294例炎症性肠病临床回顾及随访分析

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分类号Ｒ２５９密缀公开＃学号２００２０１３４２６学校代码９００３１弟ミ辛勢大‘聲硕壬学化冷文２９４例炎症性肠病临床回顾及随巧分析黄娟指导教师陈东风教授导师组成巧当？春慧副教权、杨敏副教授培养单位第王军医大学第王附属医院野战外科研究所消化内科＇临床医学申请学位类别硕去专业学位专业名祿内科学（消化系病）论文提交日期２０１６年５月论文答辩日期２０１６年５月答辩委员会主席唐承薇教授评拥人陶小红教授，梅浙川教授二〇—六年五月 第三军医大学研究生学位论文独创性声明秉承学校严谨的校风和科研作风，本人申明所呈交的论文是我本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果，。据我所知除了文中特别１＾加义标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人己经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得我校或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料，与我同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表不谢意。一申请学位论文与资料若有不实之处，本人承担巧相关责任。日，．论文作者签省：斯期：加ｋ；日皆—第三军医大学研究生学位论文版权使用授权书本人完全了解第兰军医大学有关保护知识产权的规定，即：研究生在攻读学位期间论文工作的知识产权单位属第兰军医大学。本人保证毕业离校后，发表论文或使用论文工作成果时署名单位为第Ｓ军医大学。学校有权保留并向国家有关部口或机构送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。学校可！＾义公布学位论文的全部或部分巧容（保密巧容除外），可Ｌ乂采用影印、缩印或其他手段保存论文。‘论文作者签名：＾啼心指导教师签葦：产ｆ曰期：Ｌｏ瓜Ｗ。 目录缩略语表..........................................................................................................................................1英文摘要..........................................................................................................................................3中文摘要..........................................................................................................................................6论文正文294例炎症性肠病临床回顾及随访分析.....................................................................91前言..............................................................................................................................92研究对象与方法.................................................................................................................113结果.............................................................................................................................154讨论.............................................................................................................................23全文结论.................................................................................................................................26参考文献.................................................................................................................................27文献综述炎症性肠病发病机制及治疗的研究进展...................................................................30参考文献.................................................................................................................................37附件.........................................................................................................................................43攻读硕士期间发表的文章..............................................................................................................52致谢.........................................................................................................................................53 第三军医大学硕士学位论文缩略语表英文缩写英文全称中文全称IBDinflammatoryboweldisease炎症性肠病UCulcerativecolitis溃疡性结肠炎CDcrohn'sdisease克罗恩病ADautoimmunedisease自身免疫性疾病ANAantinuclearantibodies抗核抗体PANCAperinuclearantineutrophilcytoplasmicantibody抗中性粒细胞核周抗体CANCAantineutrophilcytoplasmicantibodies抗中性粒细胞胞浆抗体5-ASA5-aminosalicylicacid5-氨基水杨酸GCglucocorticoid糖皮质激素IAimmunosuppressiveagent免疫抑制剂BAbiologicalagent生物制剂IFXinfliximab英夫利昔单抗TNF-αtumornecrosisfactor–α肿瘤α坏死因子CRPc-reactiveproteinC-反应蛋白INRintraepithelialneoplasiarate上皮内瘤变率CRcolectomyrates手术肠管切除率IBDRMinflammatoryboweldiseaserelatedmortality炎症性肠病相关死亡率IMintestinalmicroecology肠道微生态PEpseudomembranousenteritis伪膜性肠炎FMTfecalmicrobiotatransplantation粪菌移植IL-10interleukin-10白介素-10IL-2interleukin-2白介素-2IL-2Rαinterleukin-2receptorα白介素-2受体αTCRαTcellreceptorαT细胞受体αSCTstemcelltransplantation干细胞移植1 第三军医大学硕士学位论文EIMextra-intestinalmanifestation肠道外表现FOCfrequencyofcomplication并发症发生率IOPLincidenceofprecancerouslesions癌前病变发生率PPDpurifiedproteinderivative结核菌素试验T-SPOTTcellspottestT细胞斑点试验R-ScellReed－Sternbergcell里德-斯德伯格氏细胞ASankylosingspondylitis强直性脊柱炎RDrheumatoiddiseases类风湿性疾病SSsystemicsclerosis系统硬化症SLEsystemiclupuserythematosus系统性红斑狼疮DCdermatitiscontusiformis结节性红斑EAerythemaannulare环形红斑PBCHprimarybiliarycholestasishepatitis原发性胆汁淤积性肝炎PCprimarycholangitis原发性胆管炎RHDrheumaticheartdisease风湿性心脏病PGprimaryglomerulonephritis原发性肾小球肾炎ITDidiopathicthrombocytopenicdisease特发性血小板减少症AHAautoimmunehemolyticanemia自身免疫性溶血性贫血HBVvirusBhepatitis乙型病毒性肝炎IBSirritablebowelsyndrome肠易激综合征2 