489例左、右半结肠癌病理特点分析

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函运科太＃ＧｕａｎｘｉＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｇｙ学号：２０１０７００２９硕士学位论文４８９例左、右半结肠癌病理特点分析陈柏宇导师姓名：梁君林专业名称：结直肠肛门外科申请学位类型：专业型学位答辩委员会主席：陈利生答辩委员会委员：梁驰韦建宝黄源郭云二？一七年五月 原创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含获得广西医科大学或其他教育机构的学位或证书使用过的材料一。与我同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。《学位论文作者签名：签字曰期年月么曰学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规：定，即在校期间论文的知识产权属广西医科大学。学校有权保存论文的电子和纸质文档，可以借阅或上网公布本论文的部分或全部内容、，可以釆用影印、复印或其它手段保存汇编本论文，学校可以向国家有关机关或机构送交论文的电子和纸质文档，允许论文被查阅和借阅。同意广西医科大学可以用不同方式在不同媒体上发表、传播学位论文的全部或部分内容。保密论文在解密后遵守此规定。学位论文作者签名：导师签字：游４签字曰期：年＃月卜曰签字日期：０年＃月以曰９ 目录一、489例左、右半结肠癌病理特点分析1、英文缩略词···················································12、中文摘要····················································23、英文摘要····················································44、前言························································75、研究对象及方法··············································86、结果························································107、讨论························································178、结论························································239、参考文献···················································24二、（综述）左右半结肠癌特征对比································281、正文·······················································282、参考文献···················································343、致谢·······················································38 489例左、右半结肠癌病理特点分析2017届硕士学位论文英文缩略词AJCCAmericanJointCommitteeonCancer美国癌症联合委员会CIMPcytosine-guanosineislandmethylationphenotypeCpG岛甲基化表型CEACarcinoembryonicAntigen癌胚抗原CINChromosomalInstability染色体不稳定CKCytokeratin细胞角蛋白HNPCCHereditaryNonpolyposisColorectalCancer遗传性非息肉病性结直肠癌LSCCLeft-SidedColonCancer左半结肠癌mCRCMetastaticcolorectalcancer转移性结直肠癌MHTMenopausalhormonetherapy绝经后激素药物治疗MMRmismatchrepairgenesDNA错配修复基因MSIMicrosatelliteInstability微卫星不稳定MSI-HMicrosatelliteInstability-High高度微卫星不稳定RSCCRight-SidedColonCancer右半结肠癌1 489例左、右半结肠癌病理特点分析2017届硕士学位论文489例左、右半结肠癌病理特点分析摘要目的：由于左半结肠癌与右半结肠癌胚胎来源、生理解剖、及其临床特点、分子表型、临床疗效的不同，越来越多学者认同左半结肠癌与右半结肠癌是2种不同疾病的观点。本研究对左半结肠癌与右半结肠癌在性别、年龄、病理类型、病理分期及免疫组化结果进行分析，为明确两者关系提供证据。方法：回顾性分析广西医科大学第一附属医院自2015年1月至2016年12月期间住院手术治疗且术后诊断为结肠癌的患者489例（左半结肠癌277例，右半结肠癌212例）,应用卡方检验等统计学方法对其性别、年龄、病理、免疫组化等临床资料进行分析。结果：1.左、右半结肠癌的病例数接近，左半结肠癌277例，占56.65%，右半结肠癌212例，占43.35%。2.左半结肠癌中男女比为1.62：1，右半结肠癌为1.77：1，均为男性病例更多见，两者性别比差异无统计学意义。3.右半结肠癌在年龄分布上，＜50组有51例（24.06%），50-69组有122例（57.55%），70-79组有30例（14.15%），＞79组有9例（4.25%）；左半结肠癌在年龄分布上，＜50组有58例（20.94%），50-69组有1612 489例左、右半结肠癌病理特点分析2017届硕士学位论文例（58.12%），70-79组有48例（17.33%），＞79组有10例（3.61%）。可见右半结肠癌＜50岁患者比例较左半结肠癌多，左半结肠癌＞70岁病例更多，但两者差异无统计学意义。4.右半结肠癌的病理类型为低分化腺癌占比较左半结肠癌高，分别为21.7%与16.25%，但是差异无统计学意义。25.左、右半结肠癌在肿瘤有无粘液成分(χ=8.656，p=0.003)、浸22润深度(χ=8.966，p=0.03)、大体形态(χ=8.33，p=0.016)、肿物大小22(χ=14.762，p＜0.001)、淋巴结数目是否达到12枚(χ=8.376，22p=0.004)、M分期(χ=4.295，p=0.038)及TNM分期(χ=10.544，p=0.014)2均有显著差异，且差异具有统计学意义。