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《怀化地区233例IgA肾病患者的临床及病理特点分析》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。
专业硕士学位论文吉首大学硕士学位论文怀化地区233例IgA肾病患者的临床及病理特点分析肖思娟二0一八年五月 分类号密级公开ＵＤＣ单位代码吉責太＃硕士学位论文怀化地区２３３例ＩｇＡ肾病患者的临床及病理特点分析２３３ＣａｓｅｓｏｆＩｇＡＮｅｐｈｒｏｐａｔｈｙｉｎＨｕａｉｈｕａＡｒｅａｉｔｈｅＣｌｉｎｉｃａｌａｎｄＰａｔｈｏｌｏｉｃａｌＣｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓＡｎａｌｓｉｓｇｙ肖思娟研究生姓名指导教师夏智明主任医师副指导教师高辉副教授学科专业内科学研究；方向肾脏病学＃提交论文日期如月曰论文答辩日期浏８年ｒ月￥答辩委员会主席论文评阅人斗喊ｋ＿私Ｓ二〇一八年五月 独创性声明本人声明所呈交的论文是我个人在导师指导下进行的研宄工作及取得的研宄成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人己经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得吉首大学或其它教育机构的学位或证书而使用过的材料一。与我同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。ａ研究生签名：时间：年ｒ月日关于论文使用授权的说明本人完全了解吉首大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留，送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。同意吉首大学可以用不同方式在不同媒体上发表、传播学位论文的全部或部分内容■＝（保密的学位论文在解密后应遵守此协议）研究生签名：时间：丨８年／月询导师签名：时间：夕月 目录中英文对照词表及符号说明Ⅳ摘要ⅥABSTRACTⅩ第1章：前言1第2章：资料与方法71.研究对象71.1研究对象选取标准72.临床及病理资料获取73.临床指标74.病理资料95.统计方法10第3章：结果121.IgA肾病患者一般情况分析122.IgA肾病患者临床表现分析133.IgA肾病患者肾脏病理类型、免疫沉积及病理分级类型分布19第4章：讨论291.IgA肾病的一般资料分析292.IgA肾病的临床资料分析293.IgA肾病病理及免疫沉积数据304.IgA肾病的病理分级资料分析32第5章：结论35参考文献37致谢45作者在学期间取得的学术成果47II 中英文对照词表及符号说明中文英文全称英文缩写IgA肾病IgANephropathyIgAN终末期肾脏病EndStageRenalDiseaseESRD半乳糖缺失的IgA1GalactosedeficiencyIgA1Gd-IgA1单核苷酸多态性SingleNucleotideSNPpolymorphism紫癜性肾炎Henoch-SchonleinPurpuraHSPNNephritis血管紧张素转换酶抑制AngiotensinConvertingACEI剂EnzymeInhibitor血管紧张素Ⅱ受体阻断AngiotensinReceptorARB剂Blocker肾脏病预后质量指南KidneyDiseaseOutcomeKDOQIQualityInitiative慢性肾脏病ChronicKidneyDiseaseCKD肾小球滤过率GlomerularFiltrationRateGFR收缩压SystolicBloodPressureSBP舒张压DiastolicBloodPressureDBP血肌酐SerumcreatinineScrIV 怀化地区233例IgA肾病患者的临床及病理特点分析摘要目的：对怀化市第一人民医院经皮肾穿刺活检确诊的IgA肾病患者临床及病理特点进行统计，并分析二者相关关系，为IgA肾病早期诊断、治疗、预后判断提供依据。方法：选取2011.07-2017.12月在我院肾内科行肾活检术，并确诊IgA肾病的233例患者，收集其病例资料（包括临床资料、Lee分级及牛津分型），并分析其流行病学、临床及病理改变相关性。结果：1.