第三军医大学硕士学位论文Retrospectiveanalysisandfollow-upon294inpatientswithinflammatoryboweldiseaseAbstractBackgroundInflammatoryboweldisease(IBD)isachronic,relapsing,inflammatorydisorderofthegastrointestinaltract,whichmainlyoccurredinyoungadults.Awesternizeddiet,susceptiblegeneticbackground,environmentalfactors,disorderedintestinalfloraandimmunefunctionhavebeenfoundtocontributetothepathogenesisofIBD.Currently,theetiologyandpathogenesisofIBDarestillpoorlyunderstood,patientsaresufferedfromdiarrhea,abdominalpain,mucopurulentbloodystoolandabdominalmassetc,someseverecasesmayalsosufferfever,anemia,hypoalbuminemiaandmalnutritionbesidesintestinalsymptoms.Meanwhileextra-intestinalmanifestationsuchasarthritis,erythemaannulare,oralulcer,hematuresis,albuminuriamayoccurinsomepatientsandsomechroniccasesmayleadtoseverecomplication:enterobrosis,archosyrinx,rectovaginalfistula,intestinalobstructionandperitonealabscessetc.ThetherapeuticdrugsofIBDare5-aminosalicylicacid(5-ASA),glucocorticoid,immunosuppressantandbiologicalagent,whichpharmacologicalfunctionsareinhibitingthelevelofimmunity.Nowadays,IBDisdividedintotwoclinicalsubtypes:ulcerativecolitis(UC)andcrohn'sdisease(CD).UCisachronicinflammatorydisorderofthegastrointestinaltractwhichmainlyaffectthemucouslayerofColon,italwaysbeginwithrectumandspreadacrossthroughsigmoid,ascendingcolon,transversecolon,descendingcolonandileocecus.Repeateddiarrhea,abdominalpain,mucopurulentbloodystoolandtenesmusarethemaincomplainmentofpatients.Swellingandhyperemiaofmucouslayer,diffuseerosionandulcermayfindwhenpatientsgothoughcolonoscopy.CDisachronicgranulomatousdisease,whichmayoccuratanypartofthegastrointestinaltractandtheileocecusisthemostvulnerableparts.Patientsalsocansufferfromrepeatedabdominalpainanddiarrhea,butfistulation,abdominalmassandperianalabscessaremorefrequentlyoccuredinCDcomparingwithUC.Thetypical3 第三军医大学硕士学位论文endoscopicmanifestationsofCDarecobblestonelikenodulesandlongitudinalulcer.,TypicalUCandCDareeasytodistinguish,butsomepatientssinitialsymptomcanbesoconfusedandcaneasilymisdiagnosedasacuteappendicitis,enterophthisisandcarcinomaof,colonetc.OurstudyintendtocollectandanalysetheinpatientsdataofIBDatourhospitalfromJanuary2005todecember2014,comparingthedifferencebetweenUCandCDinepidemiologicfeature,clinicalmanifestation,endoscopicmanifestations,assistantexamination,therapeuticdrugandcomplicationrateetc.Andfollowingtheircomplicationrates,intraepithelialneoplasiarates,colectomyratesandIBDrelatedmortalitybyphonecalls.Objectives,TocollectandanalysetheinpatientsdataofIBDatourhospitalfromJanuary2005todecember2014,comparingthedifferencebetweenUCandCDinepidemiologicfeature,clinicalmanifestation,endoscopicmanifestations,assistantexamination,therapeuticdrugandcomplicationrateetc.Andfollowingtheircomplicationrates,intraepithelialneoplasiarates,colectomyratesandIBDrelatedmortalitybyphonecalls.Methods,1.CollectingtheinpatientsdataofIBDatourhospitalfromJanuary2005todecember2014.FromJanuary2005todecember2014,totalcaseswere373.atlast294caseswereenrolledinourstudyaccordingtothe“diagnosisandtreatmentofinflammatoryboweldiseaseconsensus”madeinGuangzhouat2012.Theenrolledcasesweredividedintotwogroups(UCgroupandCDgroup)accordingthefinaldiagnosis.Analysingweremadetoexplorethedifferencebetweenthetwogroupsintheaspectofepidemiology,clinicalmanifestations,endoscopicmanifestations,laboratoryexaminations,therapeuticdrugandcomplicationrates.2.followingtheircomplicationrates,intraepithelialneoplasiarates,colectomyratesandIBDrelatedmortalitybyphonecalls.FromJanuary2005todecember2014,294caseswereenrolledinourstudyandphonecallsweremadetoexploretheprognosisofthesepatients,whichincludedthecomplicationrates,intraepithelialneoplasiarates,colectomyratesandIBDrelatedmortality.4 第三军医大学硕士学位论文ResultsThenumberofIBDinpatientswereclimbingyearlyfromjanuary2005todecember2014.Bothdiseasesweremainlyoccurredinyoungadultsandhadanequalgender,distribution,butpeakageofdiagnosisweredifferent:UCspeakageofdiagnosiswas40-49,yearsoldandCDs20-29yearsold/50-59yearsold.Intheaspectofclinicalcharacteristics,UCoutstandingclinicalmanifestationwerediarrhea,bloodystool,tenesmuswhiletheCDpresentedasabdominalmass(P<0.05).Intheaspectofendoscopicmanifestation,swellingandhyperemiaofmucouslayer,diffuseerosionandulcerwere,alwaysfoundinUCspatientswhileCDmainlypresentedasbowelstiff/narrow,polypsandcobblestonelikenodules(P<0.05).Inprognosis,theintraepithelialneoplasiaratesand,IBDrelatedmortalityareresemble(P>0.05)inourstudy,buttheCDscolectomyratesweresignificantlyhighthanUC(P<0.05).ConclusionsThenumberofIBDinpatientswereclimbingyearlyfromJanuary2005todecember,2014.Bytheyearof2014,IBDinpatientsstotalnumberwereincreased6.3times,comparingto2005.UCsvulnerablepopulationswereyoungadults,especiallytheagebetween40to49yearsold,andthemainclinicalmanifestationswerediarrhea,bloodystool,andtenesmus.DamagewerefoundmostsevereinthemucosallayerinUCspatientswhencolonoscopywasused.WhilethedamageofCDinvolvedwholelayerofintestinalwallandcouldeasilycauseintestinalobstructionandenterobrosis.Andfinallyinprognosis,UChasalowercomplicationratesandcolectomyratescomparingtoCD.Keywords：Crohn'sdisease;ulcerativecolitis;epidemiology;clinicalmanifestation;endoscopicmanifestations;prognosis.5 