病理类型(χ=3.702，p=0.157）2及肿瘤N分期(χ=4.295，p=0.038）差异无统计学意义。6.左、右半结肠癌的主要免疫组化对比项目有：CD34、D2-40、Ki-67、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、CEA、CK、S-100。左右半结肠癌的免疫组化2结果不尽相同，其中差异有统计学意义的有：Ki-67值(χ=4.804，2p=0.028)、CK(χ=8.161，p=0.043)。结论：左、右半结肠癌在病理特性上存在显著区别，提示左、右半结肠癌为2种不同性质的肿瘤，其发病机制也不相同。关键词左半结肠癌，右半结肠癌，肿瘤，病理，免疫组化3 489例左、右半结肠癌病理特点分析2017届硕士学位论文THECLINICALANDPATHOLOGICALCHARACTERISTICANALYZEIN489PATIENTSWITHLEFT-ORRIGHT-SIDEDCOLONCANCERABSTRACTObjective:Asitisdifferentinembryonicorigin,anatomy,physiology,clinicalmanifestation,molecularphenotypeandtreatmenteffectbetweenleft-sidedcoloncancer(LSCC)andright-sidedcoloncancer(RSCC)，moreandmoremastersarereachinganagreementthatLSCCandRSCCaretwodifferentdiseases.Duringthisstudy,weanalyzethesex,age,pathologicalpattern,andimmunohistochemicalresultsofLSCCandRSCC,inordertoprovideevidencetoprovetheirrelationship.Methods:Retrospectivelyanalyzedthedataof489in-patients(277ofLSCC,212ofRSCC)diagnosisofcoloncanceraftersurgeryintheFirstAffiliatedHospitalofGuangXiMedicalUniversityfromJanuary2015toDecember2016.χ2testwasusedtoanalyzetheirsex,age,pathologicalandimmunohistochemicalresults.Results:1.ItissimilarwhenitcomestothenumberofpatientbetweenLSCC(277)andRSCC(212),whichis56.65%to43.35%.2.Themaletofemale4 489例左、右半结肠癌病理特点分析2017届硕士学位论文ratioofLSCCis1.62:1,whiletheotheris1.77:1.BothLSCCandRSCCaremorefrequentinmale,whichisofnostatisticalsignificance.3.TheresultofagedistributionofRSCCislikethis:51cases(24.06%)ofgrouplessthan50years,122(57.55%)ofgroupbetween59to69,30(14.15%)ofgroupbetween70to79,9(4.25%)ofgroupmorethan79.TheresultofagedistributionofLSCCislikethis:58cases(20.94%)ofgrouplessthan50years,161(58.12%)ofgroupbetween59to69,48(17.33%)ofgroupbetween70to79,10(3.61%)ofgroupmorethan79.Attheagelessthan50-year,patientsofRSCCaremorethanthatofLSCC,whilepatientsolderthan70yearsaremoreinLSCC,whichiswithnostatisticalsignificance.4.TheratioofpoorlydifferentiatedadenocarcinomainRSCCishigherthanthatofLSCC,whichis21.7%comparedto16.25%andwithnostatisticalsignificance.5.ThereisdifferencewithstatisticalsignificancebetweenLSCCandRSCCinthecomparisonofmucuscomponent(χ2=8.656,p=0.003),infiltrationdepth(χ2=8.966,p=0.03),grosspathology(χ2=8.33，p=0.016),sizeoftumor(χ2=14.762，p＜0.001),numberoflymphnodesreaches12ornot(χ2=8.376,p=0.004),metastasesstaging(χ2=4.295，p=0.038)andTNMstaging(χ2=10.544，p=0.014).Andthedifferenceofpathologicaltypeandlymphnodestagingmakesnostatisticalsignificance.6.ImmunohistochemicalresultsincludeCD34,D2-40,Ki-67,MLH1,MSH2,MSH6,PMS2,CEA,CK,S-100.Inthoseresults,wecanonlyseesignificantdifferenceinKi-67(χ2=4.804,p=0.028),CK(χ2=8.161,p=0.043).Conclusions:ThereissignificantdifferencebetweenLSCCandRSCCin5 489例左、右半结肠癌病理特点分析2017届硕士学位论文pathologicalmanufacture,whichmeansLSCCandRSCCaretwodifferentdiseasesandhavetwodifferentpathogenesis.KEYWORDS:left-sidedcoloncancer,right-sidedcoloncancer,carcinoma,pathology,immunohistochemistry6 489例左、右半结肠癌病理特点分析2017届硕士学位论文前言结直肠癌作为目前世界上最常见的中性肿瘤之一，其发病率、死亡率居所有恶性肿瘤的第3位[1]。