一般情况：占同期肾活检发病率24.00%；男女发病率比值1：1.38；发病年龄跨度14-73岁；平均发病年龄36.68±13.41岁；21-30岁为高发病年龄段；男女年龄分布有差异（P<0.05），以≥50岁段差异最显著。2.临床资料：1）223例患者中，高血压发病率为28.76%（67/233），血肌酐值升高，占17.17%（40/233）；CKD1期人数最多，占51.07%（119/233），CKD5期患者，占0.86%（2/233）；尿检异常者为100%，血尿合并蛋白尿者占49.79%（116/233），蛋白尿少量组（0.15-1g），占45.49%（106/233）；大量蛋白尿组（≥3.5g/24h），占6.44%（15/233）；高尿VI 酸血症者占36.91%（86/233）；低蛋白血症患者占8.58%（20/233）。2）CKD分期与高血压分级无相关性（P>0.05）；24h蛋白尿定量随CKD分期上升而增加，差异有显著相关性（P<0.001）；高血压患者随尿酸水平增高而增多，差异有统计学意义，P<0.05。肾功能不全人数随尿酸水平增高而增多，差异有显著统计学意义（P<0.001）。3.病理资料：局灶增生型在本次研究中为最常见病理类型，占55.79%（130/233）；其次为系膜增生，占35.62%（83/233）。IgA+IgM型为最常见球蛋白沉积类型，占87.98%（205/233）。荧光强度以3+为主，占57.51%（134/233）。单纯补体C3沉积为最常见补体类型，占79.4%（185/233）。牛津分级中M1E0S0T0最多见，占55.36%（129/233），Lee氏分级中LeeⅢ级人数最多，占52.36%（120/233）。不同年龄段、血压分布、尿蛋白定量分层、尿酸分布与Lee氏分级等级强度差异具有统计学意义（P<0.05），随高龄、尿蛋白定量增加、尿酸增高、血压增高，Lee分级增高。而性别分布于Lee分级等级强度差异无统计学意义（P>0.05）。结论：1.IgA肾病好发人群主要为中青年，尤其以20-30岁年龄段多见；女性多见；男女平均发病年龄无明显差异；2.IgA肾病患者尿检主要表现为血尿和蛋白尿，24小时尿蛋白定量增多，肾功能不全风险增高；3.IgA肾病的病理类型以局灶增生性改变最为常见；VII 4.IgA肾病免疫病理以IgA+IgM合并沉积为主，IgA荧光强度主要为3+，补体沉积以单纯C3沉积为主；5.IgA肾病的Lee氏病理分级中，主要以LeeⅢ级为主；Lee氏分级越高，血压升高、CKD高分期、大量蛋白尿、高龄、高尿酸血症患者合并出现概率增加；6.IgA肾病的牛津病理分级中最常见为M1E0S0T0，系膜细胞及毛细血管内细胞增多为最常见的病理改变；7.233例怀化地区IgA肾病患者临床与病理特点存在一定的联系。关键词：怀化地区，IgA肾病，临床及病理特点VIII 233CASESOFIGANEPHROPATY:THECLINICALANDPATHOLOGICALANALYSISABSTRACTObjective:Tostudytheclinicalmanifestationandpathologicalfeaturesandclarifytherelationship,andemphasizetheimportanceofthepatientswithIgAnephropathy.Methods:233patientswhounderwentpereutaneousrenalbiopsyinDepartmentofNephrologyofthefirsthospitalofHuaiHuafrom2011.07to2017.12,wereselectedasstudysubjects，theirclinicalandpathologicalinformationswereanalyzedretrospectively.AndtoanalyzedtherelationshipbetweenclinicalandpathologicalofthepatientswithIgAnephropathy.Results:Inourstudy,Theratioofmaletofemalemorbiditywas1:1.38;theageofonsetwas14-73yearsold;theaverageageofonsetwas36.68±13.41;21-30yearsoldwastheageofhighonset;themaleandfemaleagedistributionwasdifferent(P<0.05),with≥50Thedifferenceismostsignificantintheagesegment.2.Clinicalinformation:1)Theincidenceofhypertensionamongthe233patientswas28.76%(67/233);theserumcreatininewaselevated,accountingfor17.17%(40/233);theCKD1phasewasthemostfrequent,accountingfor51.07%X (119/233),andpatientswithrenalfailure,0.86%(2/233);abnormalurinalysiswas100%,withhematuria,proteinuriaaccountedfor49.79%(116/233);proteinuriainasmallgroup,accountingfor45.49%(106/233);largeproteinuriagroup(≥3.5g/24h),accountingfor6.44%(15/233);hyperuricemiaaccountedfor36.91%(86/233);hypoproteinemiaaccountedfor8.58%(20/233).2)TherewasnosignificantdifferenceinCKDstagingandhypertensiongrading(P>0.05).ProteinurinequantificationincreasedwiththeincreaseofCKDstagingin24h(P<0.001);hypertensivepatientsincreasedwithincreaseduricacidlevels.Thedifferencewasstatisticallysignificant,P<0.05.Thenumberofrenalinsufficiencyincreasedwiththeincreaseofuricacidlevel,andthedifferencewasstatisticallysignificant(P<0.001).3)Pathologicaldata：Focalhyperplasiawasthemostcommonpathologicaltypeinthisstudy,accountingfor55.79%(130/233);followedbymesangialhyperplasia,accountingfor35.62%(83/233).IgA+IgMtypewasthemostcommonglobulindepositiontype,accountingfor87.98%(205/233).Thefluorescenceintensitywas3+,accountingfor57.51%(134/233).PurecomplementC3depositionwasthemostcommontypeofcomplement,accountingfor79.4%(185/233).TheM1E0S0T0wasthemostcommonintheOxfordgrading,accountingfor55.36%(129/233).TheLeeIIIXI gradingwasthehighest,accountingfor52.36%(120/233).Thedifferencesinage,bloodpressuredistribution,urinaryproteinquantification,uricaciddistribution,andLee'sgradeintensitywerestatisticallysignificant(P<0.05).Withadvancedage,increasedurinaryprotein,increaseduricacid,andelevatedbloodpressure,Lee'sgradeincreased.TherewasnostatisticallysignificantdifferenceinthegenderdistributionintheLeeclassificationgradeintensity(P>0.05).Conclusion:1.TheincidenceofIgAnephropathyismainlyyoungandmiddle-aged,especiallyinthe20-30agegroup;womenaremorecommon;thereisnosignificantdifferenceintheaverageageofmenandwomen;2.TheurinetestsofIgAnephropathypatientsmainlyincludehematuriaandproteinuria,andthe24-hoururinaryproteinincrease,theriskofrenalinsufficiencyincreased;3.ThemostcommonpathologicaltypeofIgAnephropathyisfocalhyperplasticchanges;4.IgAnephropathyimmunopathologywasdominatedbyIgA+IgMcombineddeposition,IgAfluorescenceintensitywasmainly3+,anddepositionofcomplementwasmainlyC3deposition;5.InLee'spathologicalgradeofIgAnephropathy,mainlyLeeIIIgrade;thehighertheLee'sgrade,thehigherthebloodpressure,CKDhighstage,alargenumberofproteinuria,advancedage,hyperuricemiapatientsXII combinedprobabilityofincrease;6.TheOxfordpathologicalgradeofIgAnephropathyismostcommonlyM1E0S0T0,andtheincreaseofmesangialcellsandintracapillarycellsisthemostcommonpathologicalchange.7.Clinicalandpathologicalfeaturesof233patientswithIgAnephropathyinHuaihuaareahavecertainlinks.Keywords：Huaihua,IgAnephropathy,ClinicalandpathologicalfeaturesXIII 怀化地区233例IgA肾病患者的临床及病理特点分析第1章：前言IgA肾病（IgAnephropathy,IgAN）也称为Berger肾病，在1969年第一[1]次被提出。IgAN是目前世界区域内极其常见的原发性肾小球疾病，我国相关学[2-4]者研究中提出IgAN在原发性肾小球肾炎的发病率为32.33%-45%。IgAN为慢性进展非良性疾病，部分人群确诊后可发展至终末期肾脏病(Endstagerenaldisease，ESRD)。IgAN的发病机制尚不明确，遗传、基因、环境、种族、感染后免疫激活等多种因素可能参与疾病的发生与进展。主流研究认为四重打击学说可解释其发病[5,6]机制：1.低半乳糖化IgA1（Gd-IgA1）产生，缺陷O-铰链区半乳糖缺失使N-乙酰半乳糖胺暴露为发病的起始步骤，同时这种缺陷半乳糖IgA1本身并不足以[7]导致疾病产生；2.抗糖链自身抗体与其识别；3.Gd-IgA1与抗体结合形成致病性循环免疫复合物沉积于系膜细胞；4.沉积的免疫复合物激活免疫应答后使系膜细胞向促炎症反应及促纤维化表型的转变，从而引起肾脏组织损伤，转变过程与补体C3活化、趋化因子及细胞因子分泌、黏膜免疫等有关。遗传与及基因与发病机制相关，即IgAN在地域、人种及家族性IgAN患者中均有显著表现。东亚人[8,9]群发病率最高，第二为欧美人群，非洲人群患病率偏低。而家族聚集性IgAN[10]中基因相关性也已被广发认可，Frascá发现家族性的IgA肾病患者的基底膜病[11]变可能与胶原基因（COL4A3/COL4A4）常染色体突变相关。Gharavi等发现在大多数IgAN患者IgA1分子发生异常糖基化的后天获得特质并不显著，同时表明[12]可能与遗传因素相关。