第三军医大学硕士学位论文294例炎症性肠病临床回顾及随访分析摘要研究背景炎症性肠病（inflammatoryboweldisease，IBD）是一种好发于青壮年人群，以胃肠道慢性非特异性炎症为特点的疾病，目前其病因不明，病程上以反复发作、迁延不愈为特点，近期研究认为其与不同个体遗传背景的差异、异常自身免疫的形成、环境变迁、饮食结构及肠道菌群改变等多种因素改变相关。临床上主要表现为肠道刺激症状，如腹痛、腹泻等，病情加重可出现发热、消瘦等全身症状，部分患者还可出现泌尿、呼吸及皮肤等肠外系统症状，而当疾病迁延时则可出现肠道穿孔、腹腔脓肿等严重并发症。目前其治疗药物主要有5-氨基水杨酸制剂（5-aminosalicylicacid，5-ASA）、糖皮质激素（glucocorticoid，GC）、免疫抑制剂（immunosuppressiveagent，IA）及生物制剂（biologicalagent，BA），均通过抑制自身免疫水平而发挥作用。因IBD患者不同的肠镜下表现及疾病行为，将其分为溃疡性结肠炎（ulcerativecolitis，UC）、克罗恩病（crohn'sdisease，CD）。前者主要损伤及侵犯肠道粘膜层，病变蔓延常呈现“倒灌”现象，即病变多从直肠开始并逆行向近段发展，但不继续向上进展累及回肠及空肠,另外其肠镜下病变呈弥漫性分布，最初表现为粘膜血管模糊及粘膜充血水肿，随后病情加重可出现糜烂及浅溃疡且触之易出血，当疾病处于恢复期时可出现粘膜桥等改变，极少部分患者后期可出现肠管僵硬及狭窄。后者可发生于胃肠道任何部位，但以回盲部受累为多，肠镜下亦可出现粘膜充血水肿、糜烂及浅溃疡等表现，但延肠管纵行方向的裂隙溃疡，以及节段分布的铺路石结节为其特征，因其在疾病行为上具有穿透及侵袭性，临床上极易出现肠管狭窄及穿孔等情况。典型的UC及CD易于区分，但有部分CD于起病初期为UC的表现，甚至有起病初期被误诊为阑尾炎或结肠肿瘤，术后病理活检才得以证实为CD，故临床上鉴别较为困难。本资料回顾了我院10年间IBD患者的就诊资料，总结UC、CD在流行病学上的特点、疾病表现及行为上的差异，以及各自特异性的镜下表现，同时还分析了两者药物的使用情况以及疾病对患者营养状况的不同影响。并电话随访其并发症发生率（frequencyofcomplication，FOC）、上皮内瘤变率（intraepithelialneoplasiarate，INR）、手术肠管切除率（colectomyrates，CR）6 第三军医大学硕士学位论文及炎症性肠病相关死亡率（inflammatoryboweldiseaserelatedmortality，IBDRM）等情况，以便为临床诊治提供参考。研究目的回顾我院2005年1月-2014年12月间IBD住院病人的临床资料，并电话询问了其上皮内瘤变率、手术肠管切除率以及IBD相关死亡率。了解IBD住院患者在我院各大科室就诊情况以及误诊情况，并分别总结UC、CD两者在流行病学上的特点、疾病表现以及行为上的差异，以及各自特异性的镜下表现，同时还分析了两者药物的使用情况以及疾病对患者营养状况的不同影响。研究内容1.回顾我院10年间IBD病人住院临床资料收集IBD病人病例373份，根据2012年广州版《炎症性肠病诊断及治疗的共识意见》为诊断标准并结合病人临床及辅助检查结果，纳入符合此诊断标准病例294份，并按病人最后诊断分为UC及CD组，分析比较两者在流行病学特点、临床症状、肠镜表现、辅助检查、治疗药物的使用及并发症发生率上差异。同时分析IBD病人在我院的就诊科室分布以及排除病例的原因及比例。2.电话随访患者并发症发生率、上皮内瘤变率、手术肠管切除率以及IBD相关死亡率。电话随访纳入的294例病人预后，随访内容有：病程中是否发生IBD相关并发症，是否有上皮内瘤变的出现，是否行手术肠管切除以及是否因IBD而发生死亡。主要结果2005年1月-2014年12月我院IBD的住院人数逐年上升，其中就诊人数最多的科室为消化内科，其次为胃肠外科。另外在流行病学特征上，UC及CD发病人数最多的主要是青壮年，其中UC的发病高峰集中在40～49岁，且发病人群年龄分布呈现单高峰，而CD的发病高峰年龄则主要集中在20～29岁、50～59岁，发病人群年龄分布呈现双高峰。在临床症状上，UC及CD比较后发现，UC在腹泻、血便以及里急后重等症状上较CD更为突出，而CD在腹部包块上较UC更为突出。在镜下表现上，UC在粘膜糜烂及粘膜水肿充血上较CD更为显著，而CD在铺路石结节、息肉样病变以及肠管僵硬或狭窄上表现尤为显著，差异均具有统计学意义（P<0.05）。在并发症上，CD的肠道并发症较UC更为突出，易出现肛周脓肿及肠穿孔等严重并发症（P<0.05）。在疾病的预后上，UC、CD在上皮内瘤变率以及IBD相关死亡率上相似（P>0.05），但CD的手术干预率明显高于UC（P<0.05）。7 第三军医大学硕士学位论文结论10年间我院IBD病人的住院人数逐年上升，与10年前相比，IBD住院总人数增加了6.3倍。UC发病人群年龄分布表现为单高峰，而高峰年龄主要集中在40岁-49岁，临床上UC主要表现为腹泻、血便及里急后重，镜下则以粘膜表层受损为特点，在疾病预后上与CD相比，具有肠道并发症以及肠道外合并症发生率低、手术干预率低等预后较好的特点；而CD发病人群年龄分布为双高峰，在20岁-29岁及50岁-59岁这两个年龄段最为集中，临床上除有腹痛、腹泻外，还可出现腹部包块、转移性右下腹痛等易混淆症状，而镜下表现上主要以铺路石结节等增殖性病损为主，预后上其肠道并发症多且发生率高，需要手术干预行肠管切除率高，故具有临床预后较差的特点。关键词：克罗恩病；流行病学特点；溃疡性结肠炎；临床症状；肠镜表现；预后8 第三军医大学硕士学位论文294例炎症性肠病临床回顾及随访分析1前言对于炎症性肠病（inflammatoryboweldisease，IBD）的认识最早始于十九世纪，分别由Wilks及Crohn对溃疡性结肠炎(ulcerativecolitis，UC）及克罗恩病（crohn'sdisease，CD）进行首次报道，随后因两者均好发于青壮年人群、且主要攻击肠道、同时具有相似的临床表现及治疗药物，故将其合并统称为炎症性肠病。随着对IBD的进一步认识，其目前被定义为一种病因及发病机制尚不十分清楚、好发于青壮年人群、以肠道非特异性炎症为主要临床表现，病程上以反复发作、迁延不愈为特点，与遗传、环境、饮食、肠道菌群、自身免疫紊乱等多种因素相关的疾病，包括UC、CD及未定[1-6]型炎症性肠病（undifferentiatedinflammatoryboweldisease，UIBD）三种临床亚型。目前，IBD发病率在欧美等经济发达地区（如北美、欧洲、英国等）较高，但其[7-9]发病趋势已逐步趋于稳定，但在发展中地区及国家（如东欧、日本、韩国等），虽[10,11]其发病率仍低于欧美等发达地区，但其发病趋势却逐年上升。而我国IBD发病率亦逐年增加，与前10年相比，我国IBD总病例已升高至35万，较前增加24倍，其[12]中CD患者较前增加15倍，且IBD发病率继续呈现逐年上升的趋势。在临床症状上，IBD主要以肠道受累症状为主，亦可累及除肠道外的其他系统，疾病进展还可出现发热、消瘦等全身症状，疾病迁延后则可出现梗阻、穿孔等严重并[13,14]发症，对患者造成极大的精神痛苦。但在治疗上，目前其有效治疗药物主要有5-氨基水杨酸制剂（5-aminosalicylicacid，5-ASA）、糖皮质激素（glucocorticoid，GC）、免疫抑制剂（immunosuppressiveagent，IA）及生物制剂（biologicalagent,BA），其中5-ASA应用最广，但因其药物主要治疗靶点为肠道粘膜层，且有左段结肠药物浓度低的特点，故临床效果不完全满意。而GC由于其对全身作用广泛、不宜用于炎症性肠病的维持治疗，以及IA存在的骨髓抑制及肝肾毒等副作用，故两者应用受到一定限制。而BA做为过去十年间炎症性肠病治疗上的重大进展，其高昂的价格却让很多患[15]者望而却步。同时，由于IBD的发病机制尚不明确，而其临床症状与其他肠道疾病亦表现类似，其诊断应建立在综合分析患者临床资料以及排除其他肠道疾病基础上，而内镜检查及病理活检是诊断IBD不可或缺的两项重要辅助检查，但因IBD临床症状9 第三军医大学硕士学位论文上的“混杂性”以及病检取材的“偶然性”，在经过上述诊断流程后，仍有部分病例可被误诊或漏诊，故在诊断上具有“复杂性”，而于治疗上，IBD则还具有“难治性”。综上所述，IBD目前已成为现代消化系统的难治病之一。而UC和CD作为IBD的两种临床亚型，在临床上与其他肠道疾病在症状及肠镜表现上更具“重叠性”，故本研究在回顾及随访我院10年间IBD住院病例后，分析总结UC、CD在流行病学上的特点、疾病表现及行为上的差异，以及各自特异性的镜下表现，同时还分析了两者药物的使用情况以及疾病对患者营养状况的不同影响，希望为临床IBD的诊治提供参考。10 第三军医大学硕士学位论文2研究对象与方法2.1研究对象本研究对第三军医大学第三附属医院2005年1月1日-2014年12月30日间住院的IBD患者临床资料373份进行筛选，根据入选及排除标准最后纳入病例294份。