而我国陈万青等学者的研究显示结肠癌发病率位于恶性肿瘤的第4位，而死亡率位于恶性肿瘤死亡率位于第5位[2]。随着经济的不断发展，人们的饮食习惯逐渐发生改变，高脂高蛋白食物摄入量增加，我国结肠癌的发病率不断攀升，并以每年超过20万例新增病例的速度递增[3]。从Bufill的研究我们可以得知左右半结肠癌可能为不同类型的疾病。这是因为左右半结肠癌具有不同的胚胎学起源、血管供应、临床特点及治疗疗效[4]。结肠从解剖学角度和胚胎学起源角度可分为右半结肠（包括盲肠、升结肠和横结肠右半部分）和左半结肠（包括横结肠左半部分、降结肠和乙状结肠）。右半结肠发生于胚胎的中原肠，而左半结肠发生于胚胎后原肠。解剖生理上，右半结肠由肠系膜上动脉供血，静脉通过肠系膜上动脉大部分回流到右半肝。左半结肠由肠系膜下动脉供血，其静脉经肠系膜下静脉进入脾静脉，再通过门静脉左支到左半肝[5]。另外，右半结肠癌肿物通常较大，呈外生性、息肉样病变，常见表现有腹部包块、腹痛、贫血、消瘦、恶病质等，便血较为少见；而左半结肠癌多见浸润病灶，表现常为便血、肠梗阻等，全身症状较少见[6]。近年来国内外多项研究发现，右半结肠癌发病率呈现上升趋势[7]~[10]。我国结直肠癌的发病率近几十年来呈现发病率明显递增的趋势，与1972年至1977年的发病率相对比，1990年至1994年5年的发病率增加有50%，而结肠癌递增的速度是直肠癌的2倍[11]。因而本文对2015年1月至2016年12月期间到广西医科大学第一附属医院行手术治疗并且术后诊断为结肠癌的489例病例进行回顾性分析，研究左右半结肠癌在临床病理上的不同，为明确两者关系提供数据。7 489例左、右半结肠癌病理特点分析2017届硕士学位论文资料与方法1、研究对象1.1纳入标准(1)在我院住院手术治疗；（2）肿瘤原发灶位于结肠；（3）术后病理回报明确为恶性肿瘤。1.2排除标准（1）位于阑尾、直肠的肿瘤；（2）诊断为家族性腺瘤性息肉病；（3）同时性或者异时性多原发肿瘤。根据实验的纳入标准及排除标准选择2015年01月至2016年12月期间在广西医科大学第一附属医院结直肠肛门外科住院病例，最终筛选出489例病例纳入研究。其中男性有308例，占62.99%，女性181例，占37.01%；就诊年龄跨度为15—94岁，平均年龄为（58.55±12.99）岁。男性平均年龄为57.72岁，女性病例平均年龄为59.97岁。2、左右半结肠癌分组根据芬兰学者Bufill[4]的研究及目前多数学者仍可的按解剖学分组方法[12][13]，将结肠癌分为左、右半结肠癌，具体如下：左半结肠癌包括原发部位在结肠脾曲、降结肠和乙状结肠的癌症；右半结肠癌包括回盲部肠癌、升结肠癌、结肠肝曲癌及横结肠癌。3、观察指标一般指标：性别、年龄，病理指标：分化程度、有无粘液细胞成分、浸润深度、淋巴结数量、淋巴结分期、主要免疫组化结果。其中肿瘤病理类型分为高、中、低分化三类，粘液腺癌及印戒细胞癌并入低分化腺癌一类中。肿瘤分期严格按照2011年AJCC指南进行T、N、M分期。4、统计学方法所有数据均采用SPSS22.0统计学软件进行处理，病例中计数资料的比较使用X²检验，不满足X²检验要求的则采用Fisher确切概率法，两组间8 489例左、右半结肠癌病理特点分析2017届硕士学位论文计量资料的比较使用t检验，多组间计量资料的比较则采用方差分析。以P<0.05为有统计学意义。9 489例左、右半结肠癌病理特点分析2017届硕士学位论文结果1、患者一般情况患者性别、年龄及肿瘤所在部位（见表1）：男性308例（62.99%），女性181例（37.01%）；就诊年龄跨度为15—94岁，平均年龄为（58.55±12.99）岁。男性平均年龄为57.72岁，女性病例平均年龄为59.97岁。左半结肠癌277例（男性177例，女性100例）占56.65%，右半结肠癌有212例（男性131例，女性81例）占43.35%。另外，从图1结果可见年龄分组中年龄40-49组与年龄50-59组间、年龄60-69组与年龄70-79组间、年龄70-79组与年龄80-89组间均存在显著差异，而其余分组间差异不显著。所以讨论年龄因素时采用分组为：＜50，50-69，70-79，＞79，共4组。2、左半结肠癌与右半结肠癌的临床特点对比左半结肠癌与右半结肠癌患者在性别、年龄、大体形态、肿物病理类型、浸润深度、肿物大小及TNM分期对比（见表1及表2）可见：左半结肠癌中男女比为1.62：1，右半结肠癌为1.77：1，两者均为男性病例更多见，而女性在右半结肠癌中所占比例比左半结肠癌更高，但差异无统计学意义。右半结肠癌在年龄分布上，＜50组有51例（24.06%），50-69组有122例（57.55%），70-79组有30例（14.15%），＞79组有9例（4.25%）；左半结肠癌在年龄分布上，＜50组有58例（20.94%），50-69组有161例（58.12%），70-79组有48例（17.33%），＞79组有10例（3.61%）。可见右半结肠癌年龄＜50岁患者比例较左半结肠癌多，左半结肠癌＞70岁病例更多，但两者差异无统计学意义。右半结肠癌的病理类型低分化腺癌占比较左半结肠癌10 489例左、右半结肠癌病理特点分析2017届硕士学位论文高，两者分别为21.7%与16.25%，但是差异无统计学意义。大体形态有浸润型，溃疡型和隆起型3种，本次收集的RSCC和LSCC病例数分别有15例（7.08%）和19例（6.86%），90例（42.45%）和153（55.23%），107例（50.47%）和105例（37.91%），两者均为溃疡型和隆起型占多数，其中右半结肠癌以隆起型为主，而左半结肠癌以溃疡型为主两者差异有统计学意义（2χ=8.33，p=0.016）。根据表4结果，左右半结肠癌在肿瘤有无粘液成分、浸润深度、淋巴结数目是否达到12枚、免疫组化的Ki-67值、CK阳性率、CK-8阳性程度有显著差异，且差异具有统计学意义。肿物病理发现有粘液细胞成分的比例右半结肠癌（15.57%）约是左半结肠癌（7.22%）的一倍，其差异具有统计学意义（p=0.003＞0.05）。肠管原位肿瘤浸润深度两组也有不同，右半结肠癌T1占比较左半结肠癌低（2.83%，5/212比8.3%,23/277），右半结肠癌T4期较左半结肠癌高（77.83%，165/212比71.48%，198/277），并且浸润深度（T分期）差异具有统计学意义。