Li等进行病例对照研究以对比了C1GALT1和C1GALT1C1基因的单核苷酸多态性（SNPs）与IgAN易感性之间的关联。总共招募了1164名受试者，其中包括670名IgAN患者和494名地理匹配的健康对照。在C1GALT1中选择5个SNP，-734C/T，-465A/G，-330G/T，-292C/-和1365G/A作为标签SNP。从而表明半乳糖基转移酶核心1β3-Gal-T及其分子伴侣Cosmc在IgA1分子的β1 1,3糖基化中发挥重要作用，提示C1GALT1基因多态性与中国人群IgAN遗传易[13]感性有关。同时认为IgA1分子的异常糖基化，包括α2,6唾液酸缺陷，参与了IgAN的发病机制。Li通过设计了一项关联研究来研究两个重要基因ST6GALNAC2和NEU1在IgA1易感性中的多态性，而这些基因参与IgA1分子的唾液酸化。研究首次将ST6GALNAC2基因中的ADG单倍型鉴定为功能性调节变体，[14]其可能影响IgA1分子的去唾液酸化从而可能导致IgAN的发生。同时有学者Gharavi、Bisceglia等通过分析家族性IgA肾病发病群基因信息认为该疾病发[15,16]生跟染色体6q22-23变异密切相关。Yamaba研究显示IL-4与异常糖基化IgA1分子的形成过程部分相关，可使糖基化转移酶基因和Coswc基因表达显著降低[17]。同时目前临床上已将对IgA1异常糖基化检测作为IgA肾病诊断的生物标志[18-20]物，为将来对IgA肾病遗传机制提供了新的研究方向。黏膜与发病机制相关，即临床常见该病患者扁桃体或肠道感染后引起肉眼血尿症状反复发作，提示这部分患者可能在抗原刺激后发生了黏膜免疫反应。人类鼻咽部黏膜及肠道黏膜免疫细胞具有类似免疫学及生物学功能，当抗原刺激上述免疫细胞时可触发免疫反应调节失衡，调节失衡的免疫反应过度激活IgA免疫应答，应答产生异常糖基化IgA1分子，随后形成的免疫复合物释放于血液或者肾脏组织从而引发肾小球肾炎并进一步加重肾脏损害。细胞因子也可在IgA肾病的发病过程中发挥着重要的作用，Waldhem等利用聚合酶反应法和原位杂交法检测发现肾间质和上皮细胞表达TGF-β，IL-6等增多，而TGF-α，IL-2，IFN-γ表达减少，同时IL-2R，IFN-γR等受体表达增多，在机体细胞之间，炎症反应后细胞因子形成瀑布级联网络，相互交叉，相互影响，同时发现循环中IFN-γ的升高与肾小球滤过率的降低这两者之间存在着一定的密切联系。IgA肾病患者常有血清补体C3下降，肾脏组织中可见补体C3沉积，补体通常有经典途径、替代途径及凝集素3种活化途径，[21]后这两种途径在肾脏慢性进展性病程中具有主要作用。因此，补体C3沉积也可作为肾脏疾病不良预后指标。以上关于IgA肾病发病机制的研究多见于体外实验研究，阻断发病机制环节或减少致病因子或将成为IgA肾病的突破口，这一可能性还有待于我们验证。IgAN病理损害表现具有异质性，其特征性的免疫病理表现是免疫球蛋白A[22]或免疫球蛋白A为主在肾小球系膜区沉积。免疫沉积中可伴有IgG、IgM及补2 [23]体成分等沉积，且单一IgA成分沉积者临床表现通常较轻，合并有多种免疫球蛋白沉积者临床表现则更为严重。免疫病理检查对IgA肾病的临床表现及远期治疗效果有一定的提示作用。IgA肾脏病理光镜中主要表现肾小球系膜细胞增生及系膜基质增加，也可出现轻微病变、局灶性肾炎、弥漫性球性硬化甚至新月体形成等病理改变。电镜中除细胞细胞增生及系膜基质增加外，还可见大量团块状电子致密层，而表现为肾病综合征的患者，在肾脏组织中可有上皮细胞足突融合。根据不同的病理表现，IgA肾病分型方法有Katafuchi积分、WHO分型，也有描述式分级方法如Lee氏五级分级、Haas分型，以及2009年推出的牛津分型。[24]Lee氏五级病理分级是由Lee等学者通过回顾性分析病例资料整理出肾小球、肾小管间质受损程度，并参考紫癜性肾炎的分级方法提出的。Lee分级程度较轻与分级程度较重的患者临床表现并不一致。分级程度轻的患者，其预后较好，而III-V级患者肾功能受损趋势明显。Lee氏分级既可体现活动性病理变化，又[25,26]与反映肾脏预后的临床表现相关。但Lee氏分级缺陷在于未将肾脏间质纤维化程度作为预测肾脏存活指标纳入，导致其临床适用性受限。[27]Hass分型是1997年由学者Hass通过回顾分析患者病理资料并结合Lee氏分级提出。与Lee氏分级对比，Hass分型将肾脏间质纤维化程度纳入预测肾脏预后指标，并规定以肾小管萎缩>40%作为划分V级病变依据。