2.2入选及排除标准2.2.1入选标准我院2005年1月1日-2014年12月30日间以疑诊或确诊的UC、CD及IBD病人的住院资料。2.2.2排除标准[16]不符合2012年广州《炎症性肠病诊断及治疗的共识意见》者。2.3方法2.3.1回顾分析纳入294例IBD患者临床资料收集IBD病人临床资料，包括病人基本信息、主诉、首发症状、既往特殊病史、过敏史、不良嗜好、家族史（一级亲属）、合并其他疾病情况、内镜下表现、病理结果、实验室检查、并发症以及治疗药物等。基本信息包括：就诊ID号码、病人姓名、性别、住院号、实际年龄、发病年龄、出生日期、联系方式、身高、体重、入院时体温、呼吸频率、心率及血压。现病史包括：病程、主诉、起病时症状（腹泻、腹痛、血便、发热、里急后重、腹部包块、体重减轻）。既往史：病前胃肠道手术史、病前肛瘘/肛周脓肿史及其他病史。过敏史：既往有无过敏出现及列出具体过敏的物质。不良嗜好史：是否有不良嗜好史，及具体情况。家族史：IBD、结直肠癌以及长期反复腹泻家族史。11 第三军医大学硕士学位论文合并症：具体包括骨关节系统，如：强直性脊柱炎（ankylosingspondylitis，AS）、关节炎、类风湿性疾病（rheumatoiddiseases，RD）、系统硬化症（systemicsclerosis，SS）。皮肤及粘膜系统：银屑病、系统性红斑狼疮（systemiclupuserythematosus，SLE）、口腔溃疡、结节性红斑（dermatitiscontusiformis，DC）、环形红斑（erythemaannulare，EA）。消化系统：原发性胆汁淤积性肝炎（primarybiliarycholestasishepatitis，PBCH）、肝硬化、原发性胆管炎（primarycholangitis,PC）、不明原因胆总管下端狭窄。循环系统：风湿性心脏病（rheumaticheartdisease，RHD）、扩张性心肌病。神经系统，如：帕金森氏病。泌尿系统如：原发性肾小球肾炎（primaryglomerulonephritis，PG）。血液系统：特发性血小板减少症（idiopathicthrombocytopenicdisease，ITD）、自身免疫性溶血性贫血（autoimmunehemolyticanemia，AHA）、自身免疫性白细胞减少症。传染病：乙型病毒性肝炎（virusBhepatitis，HBV）、肺结核及其他。内镜下表现：1）根据蒙特利尔标准对UC的病变范围予以分类：病变局限于直肠（E1）、病变局限于结肠脾曲至直肠肠段（E2）、病变超过结肠脾曲（E3）。2）结肠镜下表现：粘膜层充血水肿、息肉样改变、糜烂、肠壁僵硬或狭窄、溃疡、铺路石样隆起及其他。3）Mayo系统评分用于对UC活动度的判定，具体见表一：12 第三军医大学硕士学位论文4)蒙特利尔标准亦用于对CD的分型，CD活动度的判断选用简化的CDAI来计算，具体表二及表三：病理结果：记录有无上皮内瘤变以及程度、有无癌变及程度、其他。并发症：肛瘘、阴囊脓肿、肛周脓肿、肠穿孔、会阴脓肿、腹腔脓肿、直肠阴道瘘、肠梗阻及其他。13 第三军医大学硕士学位论文药物治疗情况：1）5-ASA：种类、用法；2）GC：种类、用法。3）BA：种类、用法。4）IA：种类、用法。是否失访：是、否。疾病演变：静止、反复复发、上皮内瘤变、癌变、手术（手术原因）、与炎症性肠病相关死亡。实验室检查：主要记录血常规中的血红蛋白；血沉；IL-6；肝功中的白蛋白；还包括肾功：肌酐、尿素氮；自身抗体检测：抗核抗体、抗线粒体2型抗体、nRNP/sm、抗SM、抗SS-A、抗RO-52抗体、抗SS-B、抗SCL-70、抗核小体抗体(NKS)、抗JO-1、抗核糖体P蛋白抗体、抗CEMP-B蛋白抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体、双链DNA抗体、抗组蛋白抗体(Histone)、肌炎抗体（PM-Scl）以及抗增殖细胞核抗原抗体。2.3.2电话随访294例IBD患者临床预后对入选的294例IBD患者分别进行电话随访，在获得其知情同意后记录其是否发生上皮内瘤变（轻度、中度、重度），病程中是否行手术肠管切除、是否出现并发症（肠穿孔、肛瘘等）以及是否出现因IBD而导致的死亡。2.3.3数据统计及分析将294例IBD病例分为UC及CD组，SPSS19.0软件用于数据分析，计数资料用例数、率及百分比表示，计量资料以(x±s)表示，组间计量资料用t检验比较，计数资2料用χ检验比较,P＜0.05表示差异有统计学意义。14 第三军医大学硕士学位论文3结果3.1纳入及排除情况本研究共遴选IBD病例资料373例，其中79例因不符合2012年广州《炎症性肠[16]病诊断及治疗的共识意见》予以排除，纳入294例符合该标准的IBD病例并按疾病类型分为UC组及CD组。3.2排除的79例临床资料原因分析予以排除的79例中，首发症状均与IBD相似，但最终确诊为其他疾病的25例，分别为肠易激综合征(irritablebowelsyndrome,IBS)2例、肠结核2例、大肠黑变病1例、感染性肠炎10例、家族性息肉病1例、结核性腹膜炎1例、伪膜性肠炎9例、小肠出血1例、粘连性肠梗阻1例。另诊断不明确（克罗恩病？肠结核？肿瘤？）者3例，余下48例因不满足2012年广州版诊断标准而被剔除，具体见（图1）。图179例剔除临床资料的原因分析15 第三军医大学硕士学位论文3.3各科室收治炎症性肠病情况因炎症性肠病首发症状表现不同，故可被分诊于不同科室，本研究对我院炎症性肠病住院患者的分诊情况进行了统计，具体分布见（图2）。图2各科室收治IBD情况3.4流行病学特点3.4.1UC、CD及IBD总住院人数增长趋势10年间我院IBD病人住院人数逐年上升，与10年前相比，我院IBD住院总人数较10年前增长约6.3倍，其中UC住院总人数增长约7.33倍，而CD住院总人数增长约4.5倍。具体见（图3）。70IBD60UCCD504030住院人数（例）201002005200620072008200920102011201220132014（年）图310年间我院UC、CD及IBD住院人数增长情况3.4.2UC及CD组患者性别比例16 第三军医大学硕士学位论文UC组总例数为200，男女比例为1.04：1，其中男性病人及女性病人分别有102例及98例；CD组总例数为94，男性病人56例，女性病人38例，男女比例为1.47：1，2UC及CD组在男女性别构成上无统计学差异（χ=1.891，P=0.169），具体见（图4）。图4UC及CD组男女性别构成3.4.3UC及CD发病患者年龄段分布UC组病人起病年龄分布在11～78岁之间，而CD组病人起病年龄分布在8～75岁。而UC组起病高峰年龄主要分布在40～49岁之间，呈单高峰现象；而CD主要分布在20～29岁及50～59岁之间，呈现双峰现象。UC及CD组起病年龄段分布见（图5）。图5UC及CD组起病年龄段分布情况3.5临床症状UC组共200例，169例出现腹泻（84.50%）、163例出现腹痛（81.50%）、15417 第三军医大学硕士学位论文例出现血便（77.00%）、91例出现里急后重（45.50%）、81例出现体重减轻（40.50%）、23例出现发热（11.50%）、仅1例出现腹部包块（0.50%）；而在94例CD病人中，83例出现腹痛（88.30%）、48例出现血便（51.06%）、54例出现腹泻（57.45%）、19例出现里急后重（20.21%）、42例出现体重减轻（44.68%）、15例出现发热（15.96%）以及10例出现腹部包块（10.64%）。UC、CD组间症状分别比较后提示，两组在体重下222降（χ=2.163，P=0.141）、腹痛（χ=0.459，P=0.498）以及发热（χ=1.129，P=0.288）22间无统计学差异。而在腹泻（χ=25.549，P=0.000）、里急后重（χ=17.727，P=0.000）、22血便（χ=23.648，P=0.000）及腹部包块（χ=18.250，P=0.000）上差异有统计学意义，具体见（图6）。图6UC组及CD组在临床症状上分布的差异3.6辅助检查3.6.1肠镜表现UC组中，195例镜下显示为黏膜充血及水肿（97.50%），186例表现为粘膜糜烂（93.00%），141例表现为粘膜溃疡（70.50%），23例表现为息肉样病变（11.50%），7例表现为肠管僵硬或狭窄（3.50%）。而CD组中，69例镜下显示为黏膜充血及水肿（74.19%），61例表现为粘膜糜烂（65.59%），58例表现为粘膜溃疡（62.37%），56例表现为铺路石改变（60.22），38例表现为肠管僵硬或狭窄（40.86%），24例表现为2息肉样病变（25.81%）。UC及CD组间镜下表现分别比较后提示，粘膜溃疡（χ=1.928，2P=0.165）在两组间无统计学差异，铺路石结节样改变（χ=148.886，P=0.000）、黏膜22充血及水肿（χ=38.666，P=0.000）、息肉样病变（χ=9.647，P=0.002）、粘膜糜烂18 第三军医大学硕士学位论文22（χ=36.033，P=0.000）以及肠管僵硬或狭窄（χ=68.161，P=0.000）在两组间有统计学差异。UC及CD组镜下表现具体情况见（图7）。图7UC组及CD组镜下表现比较3.6.2自身抗体检查UC组中，26例提示ANA（+）、5例提示PANCA（+）、1例提示CANCA（+）、另有其他抗体阳性者3例。CD组中，9例提示ANA（+）、而其他抗体阳性者2例、该组无CANCA（+）以及PANCA（+）者。UC及CD组间自身抗体分别比较后提示2ANA（χ=0.596，P=0.440）、CANCA（Fisher’sExactTestP=1.000）、PANCA（连续性2校正χ=1.069，P=0.301）在两组间均无统计学差异。3.6.3血红蛋白UC组200例，计算其均数及标准差为（121.94±24.22）g/L，CD组94例，计算其均数及标准差为（111.72±19.77）g/L，UC、CD组间血红蛋白差异明显（t=3.448，P=0.001）。3.6.4白蛋白UC组200例，计算其均数及标准差为（36.34±6.70）g/L，CD组94例，计算其均数及标准差为（30.62±7.79）g/L，UC、CD组间血红蛋白差异明显（t=5.948，P=0.000）。