RSCC和LSCC的肿瘤大小分别为5.62±2.53cm（最大值为15cm）和4.70±1.84cm（最大值为13cm）差异具有统计学意义（p＜0.001），右半结肠癌肿物总体较左半结肠癌的大，从图1可以看出，左半结肠癌的大小主要集中在2-7cm范围，而右半结肠癌的分布较广，最大15cm仍有3例，以大小为6cm为界，不足6cm者RSCC和LSCC分别有125例（58.96%）和205例（79.06%），两者差异具有显著统计学意义（2χ=15.091，p＜0.001）。淋巴结总数不足12枚在右半结肠癌中占4.72%，而在左半结肠癌中占12.27%。肿瘤N分期左右半结肠癌比例分别为N0：57.43%，116/212比54.73%，133/277；N1：33.17%，67/212比28.82%，70/277；N2：9.41%，19/212比16.46%，40/277，差异无统计11 489例左、右半结肠癌病理特点分析2017届硕士学位论文学意义。M分期中，右半结肠癌有远处转移的有32例（15.09%），左半结肠癌有25例（9.03%），右半结肠癌远程转移发生率较左半结肠高，差异具有统计学意义（2χ=4.295，p=0.014）。3、免疫组化结果对比右半结肠癌行免疫组化检查的有78例（36.8%），左半结肠癌有116里（41.88%）。主要的免疫组化项目有：CD34、D2-40、Ki-67、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、CEA、CK、S-100。左右半结肠癌的免疫组化结果不尽相同，其中差异有统计学意义的有：Ki-67值、CK。右半结肠癌Ki-67值≥50%的有39例（占右半结肠癌所有Ki-67值的72.22%），左半结肠癌则有69例（87.34%）。右半结肠癌行CK测定的有23例，左半结肠癌有26例，结果”阴性”的分别有1例和0例，结果为”+”分别有13例和22例，结果为”++”分别有4例和4例，结果为”+++”分布有5例和0例。可见CK结果超过”++”的右半结肠癌有9例（29.13%），而左半结肠癌有4例（15.39%）且左半结肠癌无”+++”结果。右半结肠癌与左半结肠癌相比，MLH1阳性例数比为50例（阳性率86.21%）：88例（86.27%），MSH2阳性例数比为57例（98.28%）：98例（94.23%），MSH6阳性例数比为55（94.83%）：99例（96.12%），PMS2阳性例数比为35例（61.4%）：64例（62.75%），CEA阳性例数比为18例（100%）：23例（92%），S-100阳性例数比为5（41.67%）：2（16.67%）。12 489例左、右半结肠癌病理特点分析2017届硕士学位论文图1年龄分组SNK多重比较结果子集年龄分组N1234＞8921.0000＜3024.000080-8928.50008.500030-39218.500018.500018.500040-49232.000032.000070-79239.000050-59265.500060-69276.0000顯著性.245.061.099.250b.Alpha=.05。图2左、右半结肠癌的肿物大小对比图13 489例左、右半结肠癌病理特点分析2017届硕士学位论文表1患者基本情况分布右半结肠癌左半结肠癌χ2值P值患者总数212277性别0.2290.633男131（61.80%）177（63.90%）女81（38.21%）100（36.10%）平均年龄57.5959.29年龄分布3.1830.528＜5051（24.06%）58（20.94%）50-69122（57.55%）161（58.12%）70-7930（14.15%）48(17.33%）＞799(4.25%)10（3.61%）表2489例患者左、右半结肠癌临床病理分析右半左半χ2值或t值P值参数n=212n=277病理类型3.7020.157高分化腺26（12.26%）27（9.75%）癌中分化腺140（66.04%）205（74.01%）癌低分化腺46（21.70%）45（16.25%）癌大体形态8.330.016浸润型15（7.08%）19（6.86%）溃疡型90（42.45%）153（55.23%）隆起型107（50.47%）105（37.91%）粘液成分8.6560.003有33（15.57%）20（7.22%）无179（84.43%）257（92.78%）浸润深度8.9660.03T15（2.83%）23（8.30%）T238（17.92%）47（16.97%）T34（1.89%）9（3.25%）T4165（77.83%）198（71.48%）肿物大小5.62±2.534.70±1.8414.762＜0．001≥6cm87（41.04%）58（20.94%）15.091＜0．00114 489例左、右半结肠癌病理特点分析2017届硕士学位论文＜6cm125（58.96%）205（79.06%）淋巴结情况8.3760.004总数＜1210（4.72%）34（12.27%）总数≥12202（95.28%）243（87.73%）N分期2022434.9660.084N0116（57.43%）133（54.73%）N167（33.17%）70（28.82%）N219（9.41%）40（16.46%）M分期4.2950.038MO180（84.91%）252（90.97%）M132（15.09%）25（9.03%）TNM分期10.5440.014I43（20.28%）80（28.88%）II83（39.15%）87（31.41%）III54（25.47%）85（30.69%）IV32（15.09%）25（9.03%）免疫组化1.2970.255无134（63.21%）161（58.12%）有78（36.80%）116（41.88%）CD3447880.1280.721阳性46阴性4382D2-4048920.0790.779阳性49阴性4483Ki-6754794.8040.028＜50%15(27.78%)10(12.66%)≥50%39(72.22%)69(87.34%)MLH15810200.99阴性814阳性5088MSH2581020.590.443阴性14阳性5798MSH6581030.1480.7阴性34阳性5599PMS2571020.0280.86715 489例左、右半结肠癌病理特点分析2017届硕士学位论文阴性2238阳性3564CEA18251.510.219阳性1823阴性02CK23268.1610.043-10+1322++44+++50S-10012121.8150.178阳性52阴性71016 489例左、右半结肠癌病理特点分析2017届硕士学位论文讨论Bufill[4]等学者曾经提出：左右半结肠起源不同，左半结肠和直肠来源于胚胎时期的后肠，而右半结肠来自中肠。