且研究认为当肾脏[25]病理以硬化性病变最多时，以Hass分型更能体现其适用性，且Hass分级越高,肾脏受损越严重，故与临床适用性高。但Hass分型缺陷之处在于没有区分急、慢性病变，也未将肾脏系膜增生、毛细血管增生纳入研究。[28]半定量积分方法是由学者Katafuchi通过回顾分析248例IgA肾病患者病理资料，从而提出将肾小球、肾小管-间质及肾脏血管进行半定量方法评判病理[29]分级。该方法对患者的临床级病理均具有提示作用。同样Katafuchi积分因临床操作复杂、积分计算容易出现人为误差、未区分肾脏急慢性病变等原因使用范围受限。[30,31]牛津分型是2009年由世界范围内多位肾脏疾病专家组成的国际IgA肾病协作组发布的。包括四项可对肾脏预后独立预测的指标，具体为系膜细胞增殖积分（M）、毛细血管内皮细胞增殖（E）、节段性粘连/硬化（S）、肾小管萎缩/[32,33]间质纤维化（T）。新月体病变（C）可对肾脏预后具有预测作用，是否使用3 免疫抑制剂对毛细血管内皮细胞增殖（E）预测肾脏预后有影响，免疫抑制剂可[34]使内皮细胞增殖明显减轻。因此，2016年牛津分型将新月体病变（C）纳入并定义分为C0/C1/C2，且认为E的预测作用仅适用于未使用免疫制剂的IgA肾病患者。虽然牛津分型目前已被广泛认可，但关于具体病变指标的预测作用临床具[35-41]有争议，关于T对预后的预测作用被证实，但并非所有研究支持M、E、S的预测作用。牛津分级较其他分级方法有重大改进，但也存在其受限适用范围。病理分型中牛津分型和Lee氏五级分级较为常用。针对不同病理表现，我们需寻找更完善的病理分级方法，科学合理运用现有手段，指导判断肾脏的远期预后。IgA肾病起病隐匿，呈慢性进展，早期可无典型临床症状，但少数患者第一次就诊时就可表现为慢性肾功能衰竭。其具体的临床表现多样，尿检异常以血尿、蛋白尿多见，也可表现为肾病综合征、急慢性慢性肾功能衰竭等肾脏症状，也可合并出现其他严重临床并发症。IgA肾病尚无特效治疗手段，治疗目标集中于减少蛋白尿、控制血压、保护肾功能、积极治疗临床并发疾病等以延缓肾病的进展。关于治疗，KDIGO指南推荐IgA肾病患者日常需低盐低脂饮食，当蛋白尿超过0.5g/24h和（或）高血压时予以RAS阻断剂，建议单一使用血管紧张素转换酶抑制剂（Angiotensinconvertingenzymeinhibitor，ACEI），或当ACEI类药物机体不耐受时改用血管紧张素Ⅱ受体阻断剂（Angiotensinreceptorblocker，[42]ARB），当RAS阻断剂药物剂量加至机体可耐受最大程度时，如尿蛋白[43-45]仍>1.0g/24h，可试行加用糖皮质激素。激素（包括全身激素及新型靶向药[46]物肠道激素）、免疫抑制剂、鱼油、中医中药，扁桃体摘除可阻断粘膜异常免[47,48]疫，减少IgA肾病发病率也在亚洲作为治疗手段之一，而肾脏移植由于费用高昂、机体排异、术后感染风险及高复发率很少应用。研究发现IgAN患者肾脏结局与病理改变及临床表现有重要联系，积极寻找能够体现IgA肾病病变程度的临床指标，早诊断和及时干预治疗，对于IgA肾病患者的预后具有重要的意义。本文纳入并分析我院2011.07-2017.12住院患者，并行肾活检确诊为IgAN的233例病患作为研究对象，将以上IgA肾病患者的病4 例资料（临床、病理）进行回顾性分析，结合既往相关学者的研究观点从而寻找二者之间的联系。可以为阐明该病的发病机制纳入新的理论基础资料，为该类肾病患者的临床诊疗及预后提供新的方向及评判指标。5 6 第2章：资料与方法1研究对象选取2011.07至2017.12在怀化市第一人民医院肾内科住院患者，期间行肾活检确诊的233例IgA肾病患者，依照纳入标准、排除标准选入与剔除患者。1.1研究对象选取标准1.1.1纳入标准：年龄、性别不限，在怀化市第一人民医院行肾活检，病理诊断符合2012年KDIGO指南中IgA肾病诊断标准：经肾活检证实存在IgA或IgA为主的免疫球蛋白在肾脏组织系膜区沉积，同时具有完整的年龄、性别、肾功能、24小时尿蛋白定量、甘油三酯、总胆固醇、血红蛋白等一般临床病理资料和生化指标。1.1.2排除标准：①除外继发性原因引起IgA在肾小球系膜区沉积（如狼疮性肾炎、紫癜性肾炎、乙肝肾炎等）；②排除合并其它原发性肾小球疾病患者；③排除免疫、肿瘤疾病引起相关性IgA肾病患者；④除外其他原因的继发性肾小球疾病（如糖尿病肾病等）。