3.6.5体重指数（BMI值）UC组200例，计算其均数及标准差为（21.61±3.31），CD组94例，计算其均数及标准差为（20.60±3.73），两组间BMI值差异有统计学意义（t=2.291，P=0.023）。3.7治疗方案IBD目前的治疗药物有5-ASA、GC、IA及BA。治疗方案一般采取升阶梯方式，19 第三军医大学硕士学位论文即首先选用5-ASA，效果甚微或无效时可依次换用GC、IA以及BA（英夫利昔单抗等）。本研究中UC组200例，其中149例使用5-ASA治疗(74.50%)、41例使用GC治疗(20.50%)、2例使用BA治疗(1.00%)、无IA治疗者。CD组94例中，45例使用5-ASA治疗(47.87%)、17例使用GC治疗(18.09%)、8例使用BA治疗(8.51%)、2例使用IA治疗（2.13%）。即5-ASA、GC、BA在UC及CD组中均有使用，其中5-ASA使用频率最高，其次为GC，而BA、IA的使用则明显低于前两者，四种治疗药物具体使用情况见（图8）。图8UC及CD组治疗药物使用情况3.8合并症UC组中，共11例（5.5%）患者合并了其他系统的自身免疫疾病，其中5例合并关节炎、2例合并银屑病、1例合并特发性血小板减少症、1例合并口腔溃疡、1例合并环形红斑、1例合并白塞病。而CD组中共8例（8.51%）合并其他系统自身免疫疾病，其中1例合并结节性红斑及关节炎、2例合并口腔溃疡、1例合并口腔溃疡及关节炎、1例合并白塞病、1例合并关节炎、1例合并原发性肾小球肾炎、1例合并脊柱关节炎。3.9并发症UC组200例病人中，1例发生肠穿孔（0.50%）、2例发生肛瘘（1.00%）、2例发生肛周脓肿（1.00%）、27例发生肠管僵硬或狭窄者（13.50%），该组中无并发消化道大出血、直肠阴道瘘、肠梗阻、腹腔脓肿、阴囊壁脓肿等并发症。CD组94例病人中，20 第三军医大学硕士学位论文1例并发消化道大出血（1.06%）、1例并发阴囊壁脓肿（1.06%）、2例并发直肠阴道瘘（2.13%）、4例并发腹腔脓肿（4.26%）、6例并发肠穿孔（6.38%）、9例并发肛瘘（9.57%）、13例并发肠梗阻（13.83%）、14例并发肛周脓肿（14.89%）以及36例并发肠管僵硬或狭窄（38.30%）。UC及CD组间并发症分别比较后提示，消化道大出血（确切概率P=0.320）、阴囊壁脓肿（确切概率P=0.320）及直肠阴道瘘（确切概率P=0.101）在两22组间无统计学差异；而肛周脓肿（χ=23.987，P=0.000）、肠管僵硬或狭窄（χ=23.355，22P=0.000）、肠梗阻（连续性校正χ=25.759，P=0.000）、腹腔脓肿（连续性校正χ=5.749，22P=0.017）、肛瘘（连续性校正χ=10.782，P=0.001）、肠穿孔（连续性校正χ=7.159，P=0.007）在两组间有统计学差异，两者比较具体见（图9）。图9UC及CD组间并发症分布情况3.10上皮内瘤变率、手术肠管切除率、炎症性肠病相关死亡率对纳入的294例IBD病人分别通过电话随访，在取得病人知情同意后，分别统计UC组及CD组的上皮内瘤变率、手术肠管切除率及IBD相关死亡率。UC组病人中45例失访，失访率约为22.5%，余下155例病人中19例发生低级别上皮内瘤变（12.26%），该组中无高级别上皮内瘤变以及癌变者，另外该组中3例患者行手术肠管切除（1.94%），1例患者发生IBD相关死亡（0.65%）。而CD组中，19例失访，失访率约为20.21%，余下75例病人中，6例发生了低级别上皮内瘤变，约占8.00%，该组中无高级别上皮内瘤变以及癌变者，23例患者行手术肠管切除（30.67%），4例发2生IBD相关死亡（5.33%）。UC及CD组在失访率（χ=0.196，P=0.658）、IBD相关死22亡率（χ=3.252，P=0.071）及低级别上皮内瘤变率（χ=0.946，P=0.331）上无统计学21 第三军医大学硕士学位论文2差异，而在手术肠管切除率上有统计学差异（χ=41.613，P=0.000），具体分布见（图10）。图10UC及CD组低级别上皮内瘤变率、肠管切除率及IBD相关死亡率比较22 第三军医大学硕士学位论文4讨论近年，国内及国外等大量IBD流行病学研究提示，欧美等经济发达地区IBD的发病率虽仍高，但其发病率的上升趋势已逐步变缓，而日本、韩国及我国等亚洲地区IBD[17-23]发病率却表现出逐年上升的趋势。有研究提示这可能与城市工业化进程、饮食习[24-30]惯改变、肠道菌群紊乱、临床医师对疾病认识的增加及内镜技术的普及有关。我们的资料显示10年间本院IBD住院人数有逐年上升的趋势，其中CD增长约4.5倍，UC增长约7.33倍，这提示IBD在本地区的发病率可能逐年升高，但这亦可能与临床医师对IBD认识的加深及内镜技术的普及有关。另外，UC及CD组在发病上均好发于青壮年人群，但其发病高峰年龄段不同，溃疡性结肠炎好发年龄段为40-49岁，呈单高峰分布，而克罗恩病则主要好发于20-29岁，以及50-59岁人群，发病呈双高峰现象；在IBD患者人群的男女构成比上，本资料显示两组间无明显差异，提示UC及CD起病均无显著性别倾向性。但因本资料为基于单中心的临床回顾分析，故地区代表性较差，需要进一步多中心横断面研究了解炎症性肠病在本地区的发病率及流行病学特点。在临床表现上，UC及CD均有明显胃肠道受累症状，亦可同时合并发热、体重减轻等全身表现，但UC在腹泻、血便及里急后重等表现更为明显，而CD在腹部包块表现上更为突出，除此以外，在病例回顾及随访时我们还发现，CD的首发症状极具复杂性，本研究中发现有2例CD病人以转移性右下腹痛为首发症状，阑尾切除术中发现盲肠及周围肠管僵硬狭窄伴穿孔，后经病理活检证实为克罗恩病，另1例患者则首发表现为消化道穿孔，急诊开腹手术后亦确诊为克罗恩病。除此以外还有文献报道部分病人在疾病早期在缺乏肠道症状前以肛周脓肿、肛瘘为首发表现，多年后逐渐[31,32]出现肠道症状而确诊为克罗恩病。而本研究中有3%患者曾出现上述情况，故在临床上，当以肠穿孔、肛周脓肿等为首发表现就诊时需考虑到IBD的可能性，以避免漏诊及误诊。另外在肠镜表现上，UC主要以糜烂、粘膜充血水肿等粘膜层受损为主要表现，而CD则以铺路石结节、息肉样病变及肠管僵硬/狭窄等增生性改变为主。这提示UC及CD虽临床表现相似，但UC主要累及肠道粘膜层且以炎症性病理改变为主，而CD则可累及肠壁全层，以肉芽肿性改变为特征，这提示两者的发病机制可能不尽相同。23 第三军医大学硕士学位论文在鉴别诊断上，本研究在进行病例筛选时，排除79例不符合2012年广州《炎症性肠病诊断及治疗的共识意见》诊断标准者，其中确诊为其他疾病病例25例，而排在首位的分别是感染性腹泻及伪膜性肠炎。分析其原因，发现这些病例多来源于2008年以前，可能系临床医师对IBD以及对伪膜性肠炎肠镜下表现认识不足所致，且由于UC目前无特异的诊断指标，在症状以及肠镜表现上与多种致病菌所致的感染性肠炎相似，故UC的诊断需建立在排除其他感染性肠病的基础上，由此粪便培养在溃疡性结肠炎[33]鉴别诊断中的临床价值尤为突出。另外在对CD的诊断中，最易混淆的两种疾病分别为肠结核及淋巴瘤，肠结核为感染性疾病，且结核杆菌最易累及肺部，故肠结核患者可追溯到既往或现有肺结核病史，另外临床上除右下腹痛及包块外，还可有午后潮热、夜间盗汗等结核中毒症状，在内镜下表现上，多见回盲部的充血、肿胀、糜烂及环形溃疡，瘢痕形成后可致肠管变形狭窄但病变节段分布不明显，辅助检查中结核抗体试验、结核菌素试验（purifiedproteinderivative，PPD）及T-细胞斑点实验（Tcellspottest，T-SPOT）试验阳性均有助于肠结核的确诊，但病理检查抗酸杆菌染色阳性及发现肉芽肿内存在干酪样坏死则更支持肠结核的可能。最后如仍不能区分肠结核及CD，可予以抗结核药物，在给予正规抗结核治疗药物治疗2到6周后，症状显著改善，治[34]疗2到3月后镜下提示粘膜愈合或隆起消失者，可确诊为肠结核。而淋巴瘤为肿瘤增殖性疾病，在临床上除可累及肠道外，亦可累及其他淋巴组织，可有全身多发淋巴结肿大及器官浸润表现，但当其局限在某一段肠管上时，则与CD较易混淆，但在影像学及内镜表现上，CD病变的节段性分布特征明显，且具有铺路石样隆起、瘘管形成以及延肠管长轴的裂隙型溃疡等，而淋巴瘤于内镜及影像学上则显示为较大的充盈缺损以及肠壁变厚等，另外病理活检中如在多种炎症细胞混合增生的背景中查见标志性的里德-斯德伯格氏细胞（Reed－Sternbergcell，R-S细胞）及其变异细胞并结合免[35]疫方法方可确诊。在治疗上，本研究主要关注IBD的药物治疗，目前其治疗药物主要有5-ASA、GC、IA及BA。本资料显示，5-ASA的使用居于首位，占60%以上，其次为GC，约占20%，BA的使用居第三，约占5%，而IA则甚少被使用，使用率不到3%。这可能由于5-ASA剂具有副作用较少、口服方便、价格相对便宜等特点使其应用最广，但因其主要作用于肠道粘膜，且有左段结肠药物浓度偏低等特点，故治疗作用有限；而GC由于其对全身作用广泛、长期应用可导致多种并发症，其应用亦受到一定限制。而生物制剂类药物做为IBD治疗上的重大进展，其通过与TNF-α受体高特异以及高亲和性的结合，实现缓解炎症性肠病患者临床症状、改善其内镜下表现以及降低手术干预率的作用，24 第三军医大学硕士学位论文为中重度、激素/免疫抑制剂治疗效果欠佳以及伴瘘管形成的炎症性肠病患者提供的一[36]有效的治疗手段，但其高昂的价格却让很多患者望而却步；最后免疫抑制剂做为炎症性肠病缓解期的有效治疗药物却因存在骨髓移植及肝肾毒性等副作用以及临床医师对其使用经验的不足，使其使用受到限制。同时在手术治疗方面，其不可替代的重要性亦不能被忽视，随访时我们发现2例行全结肠切除的溃疡性结肠炎患者，在术后前两年中其主要不适为大便频数增加，可达15-20次/天，但随着时间的延长，两年后其生活质量逐渐改善，大便次数减少到4-5次/天，并已停用全部治疗药物，这提示全结肠切除术后对患者生活质量的影响可随时间延长而改善，同时加上目前手术术式的改良，故重症UC也可适时选择手术治疗。另外本资料显示虽然CD及UC均可造成病人营养不良，但CD组患者在血红蛋白、血浆白蛋白水平以及BMI值上较UC组更低，差异具有统计学意义，这提示CD更易致患者营养不良，故在对IBD的治疗上除药物及手术治疗外，需同时关注疾病对IBD病人的影响，重视除药物治疗以外的支持治疗。