在生理功能方面，结肠是细菌发酵生成短链脂肪酸的主要部位，短链脂肪酸可通过肠道黏膜被动吸收；而水和钠离子的吸收主要发生在右半结肠，并随着肠内容物逐渐向直肠推动，吸收量逐渐减少，最终在直肠演形成粪便储存；右半结肠有较高浓度的胆盐，而胆盐是肿瘤发生的危险因素之一。在组织学方面，有研究显示结肠黏膜异常是形成腺瘤性息肉的前提条件之一，而左半结肠黏膜上皮中异常隐窝的长度及密度均比右半结肠更高[14]。而基因方面，Reichmann告诉我们结肠癌的染色体组型与癌症原发部位存在一定关系，左半结肠癌出现染色体拷贝数异常及染色体结构重排的机率明显高于右半结肠癌，左半结肠癌多表现为染色体杂合性缺失，即左半结肠更容易出现CIN现象，而右半结肠癌则多表现为二倍体突变[15]。在预后方面，Weiss等研究SEER数据库数据，对1992-2005年53801例I-III期结肠癌统计分析，结果显示II期的右半结肠癌与左半结肠癌相比，右半结肠癌表现出更低的5年死亡率（HR=0.92，95%CI：0.87-0.97）。III期右半结肠癌死亡率则比左半结肠癌更高（HR=1.12，95%CI：1.06-1.18），体现了肿瘤部位不同，分期不同对判断预后有影响[16]。Jess等对丹麦23487例结肠癌患者统计分析后认为结肠癌在首次的头两年右半结肠癌患者死亡风险比左半结肠癌高，并且该研究还发现在所有部位的结肠癌中结肠脾曲癌死亡率最高[17]。并且于2016年11月23日发布的NCCN2017年第一版结肠癌临床实践指南中第一次将结肠肿瘤原发部位纳入了mCRC(Metastaticcolorectalcancer)一线治疗中靶向药物的选择参考依据。指南还提出RAS野生型的转移性右半结肠癌患者对EGFR靶向治疗的收益微弱，但对于左半结肠癌确没有相关描述[18]。17 489例左、右半结肠癌病理特点分析2017届硕士学位论文由于左半结肠与右半结肠从胚胎起源的不同，到发育成熟后的生理解剖不同，再到其癌变后的临床特点、分子表型、临床疗效的不同，越来越多学者提出并探讨左右半结肠是否为同一器官及左、右半结肠癌是否为同种疾病进程。从本次研究的结果来看，左半结肠癌与右半结肠癌在临床病理及免疫组化等方面存在差异，右半结肠癌较左半结肠癌有肿瘤更大、远程转移更多见、肿瘤分期更晚、淋巴结转移数更多、肿瘤细胞更常见粘液成分等特点。根据李明[10]对我国近20来年结直肠癌发病模式变化的研究及姜世雄[19]对1981-2005年间的3607例病例分析可知，结肠癌发病年龄后移且女性发病比例升高。并且，根据Axtell[8]等的研究，发现了结肠癌发病有右移现象。因而讨论左右半结肠癌时将性别、年龄加入研究显得很有必要。本次研究在男女性别比上，右半结肠癌女性占比38.21%，比左半结肠癌（36.1%）高。美国的Weiss[16]2011年关于SEER数据库分析见女性结肠癌占比61.7%，本次研究与前者相比低，但日本的Moritani[20]2014年发表的研究中可见右半结肠癌女性比较左半结肠癌高，但占比均不超过50%，这其中的差别可能与东西方人群的不同、地理位置、生活习惯等相关。本次研究发现结肠癌发病男性更多见，女性在右半结肠癌的比例较左半结肠癌高，其中的原因可能雌激素水平相关[21]。有研究[22][23]表明，雌激素可影响体内胆固醇代谢，其通过减少生成胆汁酸次级代谢产物及降低类胰岛素样生长因子在血浆中的水平，及影响近端结肠对其代谢产物的分布、吸收，从而影响肿瘤的发生。Grodstein等人及Morois等人的研究表明绝经后荷尔蒙治疗(Menopausalhormonetherapy,MHT)可降低结直肠癌发病率[24][25]。还有研究发现雌激素可通过ERβ途径诱导肿瘤细胞凋亡[26]。另一方面，男性可能饮食上更高的脂肪摄取、更少的纤维素及吸烟等因素，也会引起结肠癌男女性别差异。18 489例左、右半结肠癌病理特点分析2017届硕士学位论文而在发病年龄的对比上，可见左半结肠癌老年人更为多见，但两组数据差异并无显著性意义。其原因可能与本次研究的样本容量不足引起偏倚，也可能与患者就诊的原因相关，患者通常是出现相关症状或者体检时肠镜检查发现异常才过来就诊，而右半结肠癌的临床表现多以全身症状如贫血、消瘦、乏力等及腹部包块为主，左半结肠癌则多表现为肠梗阻、血便等消化道局部症状。结肠癌的筛查手段通常为结肠镜，由于左半结肠癌距离肛门近，且癌变前病变主要表现为隆起型腺瘤性息肉因而早期检查发现的几率更高[27]。而右半结肠癌癌前病变常表现为扁平生长的锯齿状息肉，增加了内镜下辨别的难度，因此病变早期难以在镜下检出[28]伴随着我国的人口老龄化及社会对老年人口的更多关注，使得老年人左半结肠癌发生率高的情况被放大。在病理类型的比较中，研究可见右半结肠癌低分化腺癌占比21.7%，明显高于左半结肠癌的16.25%，而左半结肠癌中分化腺癌占比为74.16%，比右半结肠癌的66.04%高。本次研究中将粘液腺癌及印戒细胞癌并入低分化腺癌组，这可能是引起变化的原因之一。对于右半结肠癌来说，含有粘液成分的病理结果有33例（15.57%），而左半结肠癌有20例（7.22%）。有学者发现右半结肠癌组织中粘蛋白相关抗原表达明显高于左半结肠癌[29]，另有研究发现粘蛋白的产生是体细胞微卫星不稳定性肿瘤的特性，而统计显示MSI在右半结肠癌中多见[30]，因此，这可能可以解释相对于左半结肠癌，右半结肠癌中粘液腺癌比例更高的原因。左、右半结肠癌在大体形态、浸润深度、肿物大小、淋巴结数目是否达到12枚、M分期及肿瘤TNM分期均有明显差异，且差异有统计学意义。而淋巴结分期左半结肠癌分期为N2分期有40例（16.46%）比右半结肠癌的19例（9.41%）明显升高。梁君林教授[31]2004年的研究发现，淋巴结转移和肿瘤浸润深度是肿瘤复发转移的重要因素，而本次研究发现右半结肠癌T分期更差及远处转移更常见，可得出与梁君林教授相似的结论。粘19 489例左、右半结肠癌病理特点分析2017届硕士学位论文液腺癌和印戒细胞癌的病理学特点是向周围组织浸润生长并具有很强的浸润侵袭能力，所以更容易出现血管、淋巴管侵犯，发生淋巴结及远处转移的几率更高，预后更差[32][33]。唐卫中教授[34]2006年对APC、Kras、p53基因突变模式的研究发现，肿瘤在发生的过程中并不完全遵循“APC-Kras-p53-DCC”这一经典过程，仍可能存在其他发病机制。