l拮抗剂治疗有效。近年来随着对AID的不断探索，学者们已改变了以往对固有免疫及其调节机制的认识。该类疾病的定义范围也从罕见的单基因遗传疾病、反复发热综合征等扩大到更为常见的疾病。随着生物医学技术的不断进步，临床医生对AID的治疗方法有了更多和更好的选择。新型IL．1B靶向治疗药物、针对信号活化通路[(炎症体蛋白陪伴分子热休克蛋白90(HSP90)／SGTl(SKPl的等位基因G2的抑制物)]、胱天蛋白酶1(Caspasel)活化抑制剂。1“、IL-6拮抗剂及微小RNA技术应用将为AID患者带来新的希望。参考文献[1]HausmannJS，DedeogluF．Autoinflammatorydiseasesinpediatrics[J]．DermatolClin，2013，31(3)：481494，2SavicS，DickieLJ，WittmannM，eta1．Autoinflammatorysyndromesandcellularresponsestostress；pathophysiology，diagnosisandnewtreatmentperspectives[J]．BestPractResClinRheumatol，2012，26(4)：505-533．[3]GattornoM，FedericiS，PelagattiMA，eta1．Diagnosisandmamagementofautionflammatorydiseasesinchildhood[J]．JClinlmmunol，2008，28Suppll：$73．$83．[4]AlmeidadeJesusA．Goldbach—ManskyR．Monogenicautoinflammatorydiseases：conceptandclinicalmanifestations『J1．ClinImmunol，2013，147(3)：155—174．[5]RiganteD，VitaleA，Luchefini0M，eta1．r11}lehereditaryautoinflammatorydisordersuncovered[J]+AutoimmunRev，2014，13(9)：892-900．[6]FedeficiS，GattomoM。Apracticalapproachtothediagnosisofautoinflammatorydiseasesinchildhood[J]．BestPractResClinRheumatol，2014，28(2)：263-276．{7DeSanctisS，NozziM，DelTDnoM，ela1．Autoinflammatorysyndromes：diagnosisandmanagement[J]．halJPediatr，2010，36：5’7．[8]AbramovitsW，OquendoM．Introductiontoautoinflammatorysyndromesanddiseases[J]．DermatolClin，2013，31(3)：363—385．[9]CushJJ．Autointlammatorysyndromes[J]．DermatolClin，2013，31(3)：471-480．[10]HoffmanHM．Therapyofautoinflammatorysyndromes[J]．JAllergyClinImmunol，2009，124(6)：1129—1138．[11]GrateauG，DuruozMT．Autoinflammatoryconditions：whentosuspect?Howtotreat[J]．BestPractResClinRheumato]，2010，24(3)：401-441．[12]YaoQ，ZhouL，CusumanoP，eta1．AnewcategoryofautoinflammatorydiseaseassociatedwithNOD2genemutations[J]ArthritisResTher，2011，13(5)：R148．[13]TurnerMD，ChandhryA，NedjalB．TumornecrosisfactorreaportraffickingdysfunctionopenstheTRARSdoortopro—inflammatorycytokinesecretion[J]。BiosciRep，2012，32(2)：105—112．[14]Aguado·GiIL，Irarrazaval-Armend6rizI，Pretel—IrazabalM．Advancesinthediagnosisandtreatmentoftumornecrosisfactorreceptor-associatedperiodicsyndrome[J]，ActasDermosifiliogr，2013，104(7)：617-622．[15]DinarelloCA，SimonA，vanderMeerJW．Treatinginflammationbyblockinginterleukin1inabroadspectrumofdiseases[J]．NatRevDrugDiscov，2012，11(8)．：633-652．f16]ButlerD，ShinkaiK．Whatdoautoinflammatorysyndronesteachabentcommoncutaneousdiseasessuchaspyodermaganrenosum?Acommentary[J]．DermatolClin，2013，31(3)：427-435．[17]TerHaarHM，FrenkelJ．Treatmentofhereditaryautoinflammatorydisease[J]．CurrOpinRhematol，2014，26(3)：252—258．[18]YuJR。LeslieKS．Cryopyrin-associatedperiodicsyndrome：updateonpathogenesisandtreatments[J]．CurrAllergyAsthmaRep，2011，11(1)：12-20．(收稿Et期：2015-07-01)(本文编辑：胡朝晖)第六届全国深部真菌感染学术会议通知由国家卫生计生委医药卫生科技发展研究中心主办的第六届全国深部真菌感染学术会议将于2015年11月27—29日在安徽合肥召开。本次会议是由感染、呼吸、血液、皮肤、重症医学等多学科权威专家共同组织发起的，旨在为深部真菌感染研究人员提供一个交流的平台，真正实现多学科协作与交流。届时将由翁心华、刘又宁、黄晓军、邱海波及李若瑜教授，组织各相关学科专家就真菌感染的最新研究成果和临床诊治经验进行广泛的交流。会议覆盖真菌感染的基础研究、诊断和治疗、院内感染的控制与流行病学等多个方面，涉及面广，内容丰富。欢迎从事真菌感染相关研究的学者踊跃投稿、报名参会。会议注册(1)会议时间：2015年11月27日全天报到，11月28_29日会议时间，11月30日离会；(2)会议地点：安徽合肥丰大国际大酒店(合肥丰大国际会议中心)；安徽合肥经济技术开发区繁华大道10555号；(3)会务费：900形人，学生可凭证件享受600元／人的优惠。会务费包含会议费、资料费、餐费，不含差旅及住宿费用；(4)参会代表可授予国家级继续医学教育项目I类学分10分；(5)住宿费：组委会统一预定，住宿费直接交给酒店；住宿标准：双人豪华标准问：320元／间／晚，豪华单人间：320形间／晚，行政单人间：420形间／晚；(6)即日起可通过信函、传真、电子邮件、电话以及微信公众号报名的方式联系报名，未提前报名代表将不享受酒店住房的会议优惠价。报名截止时间：2015年11月10日。联系地址：北京朝阳区工体东路8号康堡花园A2座801室，100020；投稿邮箱：sbzj2015@163．com官方微信号：fungalinfection电话／传真：010-65041809／65005315；联系人：李祥13811495603／马立英13522393367