在预后上，本资料显示两组在IBD相关死亡率及上皮内瘤变率上无明显统计学差异，但在致肠管僵硬/狭窄、肛瘘、肛周脓肿、肠梗阻及肠穿孔等并发症发生率，以及手术肠管切除率上CD明显高于UC，提示CD具有并发症多、手术干预率高的特点，但因其以增殖性病损为主且主要累及粘膜下层，故在疾病早期缺乏腹痛、腹泻、血便等报警信号，故在临床治疗上更应关注克罗恩病的早期发现与治疗，避免其出现不可逆性肠壁增厚、狭窄及出现穿孔等严重并发症。综上所述，本研究结果显示本院10年间IBD住院人数有逐年上升趋势，IBD较10年前上升6.3倍，UC上升7.33倍，而CD上升4.5倍。两者均好发于青壮年人群，男女均可发病，发病无明显性别倾向性。而在疾病好发年龄上，UC主要好发于40-49岁，CD主要好发于20-29岁以及50-59岁。在临床及内镜表现上，UC主要累及肠道粘膜层且以炎症性病损为主，临床上具有明显的肠道报警信号，更易被早期发现及治疗，而CD因主要以增殖性病损累及粘膜下层，疾病早期往往无明显症状，而以IBD的并发症做为首发或突出表现。治疗上，CD在生物制剂的使用率上明显高于UC，但在5-ASA、GC及IA的使用上无明显差异。预后上，CD在肛周脓肿、肠穿孔等并发症发生率及手术肠管切除率上明显高于UC，而在上皮内瘤变率及IBD相关死亡率上无明显统计学差异，提示CD相对UC具有并发症多及手术干预率高的特点。但因本资料来至单中心临床研究，故地区代表性较差，在今后的研究中应继续纳入多中心研究资料以提高地区代表性。25 第三军医大学硕士学位论文全文结论1.我院2005年1月-2014年12月间IBD住院人数逐年上升，其中UC增长约7.33倍，CD增长约4.5倍。2.UC及CD发病无明显性别倾向性，其中UC人群发病呈现单峰，好发年龄主要在40-49岁，CD则呈现双峰分布，好发年龄主要在20-29岁及50-59岁。3.UC及CD治疗药物相似，在我院5-ASA使用率最高，其次为GC，BA及IA使用率较低。4.CD手术肠管切除率以及并发症发生率明显高于UC，但两者在上皮内瘤变及IBD死亡率上无明显差异。26 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第三军医大学硕士学位论文文献综述炎症性肠病发病机制及治疗的研究进展摘要炎症性肠病（inflammatoryboweldisease，IBD）目前病因不清，主要累及青壮年人群、以肠道慢性非特异性炎症为主要表现，且在临床上呈现反复发作、迁延不愈特点的疾病，分为克罗恩病（Crohn'sdisease，CD）、溃疡性结肠炎（ulcerativecolitis，UC）及未定型炎症性肠病（undifferentiatedinflammatoryboweldisease，UIBD）三种临床亚型。近期研究认为其与不同个体遗传背景的差异、异常自身免疫的形成、环境[1-6]变迁、饮食结构及肠道菌群改变等多种因素改变相关。目前炎症性肠在欧美等发达[7-12]地区发病率较高，但我国及其他亚洲发展中国家及地区其发病率亦逐年增多。由于青壮年为其主要的发病人群，及其在临床上呈现的反复发作、迁延不愈以及不可治愈的特点，对患者及其家属造成极大的经济及精神负担，目前已被世界卫生组织列为现代难治病之一。故近年越来越多的学者参与到炎症性肠病的研究中，不断的寻找其可能的发病机制、影响因素，并同时探索其新的治疗手段。关键词：克罗恩病；发病机制；溃疡性结肠炎；治疗手段；炎症性肠病炎症性肠病既往被认为是"自身免疫"相关性疾病，现研究发现其并非单一病因所致，而与遗传背景、环境因素、饮食习惯、肠道菌群改变及自身免疫紊乱等多种因素相关，临床上主要以消化系统受累症状为突出表现，病情加重时可出现贫血、发热等全身症状，部分患者还可出现肠外系统受累表现。由于其迁延不愈、反复发作的临床特点，使得炎症性肠病患者为结肠癌的高危人群，同时又因其病因不明及不可治愈的特点，对患者在精神上及经济上造成较大的负担。近年在传统治疗药物基础上，越来越多的学者不断的探索其可能的发病机制及相应的治疗方式，故本文主要针对IBD的诊断、发病机制、治疗以及鉴别诊断手段进行探讨。30 第三军医大学硕士学位论文1.发病机制1.1遗传因素在研究IBD的初期，医学界便注意到遗传因素在炎症性肠病发病[13]中的作用。在人群调查研究中显示UC及CD的一级亲属发病率相较普通人群高8-10[14-15]倍，但与该病患者密切接触的其他人群发病率并不明显上升。在IBD的双胞胎研[16]究中单卵双生子CD高共患率是普通人群的26倍，而UC则是普通人群的9倍。另外IBD除发生于青壮年人群外，亦可发生在婴幼儿人群中，对于发病年龄小于5岁的人群定义为早发型炎症性肠病。现有研究提示单基因缺陷与早发型炎症性肠病密切相关，其通过干扰白介素-10（interleukin-10，IL-10）通路及调节性T细胞活性破坏免疫抑制系统，从而起到调高机体高免疫反应状态的作用，另外其还通过干扰肠上皮屏障[17-18]及免疫功能，进而启动肠道的免疫反应促使疾病的发生。而在大多数青壮年炎症性肠病人群中难以找到明确的与之对应的突变基因及位点，目前有研究已筛选出163[19-20]个IBD有联系的基因突变位点及300个IBD有联系的基因。而在动物界中亦发现某些物种肠道粘膜可自然发生炎症，如：界猴、C3H-HeJBir鼠及SAMP1/Yit鼠；而通过基因敲出的方法同时敲出白介素-10、白介素-2（interleukin-2，IL-2）、白介素-2受体α（interleukin-2receptorα，IL-2Rα）时可得到肠道病理变化与人类相似的CD的鼠模型，敲出T细胞受体α（Tcellreceptorα，TCRα）可得到肠道病理变化与人类相似的UC的鼠模型。这些证据均提示遗传因素的改变可导致炎症性肠病的发生，同时亦提示基因突变最终所致肠道或全身免疫紊乱的程度与患者起病年龄、疾病类型及严重程度相关。1.2环境因素在IBD的流行病学特征调查中人们发现其是一种受地域影响较大的疾病。有资料表明欧美等地区IBD发病率在经历一段时期的逐步上升后，现已处在[21-22]一个高发病水平。而既往发病率较低的亚洲等发展中地区虽发病率仍较欧美等发达地区低，但其发病趋势却逐年增加，这提示IBD发病率的改变可能与工业化进程及[23]社会经济发展水平相关。另外随着环境卫生的改善，肠道及其他系统传染病发病率逐渐下降，但IBD及其他非传染病发病率逐渐升高，这提示环境卫生因素可能亦参与其疾病的发生。有研究提示儿童时期进食生肉、感染过肠道寄生虫、有过多次消化道或呼吸道感染病史、以及生活卫生环境相对较差时其成年后其IBD的发病可能反而越低，这提示儿童期所接触的不良环境因素，可能更有益于机体建立更完善的免疫反应[24-25]与耐受平衡。1.3饮食近年，IBD在亚洲等发展中地区发病率逐渐增加，随着研究的进展，饮食习惯的改变与IBD的关系逐渐受到关注，有研究认为高糖、高脂及高蛋白的西方化饮食结构可增加IBD的发病风险，另外食物中的成分亦可成为肠道免疫系统中的常[26]见抗原，从而参与IBD的发病。Ananthakrishnan等的长时程大样本前瞻性问卷调31 第三军医大学硕士学位论文[27-29]查提示增加饮食中膳食纤维含量可有效降低CD的发病，但并不降低UC的发病。另外该研究还提示饮食中增加反式不饱和脂肪含量可增加UC发病风险，而增加n-3[30]多不饱和脂肪酸含量可有效降低UC发病风险。另外还有研究认为omega-3和omega-6可有效降低IBD的发病，但上述研究认为饮食可能不是导致IBD的直接因素，[31]其可能通过影响肠道菌群而发挥作用。[32]1.4吸烟因素吸烟对IBD的影响一直存在争议，Parkes等研究提示，非吸烟的UC病人的发病风险明显高于吸烟人群，同时其还能有效缓解病人的自觉症状、降低UC病人的复发风险及结肠切除率，同时还可降低免疫抑制类药物的使用量。而对CD吸烟却是其独立危险因素，其不仅增加CD患病率及并发症发生率，还可加速病情进展、增加糖皮质激素用量、加重免疫抑制剂类药物的不良反应及肠管切除手术后[33]复发风险。因烟草成分较为复杂，目前尚不能确定是哪种物质发挥抗炎作用，但有研究认为尼古丁在溃疡性结肠炎患者体内可与烟碱乙酰胆碱受体结合，而有效降低白介素-23及白介素-18，从而起到抗炎及改善患者疾病的作用，但此作用在克罗恩病患[34][35]者中则作用甚微。近期Lunney等研究发现吸烟对CD有确切的损害作用，但并未发现对UC有保护作用，同时其发现被动吸烟与主动吸烟对CD的影响基本一致，［36］而Jiang等对218例亚洲UC患者的研究亦提示吸烟与UC严重程度无明显相关性。另外还有研究提示儿童期长期暴露于吸烟环境中，成年后罹患CD的几率上升，[37]并可增加其并发症发生率及手术率。故有研究者呼吁对IBD患者均应提倡戒烟以预防疾病进展。1.5肠道菌群肠道菌群现为称为“人体的第九大器官”，其对IBD的影响逐年受[38]到重视，在哺乳类动物中，在其胃肠道里所存留的各种细菌种类超过1100种。由于胃肠道各段pH不尽相同，故其肠道菌群在种类及数量上亦有差异，其中胃及小肠[39]内菌量较少，而结肠内菌量较多。肠道黏膜菌群对肠道微生态的稳定有非常重要的作用，一方面其分解肠道内容物为机体提供营养及重要的代谢产物，另一方面其还能[40]促进机体肠道免疫系统的成熟。现研究发现IBD可能是由易感个体同肠上皮、肠内菌群以及免疫细胞之间建立的异常免疫攻击所致。有研究已充分说明菌群的存在是产［41］生肠内炎症所必须的，Taurog等研究提示，在没有任何细菌的环境下，HLA-B27转［42］基因鼠的胃肠道不会存在炎症。Sellon等亦发现，敲除了IL-10的小鼠于在完全无菌的环境下生长，结肠内完全无炎症的存在，而在相对有菌的环境下生长则在肠道内[43-44]出现了炎症。另外Kobayashi及Kennedy等研究也与上述结果相似，均提示肠道[45]内的细菌为引起肠内炎症的必要因素之一。除此以外，Sartor等发现抗生素类在诱32 第三军医大学硕士学位论文导和维持IBD缓解方面有效，且一部分IBD遗传易感基因位点与宿主-微生物间免疫[46][47]识别应答有关。在对IBD及正常人群肠道菌群种类及数量的研究中，Nemoto等利用16S-rRNA测序技术证实CD和UC患者存在肠道细菌群落失衡，主要表现为CD[48]患者硬壁菌门含量减低，UC拟杆菌属和梭菌属数量下降。Ott等对IBD急性期患者结肠各部位黏膜细菌群落进行16S-rRNA测序后证实，IBD病人胃肠道里厌氧菌群[49]的种类以及数量较正常人群明显下降。Manichanh等研究提示CD病人于恢复期时其粪便菌群中硬壁菌门细菌种类亦较健康人群明显下降，以柔嫩梭菌最为明显。