目前发现并得到认可的主要结直肠癌成癌分子生物学路径有以下3种：染色体不稳定（chromosomalinstability，CIN）路径（即染色体数量或者结构的异常聚集导致原癌基因和/或抑癌基因突变），CpG岛甲基化表型（cytosine-guanosineislandmethylationphenotype，CIMP）路径（即CpG岛的异常甲基化致使基因启动子区染色质压缩加重，使启动子不能启动，导致基因沉默）及微卫星不稳定（microsatelliteinstability，MSI）路径（即错配修复系统异常引起细胞DNA微卫星区内核苷酸序列重复单位的改变，导致NDA移码突变影响基因组的稳定）[35]。研究发现，右半结肠癌中出现CIMP的概率明显比左半结肠癌高，同时CIMP与MSI-H及BRAF基因突变的发生均密切相关，却与KRAS基因突变表现为负相关[36]。右半结肠癌相对于左半结肠癌来说，MSI-H、CIMP及BRAF突变均更多见，这些表型的不同可能是影响肿瘤的生长方式及侵袭特性不同的重要原因[37]。因此，左右半结肠癌的发病机制可能存在显著不同，左半结肠癌中通过CIN路径成瘤的比例较右半结肠癌更高，右半结肠癌则更多见于CIMP和MSI路径。这两者在分子生物学上的差别可能就是导致两者在大体病理及TNM分期显著不同的原因。免疫组织化学即在病理切片中，利用抗原抗体特异性结合，并使标记抗体显色，观察切片中抗原的数量及其分布情况，从而对抗原进行定位、定性及定量的研究。免疫组化技术可以用于判断肿物的良恶性、肿物来源及其分类、明确微小转移灶、明确转移瘤的原发部位及提示治疗和预后[38]。左右半结肠癌的免疫组化的结果有明显不同，其中差异具有统计学20 489例左、右半结肠癌病理特点分析2017届硕士学位论文意义的有：Ki-67值、CK。MLH1、MSH2、MSH6及PMS2是由错配修复基因hMLH1、hMSH2、hMSH6、hPMS2编码的错配修复蛋白，其作用通常是快速修正由于DNA复制过程中出现的微卫星不稳定，从而维持微卫星区内核苷酸重复序列的长度。而当这类修复基因被甲基化而沉默时，不能转录出错配修复蛋白，从而引起细胞的微卫星长度改变，表现出MSI。另外Lynch综合征可表现为MMR基因突变，尤其是hMSH6和hPMS225[39]。一方面，免疫组化测定这几个项目可以帮助诊断Lynch综合征，另一方面，还可帮助判断细胞的微卫星稳定性。结合上文提到的Barault和Yokota的研究，两者在MLH1、MSH2、MSH6及PMS2的结果应该有明显差异，但是本次研究的这几项检查虽有差异，但差异无统计学的差异，结合免疫组化的病例仅占总病例的39.67%并且左、右半结肠癌比例为1.49：1，取材少，取材左右半结肠癌比例相差大，可能与病理科取材的原则不同有关。Ki-67是由两条多肽链组成的核蛋白，其可在除G0期外的整个有丝分裂期检测到，是一种准确、简单可靠的测定细胞增殖活性的指标[40]。因而，右半结肠癌的Ki-67值较左半结肠癌低，提示左半结肠癌的增殖活性更高。CK是细胞角蛋白（cytokeratin），在不同皮肤组织或上皮源性肿瘤中有特异表达，可帮助鉴别诊断[41]，而本次数据分析见LSCC与RSCC在CK阳性率上存在差异，可能提示两者的上皮来源不同，这与其胚胎来源不同可能相关，可以取正常的左右半结肠黏膜细胞来进行CK检测进一步判断其异同。D2-40是淋巴管特异性标记物，CD34是血管内皮的标记物，用于评估肿瘤血管的生成，通过检测它们可以标记肿瘤的血管及淋巴管位置，可以帮助判定有无血道或淋巴转移[42]，根据左、右半结肠癌的N分期及M分期及TNM分期，可以推断两者在血道及淋巴转移上应有差异，但两组D2-40及CD34结果无统计学差异，不排除为抽样误差引起。S-100是一种钙结合蛋白，主要存在与神经细胞液中，可以帮助判定有无神经侵犯，两组结果无统计学差异。根据其免疫组化结果，提示我们目前的免疫组化检查未能很好的区分左、右半结肠癌的异同，有可能是21 489例左、右半结肠癌病理特点分析2017届硕士学位论文免疫组化检查不适合当作证明左、右半结肠癌区别的有效指标，但结合更多学者在基因层次上的研究发现的不同之处，免疫组化作为更简便更常用的检查手段，应更加深入研究，以发现两者区别的抗原及相应的标记抗体。22 489例左、右半结肠癌病理特点分析2017届硕士学位论文结论RSCC和LSCC在组织病理学上存在显著差异。右半结肠癌相对于左半结肠癌来说，大体形态隆起型更多见，肿瘤粘液成分更多见，局部分期更晚，肿瘤更大，TNM分期更晚。而两组免疫组化主要差异体现在Ki-67和CK，提示左半结肠癌细胞更活跃，两者上皮细胞来源可能不同。23 489例左、右半结肠癌病理特点分析2017届硕士学位论文参考文献[1]SiegelR,MaJ,ZouZ,etal.Cancerstatistics,2014[J].CACancerJClin,2014,64(1):9-29.[2]陈万青,郑寿荣,张思维等.2012年中国恶性肿瘤发病和死亡分析[J].中国肿瘤,2016,25(1):1-8.[3]代敏，任建松，李霓等中国2008年肿瘤发病和死亡情况估计及预测.中华流行病学杂志.2012,22:57-61.[4]BufillJA.Colorectalcancer:evidencefordistinctgeneticcategoriesbasedonproximalordistaltumorlocation.AnnInternMed.1990;113(10):779-88.[5]IacopettaB.Aretheretwosidestocolorectalcancer?IntJCancer.2002;101:403-8.[6]BenedixF,KubeR,MeyerF,etal.Comparisonof17,641patientswithright-andleft-sidedcoloncancer:differencesinepidemiology,perioperativecourse,histology,andsurvival.DisColonRectum.2010;53:57-64.[7]SteeleGD,JessupJM,WinchesterDP,etc.Colorectalcancer.nationalcancerdatabase.AnnuRevPatientCare,1995,67:66-70.[8]AxtellLM,ChiazzeI.Jr.ChangingrelativefrequencyofcancersofthecolonandrectumintheUnitedStates.Cancer,1966,19:750-754.[9]SaltsteinSL,BehringCA.Ageandtimeasfactorsintheleft-to-rightshiftofthesubsiteofcolorectalAdencarcinoma:Astudyof213,383casesfromtheCalifomiaCancerRegistry[J].JClinGastroenterol,2007,41:173-177.