而我国华大基因研究所在完成欧洲124例成人肠道宏基因组测序后，构建了IBD患者的［50］粪便菌群基因集，证实IBD患者与正常健康人群间粪便细菌的丰度存在明显差异。以上证据均提示肠道内存在的细菌及其他微生物与IBD的发生存在一定联系。2.诊断及鉴别诊断2.1临床表现炎症性肠病主要累及青壮年人群，首发临床表现主要为肠道受累症状，当病情加重时可出现全身表现，另外部分患者除肠道症状外还可有关节肿痛、环形红斑、口腔溃疡、血尿、蛋白尿等肠外系统受累症状。部分克罗恩病患者疾病初期可无明显症状，而以腹部包块或其并发症为首发临床表现，如:肠穿孔等。2.2辅助检查2.2.1内镜检查为诊断IBD的重要依据，UC及CD内镜下表现不尽相同，从病变范围看，溃疡性结肠炎病变往往从直肠开始，逐步蔓延至回盲部，不累及小肠、胃及食管，而克罗恩病病变可发生于消化道各段，且病变往往呈阶段及跳跃性；从病变程度上看，溃疡性结肠炎在疾病初期首先出现的是粘膜血管纹理的紊乱以及模糊，当疾病进展时粘膜可出现充血以及肿胀，当粘膜水肿后行镜下检查可发现粘膜质脆且易出现自发性的出血，当表层粘膜坏死脱落后即可形成溃疡，而当粘膜开始修复时，则可表现为粘膜不均匀性修复呈现细颗粒状改变，以及形成假息肉以及桥粘膜等，再进[51]一步进展后由于瘢痕修复则可出现管腔僵直及狭窄的情况；而克罗恩病粘膜充血肿胀、溃疡、自发性出血等表现较轻，主要表现为纵行溃疡、铺路石样结节及肠管僵硬狭窄等。2.2.2病理检查无论是溃疡性结肠炎或克罗恩病均应多点活检，其中溃疡性结肠炎活动期组织学活检可有以下改变：1）上皮细胞间、粘膜固有层内大量浆细胞、中[52]性粒细胞、嗜酸性粒细胞以及淋巴细胞的浸润，可出现隐窝炎、隐窝脓肿改变。2）[53]隐窝大小、形态及排布错乱，杯状细胞减少。3）粘膜表现充血、糜烂及浅溃疡表现，可出现肉芽组织增生。其缓解期时可出现上皮细胞间及固有层内急慢性细胞浸润33 第三军医大学硕士学位论文减少、粘膜糜烂及溃疡愈合、隐窝减少/萎缩及潘氏细胞化生改变。而克罗恩病则表现为固有层底部、肠壁肌层以及浆膜层的慢性炎症改变，其中炎症细胞中以淋巴细胞以及浆细胞为主，且常有淋巴滤泡形成，还可见非干酪坏死样肉芽肿、阿弗他溃疡以及[54]裂隙样溃疡等改变。2.3鉴别诊断2.3.1在诊断UC前需排除以下疾病：1）细菌感染性肠炎：常急性起病，以腹痛、发热及粘液脓血便为主要表现，病史中常有不洁饮食史，粪便中培养出致病微生物及可确诊，抗生素治疗有效。2）真菌及艰难梭菌性肠炎：病前常有抗生素使用史，以腹泻为主要表现，可有腹痛、里急后重及发热等表现，粪便培养出致病菌即可确诊。3）寄生虫感染：常有疫区接触史，除腹痛、腹泻等肠道症状外，可有肝脾肿大等表现，粪便查见虫卵即可确诊。4）缺血性肠炎：患者常有高血压、糖尿病等心血管高危因素，临床上虽可有腹痛、腹泻等肠道症状，但全腹部CT对病变肠管引流区域的静脉可有造影剂缺失表现，另外病变肠管处肠壁因静脉回流受阻，可出现增厚表现，而针对病变肠管的选择性血管造影更有益于其诊断。5）放射性肠炎：病前有明确放射线接触史，腹部增强CT提示肠壁广泛充血、肿胀、增厚，肠管间组织亦模糊不清，可予以糖皮质激素治疗，但效果欠佳。6）嗜酸性粒细胞性肠炎:是一种以周围血嗜酸粒细胞明显增加或病变组织内嗜酸粒细胞浸润为特征的，且主要攻击胃肠道的疾病，[55]临床上根据病变浸润深度分为浆膜型、肌层型以及粘膜型，可有恶心、呕吐、腹痛、腹泻等不适，如累及肌层可出现梗阻症状，外周血及浸润组织中嗜酸性粒细胞增多为该病特征性表现。7)白塞病：是一种全身免疫系统疾病，可累及皮肤、生殖器、口腔、肺、胃肠道、眼等器官，但临床上以生殖器及口腔溃疡为突出表现，针刺实验阳性，[56-57]激素治疗有效。2.3.2在诊断CD前需排除以下疾病：1）肠结核：肠结核为感染性疾病，且结核杆菌最易累及肺部，故肠结核患者可追溯到既往或现有肺结核病史，另外患者除右下[58]腹痛及包块外，还可有午后潮热、夜间盗汗等结核中毒症状；在内镜下表现上，多见回盲部的充血、肿胀、糜烂及环形溃疡，瘢痕形成后可致肠管变形狭窄但病变节段分布不明显；辅助检查中针对结核抗体的检查特异性较差，而结核菌素试验（purifiedproteinderivative，PPD）及T-细胞斑点实验强阳性则考虑结核可能性较大，而病理活检如抗酸杆菌染色阳性或肉芽肿内发现干酪样坏死物质则可基本诊断肠结核，最后如仍不能区分CD及肠结核，可试用抗结核药物，在给予正规抗结核治疗2到6周后，症状明显缓解，治疗2到3月后镜下显示粘膜愈合，隆起性病变消失，则可确诊为肠34 第三军医大学硕士学位论文[58]结核。2)淋巴瘤：淋巴瘤为肿瘤增殖性疾病，在临床上除可累及肠道外，亦可累及其他淋巴组织，可有全身多发淋巴结肿大及器官浸润表现，但当其局限在某一段肠管上时，则与克罗恩病较易混淆，但在影像学及内镜下表现上，克罗恩病常表现为阶段性分布、鹅卵石征、裂隙型溃疡及瘘管形成等，而淋巴瘤则表现为肠腔内较大的指压痕或充盈缺损，肠壁上的增厚等，另外病理活检中如在多种炎症细胞混合增生的背景中查见诊断性的里德-斯德伯格氏细胞及其变异细胞即可确诊。3.治疗手段3.1药物治疗因IBD的发病主要与“自身免疫”相关，故标准化的治疗药物主要针对降低局部或全身炎症反应而起作用，治疗药物包括5-ASA、GC、IA及TNF-α抑制剂，其中因5-ASA药物副作用较低，故临床使用更广泛，使用率排第二的为激素类药物，而IA及TNF-α抑制剂分别因药物副作用显著及价格昂贵使用率普遍偏低，虽上述药物均可用于UC及CD的治疗，但因两者累及肠道部位及病理表现的差异，同种药物针对不同病种的疗效存在差异，如UC主要累及粘膜及粘膜下层，故5-ASA可起到良好的效果，而CD因主要累积粘膜层以下肠壁而粘膜层完好，而5-ASA因无法达到病变部位，故其治疗CD效果欠佳，同时对于TNF-α抑制剂，其治疗效果因人而已，目前尚缺乏对其疗效起到预测作用的特异性相对较高的标志物。3.2肠内营养治疗近年在IBD的发病机制研究中，饮食结构的差异逐布受到研究者的注意，部分研究提示IBD患者与普通人群饮食结构存在差异，而通过改变饮食[59-60]结构及摄入的食物种类可有效缓解活动期IBD患者的病情。炎症性肠病的肠内营养治疗最早可追溯到1973年，Giorgini等首次发现通过改变饮食结构及种类在改善IBD患者营养状况的同时亦缓解了患者临床症状，随后人们对肠内营养治疗的认识逐[61-62]渐加深，Anderson等研究发现肠内营养对克罗恩病的疗效优于溃疡性结肠炎，是诱导儿童克罗恩病急性期的一线治疗，而对于成人克罗恩病患者，其疗效虽不如激素[63]类药物明显，但仍可作为激素治疗失败或激素依赖后的首选治疗措施。Lee等研究亦提示肠内营养可有效减轻活动期CD患者的症状，特别是儿童，其治疗效果在儿童CD患者上几乎可以达到与激素类药物相似的临床效果，但在成人CD患者上其缓解率则较低。故鉴于肠内营养治疗在改善患者营养状态的同时可有效减轻患者临床症状，且长期应用无明显严重并发症，故目前其被越来越多的应用在IBD患者的治疗中。3.3干细胞治疗在IBD的研究中,干细胞移植（stemcelltransplantation，SCT）用于IBD的治疗的启发来至于对造血系统恶性肿瘤合并IBD的患者进行SCT后发现，[64-65]IBD病情得到缓解，同时内镜下亦出现粘膜的愈合。这给学者们研究治疗IBD35 第三军医大学硕士学位论文提供了新的思路,而目前SCT在IBD实验动物研究以及临床上均取得了部分进展，其可改变IBD的自然病程以及达到长期维持缓解临床症状的效果，但目前其对IBD的治疗仍处于试验性阶段,临床主要用于难治性CD的试验性治疗中,尚缺乏大量的临床数据,有待于进一步的研究。3.4粪菌移植“粪菌移植（Fecalmicrobiotatransplantation，FMT）”最早的记载[66]可追溯到1700年前的《肘后方》，书中曾提及对于严重腹泻及食物中毒的病人在“饮[67]粪汁一升”后，有“即活”的疗效。后于1958年首次被BenEiseman应用于4名伪膜性肠炎患者的治疗，治疗后亦取得显著疗效，但自此以后“粪菌移植”始终处于“束之高阁”的状态。近年，随着FMT成功治疗伪膜性肠炎（pseudomembranousenteritis，PE）患者例数的增加，FMT逐渐走入人们的视野并探索性的应用于IBD的治疗中。1988[68]年，Borody首次报道将FMT应用于一例UC患者中，并最终取得了临床及组织学上的痊愈。15年后，Borody再次报道了6例重型UC，在通过FMT后取得了临床、[69]内镜上的缓解。近年，应用FMT有效治疗IBD的报道逐渐增多，Anderson等对FMT应用于IBD的治疗进行了Meta分析发现，经FMT治疗的IBD患者中63%的UC患者病情缓解，76%的IBD患者可获得胃肠道症状的改善。而国内最早开展FMT技术的是南京医科大学附二院的张发明教授，其于美国霍普金斯医学院进修时学习了该[70,71]技术，回国后将FMT做为顽固性IBD的挽救治疗，获得较好的临床疗效。但目前FMT治疗IBD的报道多为个案、小样本量、非随机对照实验，故亟需大量本、多中心、随机、对照、双盲等高质量的临床实验验证其有效性。3.5手术治疗目前外科手术治疗主要做为一种补救治疗手段存在，其往往在内科治疗无效或出现严重并发症时才采取的治疗措施，而CD相比UC而言，更易出现肠穿孔、肠梗阻、腹腔脓肿等并发症，故其手术肠管切除率较UC高，近年对于UC全结肠切除的术式也不断改良，使得患者术后腹泻次数较前减少，生活质量得以提高。目前，IBD仍是一种病因不明的疾病，其与不同个体遗传背景的差异、异常自身免疫的形成、环境变迁、饮食结构及肠道菌群改变等多种因素改变相关，其治疗目前仍以药物治疗为主，但多种新的治疗方式在不断的探索中但仍亟需大量本、多中心、随机、对照、双盲等高质量的临床实验验证其有效性。36 第三军医大学硕士学位论文参考文献[1]YeY,PangZ,ChenW,etal.Theepidemiologyandriskfactorsofinflammatoryboweldisease[J].IntJClinExpMed,2015,8(12):22529-42.[2]LegakiE,GazouliM..Influenceofenvironmentalfactorsinthedevelopmentofinflammatoryboweldiseases[J].WorldJGastrointestPharmacolTher,2016,7(1):112-25.