[10]李明,顾晋.中国结直肠癌+20年来发病模式的变化趋势.中华胃肠外科杂志,2004,7(3):214-217.[11]万德森,陈功.结直肠癌的流行病学及其危险因素研究近况.实用癌症杂24 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489例左、右半结肠癌病理特点分析2017届硕士学位论文综述左右半结肠癌特征对比1结肠癌现状结直肠癌是目前世界上最常见的恶性肿瘤之一，其中我国2011年国家癌症中心的数据则显示，我国2011年新增的结直肠癌患者有310244例，在这里面，男性患者有178404例，发病率为每10万之25.83，在全部恶性肿瘤中位居第五，而女性患者新发病例有131840例，发病率为每10万之20.08，在全部恶性肿瘤中排名第三[1]。消化道肿瘤发生与饮食习惯有一定关系，随着我国经济的迅速发展和人民收入提高，人们的饮食习惯发生了明显变化，人们进食高脂高蛋白食物明显增加，我国结直肠癌发病率以每年超过20万例新增病例的速度递增[2]。结肠癌的预后与TNM分期有明显关系，在早期（I/II期）患者5年生存率超过85%，III期患者（出现肠旁或系膜淋巴结转移）5年生存率低至55%-75%，IV期患者出现远处器官转移，预后最差，5年生存率仅为10%-35%。[3][4]，而我国目前结肠癌初次就诊及诊断为III/IV期的患者所占比例约50%-70%[5]。由此可见，结直肠癌是影响我国人们生活健康的重要恶性肿瘤之一。2012年有研究显示右半结肠癌的发病比例逐渐上升，左半结肠癌发病率逐渐下降[6]，即结肠癌发病部位出现“右移”。美国国NCI数据显示1976年至2005年间，结肠癌总的发病率表现出下降趋势，从开始的10万分之60.5下降到10万分之46.4，而不同部位结肠癌的发病率变化也不同，主要表现为左半结肠癌发病率呈现下降趋势，从10万分之18.8下降至10万分之11.7，右半结肠癌发病增长了24.8%，其中结肠肝曲癌增长最明显，为21.3%[7]。而左右半结肠癌的不同之处在结肠癌的研究过程中逐渐被学者们所发现，甚至有人提出要将左右半结肠癌定义为两种不同的疾病的概念。Bufill28 489例左、右半结肠癌病理特点分析2017届硕士学位论文认为由于不同部位的结肠胚胎起源及基因背景的不同，结肠癌应以结肠脾曲为界分为左半结肠癌和右半结肠癌[8]。2左右半结肠癌的区别2、1胚胎起源、解剖的差异结肠从解剖学角度及胚胎学起源的角度可分为右半结肠（包括盲肠、升结肠和横结肠右2/3）和左半结肠（包括横结肠左侧1/3、降结肠和乙状结肠）。右半结肠发生于胚胎的中原肠，与空肠、回肠同源，而左半结肠来源于胚胎期的后原肠，与膀胱、尿道同源。解剖生理上，右半结肠由肠系膜上动脉供血，静脉通过肠系膜上动脉大部分回流到右半肝。左半结肠的供血来自肠系膜下动脉，其静脉血回流经肠系膜下静脉汇入脾静脉，再通过门静脉左支进入左半肝[9]。2、2结肠内环境的差异人体肠道内环境中由于肠道部位不同，其肠内容物和寄宿的菌群均不同，不同的细菌菌群均维持着各自的内环境稳态。短链脂肪酸作为肠内微生物发酵的终产物之一，其作用有：影响结肠上皮细胞的转运功能，调节黏膜上皮细胞的生长、代谢及分化，并为其提供能量，还可以通过增加肠道血供来影响体内碳水化合物的调控等[10]。Macfarlane等[11]的研究发现右半结肠中的短链脂肪酸浓度是左半结肠的８倍。另外，由于肠道菌群水解酶及还原酶的作用，肠腔内会产生如Ｎ一亚硝基化合物（Ｎ-nitrosocompounds，NOC）等有害代谢产物或前致癌物质，NOC可以诱发基因突变、染色体异常和ＤＮＡ修复障碍。Povey的研究发现相对于右半结肠,左半结肠肠腔内的NOC含量明显增多[12]。胆汁酸在人体的脂肪代谢中的重要物质，而肝肠循环的发生，使胆汁酸的含量从右半结肠到左半结肠逐渐下降。动物及人类的基础研究均显示胆汁酸存在潜在致癌作用[13]。Lax等[14]报道了一种由肠上皮细胞产生的可消除胆汁酸毒性的受体FXR的含量也从右半结肠至左半结肠逐渐下降。以上的研究均反映了结肠的不29 489例左、右半结肠癌病理特点分析2017届硕士学位论文同部位有不同的内环境，且通过不同的代谢方式达到肠道内内环境的稳态。2、3组织学及流行病学的差异在组织学方面，研究显示相对于右半结肠，左半结肠黏膜上皮异常隐窝更多见，而结肠黏膜异常被认为是形成腺瘤性息肉的前提条件[15]。左右半结肠癌发病率在性别、发病年龄及种族人群均有不同。一项对大规模人群的研究统计显示女性发生右半结肠癌几率更高，右半结肠癌与左半结肠癌女性患者占比分别为62%和52%，右半结肠癌患者发病年龄更晚，右半结肠癌和左半结肠癌中年龄大于等于75岁患者占比分别为69%和61%[3]。右半结肠癌临床特点是肿物大，呈外生性、息肉样病变，常见表现有腹部包块、腹痛，和贫血、消瘦、恶病质等全身症状，便血较为少见；而左半结肠癌多见浸润病灶，表现常为便血、肠梗阻等，全身症状较少见[6]。2、4分子生物学特征的差异随着研究不断地揭示结肠癌发病的遗传及分子生物学机制，不断有实验研究发现结肠癌不同部位的细胞和分子生物学存在的显著差异。目前发现的导致结肠癌的主要分子生物学路径有一下3种：染色体不稳定（chromosomalinstability，CIN）路径（即染色体数量或者结构的异常聚集导致原癌基因和/或抑癌基因突变），CpG岛甲基化表型（cytosine-guanosineislandmethylationphenotype，CIMP）路径（即CpG岛的异常甲基化致使基因启动子区染色质压缩加重，隐藏了启动子区与转录因子结合的位点，从而导致基因表达沉默）及微卫星不稳定（microsatelliteinstability，MSI）路径（即错配修复系统异常引起细胞DNA微卫星区内核苷酸重复序列复制错误，导致NDA移码突变影响基因组的稳定）。而CIN路径是散发性结肠癌中最常见的多步骤、多阶段腺瘤癌变的典型过程[16]。有学者曾观察到结肠癌的染色体组型与肿瘤的发病部位有一定联系，30 489例左、右半结肠癌病理特点分析2017届硕士学位论文左半结肠癌表现染色体拷贝数异常及染色体结构重排的机率比右半结肠癌更高，左半结肠癌多见于染色体杂合性缺失，即左半结肠更容易发生CIN现象，而右半结肠癌则多是二倍体突变[17]。随后Delattre教授的研究证实了上述联系，他的研究发现超过90%的左半结肠癌中都伴随着染色体17p、18q和5q等位基因缺失，但是右半结肠癌出现上述等位基因缺失的情况仅有40%；约40%左半结肠癌为整二倍体，而右半结肠癌则有约80%为整二倍体[18]。左半结肠癌中的抑癌基因TP53突变概率约是右半结肠癌的1.5-3倍[19]。他们的研究发现了左半结肠癌与右半结肠癌在基因层次的显著区别，提示左右半结肠癌致癌的机制可能不相同，并且CIN癌变路径在左半结肠癌中更为多见。有学者发现右半结肠癌组织中粘蛋白相关抗原表达明显高于左半结肠癌[20]。Barault等人检测了582例散发结肠癌CpG岛甲基化状态，结果发现在右半结肠癌中出现CIMP的概率明显比左半结肠癌高，同时还发现CIMP与MSI-H及BRAF基因突变均表现正相关，而与KRAS基因突变表现为负相关。[21]。因此，左右半结肠癌的发病机制有可能存在显著差异，左半结肠癌出现CIN的比例更高，右半结肠癌中CIMP和MSI路径致癌比例更高。Bauer等学者对复发性结肠癌患者进行了预后标志物的相关研究，研究认为左、右半结肠癌可能存在不同的转移和复发途径，右半结肠癌复发常伴随着细胞周期调控基因和Wnt信号通路基因的过表达，而左半结肠癌复发转移主要与间质细胞的增生及抑癌基因的表达下降有关[22]。2、5结直肠癌预后的差异一项对美国SEER数据库1988年到2003年共77978例结肠癌的病例资料研究显示，右半结肠癌预后比左半结肠癌更差，两者中位总生存期分别为78月和89月；通过多因素回归分析处理数据后左右半结肠癌的预后风险差异表现在：I期两者预后相当（HR=1.0，95%CI：0.93-1.08）；II期右半结肠癌预后较好（HR=0.91，95%CI：0.88-0.95）；III/IV期右半结肠癌31 489例左、右半结肠癌病理特点分析2017届硕士学位论文预后明显比左半结肠癌差（III期：HR=1.06，95%CI：1.02-1.11）（IV期：HR=1.22，95%CI：1.16-1.28）[4]。Jess等对丹麦23487例结肠癌患者的研究发现，确诊结肠癌后首两年右半结肠癌患者死亡率高于左半结肠癌，并发现结肠癌死亡率最高的部位在脾曲[23]。2、6不同部位结肠癌对靶向药物疗效的预测作用2013年Brule教授在美国临床肿瘤学会上发表了一篇题目为“结肠癌发病部位预测西妥昔单抗疗效”的文章，研究显示在KARS基因野生型亚组中，应用西妥昔单抗可明显延长左半结肠癌患者的OS及无进展生存期，而对右半结肠癌患者则未见相关结果，因此认为结肠癌的发病部位对西妥昔单抗疗效的预测有一定价值[24]。近期VONEINEM等[25]对146例IV期结肠癌患者研究发现，患者的预后受原发肿瘤所在部位及KRAS基因突变型共同作用影响，其中KRAS基因为野生型的左半结肠癌患者预后显著优于右半结肠癌患者，因此认为结肠癌肿瘤原发部位为左半结肠是西妥昔单抗治疗有效的预测因素。王晰程等报道[26]mCRC（转移性结直肠癌）患者只应用奥沙利铂+卡培他滨方案治疗时，肿瘤发病部位与预后无相关性；而联合应用贝伐单抗的患者中，乙状结肠癌及直肠癌的疗效及预后最好。2016年11月23日发布的NCCN2017年第一版结肠癌临床实践指南[27]中第一次将结肠肿瘤原发部位纳入了mCRC一线治疗中靶向药物的选择参考依据。指南提出RAS野生型的转移性右半结肠癌患者对EGFR靶向治疗的收益微弱，而对于左半结肠癌确没有相关描述。因此我们可以推断，结肠肿瘤原发部位的不同是影响靶向药物疗效的因素，而其原因为何，则还需要进一步的研究。3总结由此可见，由于左右半结肠癌在发病特点、临床表现、分子生物学、转移复发及预后等方面均存在显著区别，左右半结肠癌为两个疾病的观点已经得到越来越多学者的认同。但是目前的研究仅能部分解释其差异的原32 489例左、右半结肠癌病理特点分析2017届硕士学位论文因，相关的分子生物学机制仍需更进一步研究。另外，目前对于不同部位的结肠癌在临床病理特征、基因表型及预后差异等分析的数据均来自国外，国内尚缺乏大型的研究数据，特别是缺乏结肠癌不同发病部位的预后结果。在结肠癌后续的研究及在临床工作中，我们应该更加重视左右半结肠癌的区别，以期获得更加精确的结果，使结肠癌患者收益。33 489例左、右半结肠癌病理特点分析2017届硕士学位论文参考文献[1]ChenW,ZhengR,ZengH,ZhangS,HeJ.AnnualreportonstatusofcancerinChina,2011.ChinJCancerRes.2015;27(1):2-12.[2]代敏，任建松，李霓，等中国2008年肿瘤发病和死亡情况估计及预测.中华流行病学杂志.2012,22:57-61.[3]WeissJM,PfanPR,O’ConnorES,etal.Mrotalitybystageforright-versusleft-sidedcoloncancer:analysisofsurveillance,epidemiology,andendresults-Medicaredata.JClinOncol:officialjournaloftheAmericanSocietyofClinicalOncology.2011;29:4401-9.[4]MeguidRA,SlidellMB,WolfgangCL,etal.Isthereadifferenceinsurvivalbetweenright-versusleft-sidedcoloncancers?[J].AnnSurgOncol.2008,15(9):2388-2394.[5]万德森.确立结直肠癌防治康复全程管理的理念。中华肿瘤杂志.2014,36:81-84.[6]姜世雄,王锡山,耿长辉,等.3607例结直肠癌病例的临床特征变化分析.癌症.2009,28(1):69-72.[7]ChengL,EngC,NiemanLZ,KapadiaAS,DuXL.Trendsincolo-rectalcancerincidencebyanatomicsiteanddiseasestageintheUnitedStatesfrom1976to2005.AmJClinOncol.2011;34:573-80.[8]BufillJA.Colorectalcancer:evidencefordistinctgeneticcategoriesbasedonproximalordistaltumorlocation.AnnInternMed.1990;113(10):779-88.[9]IacopettaB.Aretheretwosidestocolorectalcancer?IntJCancer.2002;101:403-8.[10]SunY,O’RiordanMX.Regulationofbacterialpathogenesisbyintestinal34 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