[3]DuttaAK,ChackoA.Influenceofenvironmentalfactorsontheonsetandcourseofinflammatoryboweldisease[J].WorldJGastroenterol,2016,22(3):1088-100.[4]SenhajiN,KojokK,DarifY,etal.TheContributionofCD40/CD40LAxisinInflammatoryBowelDisease:AnUpdate[J].FrontImmunol.2015,6(1):529.[5]GordonH,TrierMollerF,AndersenV,etal.Heritabilityininflammatoryboweldisease:fromthefirsttwinstudytogenome-wideassociationstudies[J].InflammBowelDis,2015,21(6):1428-34.[6]DurchscheinF,PetritschW,HammerHF.Diettherapyforinflammatoryboweldiseases:Theestablishedandthenew[J].WorldJGastroenterol,2016,22(7):2179-94.[7]MolodeckyNA,SoonIS,RabiDM,etal.Increasingincidenceandprevalenceoftheinflammatoryboweldiseaseswithtime,basedonsystematicreview[J].Gastroenterology,2012,142(1):46–54.[8]BurischJ，MunkholmP.Theepidemiologyofinflammatoryboweldisease[J].ScandJGastroenterol,2015,50(8):942-51.[9]YeY,PangZ,ChenW,etal.Theepidemiologyandriskfactorsofinflammatoryboweldisease[J].IntJClinExpMed,2015,8(12):22529-42.[10]BurischJ,PedersenN,Cukovic-CavkaS,etal.East–WestgradientintheincidenceofinflammatoryboweldiseaseinEurope:theECCO-EpiCominceptioncohort[J].Gut,2013,63(4):588–597.[11]NgSC,TangW,ChingJY,etal.IncidenceandphenotypeofinflammatoryboweldiseasebasedonresultsfromtheAsiaPacificCrohn’sandcolitisepidemiologystudy[J].Gastroenterology,2013,145(1):158–165.37 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第三军医大学硕士学位论文附件附件一：第三军医大学大坪医院炎症性肠病（IBD）10年病例回顾及随访研究病例信息采集表病例姓名_______________ID号_______________研究者签名________________临床研究单位：第三军医大学大坪医院消化内科43 第三军医大学硕士学位论文入院一般资料患者姓名：病案号：性别：男女出生日期：发病年龄：联系方式：身高体重体温呼吸心率血压主诉：现病史里急后重：有，无；腹痛：有，无；发热：有，无；血便：有，无；腹部包块有，无；体重减轻：有，无；腹泻：有，无（大便：次/天）既往史病前胃肠道手术史（）病前肛瘘/肛周脓肿病史其他：过敏史无有请描述：不良嗜好史无有请描述：家族史IBD病史慢性腹泻病史结直肠癌史自身免疫性疾病（一级亲属）其他：是否合并其它疾病：无有请选择：关节炎系统性硬化症口腔溃疡强直性脊柱炎银屑病结节性红斑类风湿性疾病系统性红斑狼疮环形红斑原发性胆汁淤积性肝风湿性心脏病帕金森氏病、帕金森氏综合征炎/肝硬化扩张性心肌病原发性胆管炎不明原因胆总管下端狭窄原发性肾小球肾炎特发性血小板减少乙肝肺结核自身免疫性溶血性贫血乙肝+肺结核自身免疫性白细胞减少症其它，请描述：44 第三军医大学硕士学位论文溃疡性结肠炎溃疡性结肠炎病变范围蒙特利尔分型：直肠E1左半结肠E2广泛结肠E3溃疡性结肠炎活动性改良的Mayo评分：结肠镜下表现：粘膜充血水肿息肉样病变糜烂肠管僵硬/狭窄溃疡铺路石结节样隆起其他:病理报告结果：有无描述：肠上皮化生上皮内瘤变其他：并发症：中毒性巨结肠消化道大出血结肠狭窄/肠梗阻肛瘘肛周脓肿其他：用药史疗效：45 第三军医大学硕士学位论文5-氨基水杨酸类：用法：g/d，次/d激素：用法：g/d，次/d生物治疗：用法：疗程：免疫抑制剂：用法：g/d，次/d是否失访：是否疾病演变：静止反复复发上皮内瘤变癌变手术（手术原因：死亡（与IBD相关）是否误诊：是否临床资料是否完整：是否后确诊为：46 第三军医大学硕士学位论文克罗恩病克罗恩病的蒙特利尔分型：克罗恩病简化CDAI计算法：（得分）结肠镜下表现：粘膜充血水肿息肉样病变糜烂肠管僵硬/狭窄溃疡铺路石结节样隆起其他:病理报告结果：有无描述：肠上皮化生上皮内瘤变其他：并发症：肠穿孔肛瘘直肠阴道瘘阴囊脓肿会阴脓肿肛周脓肿腹腔脓肿肠梗阻其他：用药史：47 第三军医大学硕士学位论文5-氨基水杨酸类：用法：g/d，次/d激素：用法：g/d，次/d免疫抑制剂：用法：g/d，次/d生物治疗：用法：疗程：疾病演变：静止反复复发演变为克罗恩病上皮内瘤变癌变手术（手术原因：死亡（与IBD相关）是否误诊：是否后确诊为：48 第三军医大学硕士学位论文入院时实验室检查血常规检查时间：________年_______月_______日9白细胞计数×10/L中性百分比%12红细胞计数×10/L血红蛋白g/L9单核细胞总数×10/L单核细胞比例%9血小板计数×10/LC-反应蛋白mg/L血沉mm/hIL-6Pg/ml血生化谷丙转氨酶（ALT）IU/L谷草转氨酶（AST）IU/L白蛋白（ALB）g/L总胆红素（TBIL）umol/L直接胆红素（DBIL）umol/L血肌酐umol/L尿素氮mmol/L自身抗体检测抗核抗体（ANA）抗线粒体2型抗体（AMA-M2）nRNP/sm抗SM抗SS-A抗RO-52抗体抗SS-B抗SCL-7049 第三军医大学硕士学位论文抗JO-1抗CEMP-B蛋白抗体(抗CENP-B)双链DNA抗体（dsDNA）抗核小体抗体(NKS)抗组蛋白抗体(Histone)抗核糖体P蛋白抗体(抗Rib-P)肌炎抗体（PM-Scl）抗增殖细胞核抗原抗体(PANCA)CANCA钡灌肠：无有描述：全消化道钡餐：无有描述：全腹部CT：无有描述：全腹部腹部MRI：无有描述：50 第三军医大学硕士学位论文附件二51 第三军医大学硕士学位论文攻读硕士期间发表的文章1、黄娟，陈东风.胰性脑病的诊治进展[J].重庆医学，2015;44(11):1558-15612、黄娟，陈东风.乙肝相关性肾小球肾炎研究进展[J].胃肠病和肝病学杂志，2015;24(3):267-2693、黄娟，魏艳玲，陈东风等.294例炎症性肠病临床特点及随访分析[J].第三军医大学学报,2016;38(8)：835-83952 第三军医大学硕士学位论文致谢又到了每年的毕业季，找工作和大论文已然成为目前生活中的两大“重头戏”，各自忙碌的间隙，大家讨论得最多的也是毕业后的去向以及论文查重的事情。而回首这逝去的3年，我觉得自己有得到也有失去，命运在给我又一次选择机会的同时也改变了我的人生轨迹，有人说“人生就是一次又一次不同的选择，在每一个三叉路口时，不同的选择会将我们带到不同的方向，而我们将经历不同的人生际遇”，而回首我们学医的这些年，心中感慨万千。2005年的9月，懵懵懂懂的我第一次踏进了大学校门开始了我的学医之路，记得当时全民医保还没有铺开，报纸上每天都在报道药价是如何的高昂以及老百姓就医是如何的困难，而这些更加坚定了学医这个方向，所以开始了每天穿梭于寝室、教室以及食堂的三点一线生活中，几乎每天都兢兢业业不浪费一点时间的学习，但最后毕业时的选择似乎出乎所有人意料，我没有考研，甚至连保送的机会都没有要而选择了直接工作。可能是本科的时候确实过得太苦了，也可能是因为觉得医学是门技术活，没有实践一味的理论完全是纸上谈兵，也有可能是因为自己早年丧父，母亲一人抚养我实在太辛苦，所以我选择了提前工作这条路，但现在看来工作这三年其实让我得到很多东西，包括医学技能上的提升以及生活阅历上的历练，最重要的是让自己更加的了解自己，知道自己想要什么以及如何争取，所以在2013年的9月，在经过半年的准备后，我很幸运的拿到了三医大的硕士录取通知书，从此开始硕士期间的学习，可能本科期间放弃读研一直在我心里是个坎，所以多年后，在很多人都认为我该结婚生子的时候我还跑去读书让家里人都很诧异，而正式成为一名在读研究生后，我所预料的生活和实际的情况仿佛不太一样，在经过一段时间的纠结和迷茫中，本着学习的态度，开始着从未接触过的领域：学习查文献，学习看文献，试着去看懂“纠结成团”的机制演示图，开始综述、个案、论著写作的学习......。这些都是在我的导师陈东风教授的督导下完成的，如果没有导师“转一个科写一个综述”的指示下，我想我现在都不会综述的写作，而在写综述的同时，自己在文献的查阅能力也得到进一步的提升，所以在这里我要再一次感谢我的导师陈东风教授，如果没有你，我不能完成硕士期间做为一个合格研究生的重要培训。同时我还要感谢魏艳玲博士、龚豪老师、秦谦师弟，谢谢你们对我课题的大力相助，没有你们我的课题不会完成的这么顺利。另外，我还要感谢科室里的王军、兰春惠、颜綦先、崔红莉、杨均等老师，谢谢53 第三军医大学硕士学位论文你们在我临床轮转期间的爱护以及照顾，最后我还要感谢我的师兄弟以及师姐妹们：熊吉、王涛、覃中毅、陈志惠、张世荣、赖姝婕、秦谦、刘磊等，谢谢3年的陪伴。相聚总是太短，而分别总是很长，恍惚间3年已过去，离别时分总有遗憾及未完成之事，3年来，我一直有一种入宝山而空手而归的惶恐，在即将离别之际，这种感觉越发强烈，我由衷的希望能够继续留在导师的身边学习，完成对消化系统少见/罕见病以及影像学知识的深入学习，继续在内镜中心锤炼自己的内镜操作水平，但由于自己努力的不足，缺憾每每遗留。在此再次感谢各位的陪伴，使我在这3年中不断的成长与进步，所取得的成绩是在大家帮助与关心，以及协同努力下完成的，衷心感谢！54