2临床及病理资料获取通过怀化市第一人民医院肾内科肾脏病病理资料档案登记和病案室电脑检索姓名和住院号，统计2011.07至2017.12行肾脏组织病理活检确诊为IgA肾病的患者233例，通过翻阅、登记其临床和肾脏活检相关资料，进行分析后阐述二者之间的联系。3临床指标3.1一般资料：包括性别、年龄、体重、发病时血压情况；3.2临床指标：血红蛋白、血压、24小时尿蛋白定量、血肌酐(serumcreatinineScr)、血尿酸(serumuricacid)、血清白蛋白（ALB）、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TCH）、低密度脂蛋白（LDL-C）、高密度脂蛋白（HDL-C）、尿沉渣中红细胞计数、估算肾小球滤过率（按简化CKD-EPI公式）：以Scr1umol/L=88.4mg/dL。2女性为a:（Scr≤0.7mg/dl）,EPI-GFR(ml/min/1.73m)=144×(血肌酐年龄（岁）（mg/dl)/0.7）-0.329×0.933；7 2b:（Scr>0.7mg/dl）,EPI-GFR(ml/min/1.73m)=144×(血肌酐年龄（岁）（mg/dl)/0.7)-1.209×0.933；2男性为a：（Scr0.9mg/dl）,EPI-GFR(ml/min/1.73m)=141×(血肌酐年龄（岁）（mg/dl)/0.9）-0.411×0.933；2b:（Scr>0.9mg/dl）,EPI-GFR(ml/min/1.73m)=141×(血肌酐（mg/dl)/0.7）-1.209×0.933年龄（岁）；3.3病理分级：牛津分型及Lee氏五级病理分级（见表2-3，表2-4）。3.4临床指标定义标准3.4.1年龄段划分：按病患发病时年龄登记后分五组，即≤20岁、21-30岁、31-40岁、41-50岁、≥50岁；3.4.224小时蛋白尿定义及分层为：蛋白尿＞0.15g/24h定义为蛋白尿阳性，少量蛋白尿<1g/24h；中量蛋白尿1-3.5g/24h；大量蛋白尿≥3.5g/24h；3.4.3肾功能相关定义：血清中尿酸结果>440umol/L（男性）、>350umol/L（女性）定义为高尿酸血症；血肌酐（Scr）数值>111umol/L定义为肾功能不全，而慢性肾功能不全CKD分期按KDOQI慢性肾脏病临床指南，见表2-1；表2-1CKD分期3.4.4血压分层：按照WHO及美国高血压分级方法对患者血压数值进行分组（见表2-2）：1.既往患者从未使用降压药物，而入院时统计收缩压(SBP)≥140mmHg，且/或舒张压(DBP)≥90mmHg；2.既往有高血压病并进行药物干预后血压＜140/90mmHg；8 表2-2高血压分级3.4.5血脂异常症定义为：血清胆固醇>5.72mmol/L，甘油三酯>1.71mmol/L，低密度脂蛋白>3.12mmol/L。3.4.6低蛋白血症定义：血清白蛋白<30g/L；3.4.7血尿定义：尿沉渣检查中红细胞（RBC）数目≥3个（每高倍视野）。4病理资料4.1活体肾脏病理组织获取：均由怀化市第一人民医院肾内科高年资医师采用经皮自动肾脏穿刺枪及一次性穿刺针在B超引导下实时行肾穿刺，从而获得组织标本；4.2肾脏光镜、电镜处理：所有纳入对象穿刺获得的肾脏标本均放入石蜡包埋，外送长沙金域检验中心，分别予以HE、PAS、PAM、PASM、MASSON染色及电镜检查；4.2免疫病理：所有研究对象穿刺获得的肾组织外送后采用冰冻切片，以兔抗人IgG、IgA、IgM及C3、C4、C1q和纤维蛋白原Fib行直接免疫荧光染色，观察以上免疫物质在肾组织中的沉积部位、荧光强度、分布特点；对合并乙肝患者应用间接免疫荧光检查HBsAg、HBeAg和HBcAg。4.3免疫物质沉积类型：免疫球蛋白的沉积类型分为：单纯IgA沉积型、IgA+IgG沉积型、IgA+IgM沉积型和IgA+IgG+IgM沉积型。免疫补体成分沉积类型：单纯C3沉积型、C1q沉积型、C3+C1q和沉积型、无补体沉积型。4.4病理分级4.4.1按牛津分型（见表2-3）病理指标定义：(1)系膜细胞增多（M）:每个系膜区>3个系膜细胞增殖，且增殖区占整个肾小球系膜区50%，归为M1,反之为M0。(2)毛细血管内增生（E）:肾脏组织肾小球毛细血管内细胞增殖，且引起管腔狭窄的为E1,反之为E0。(3)节段肾小球硬化（S）:出现毛细血管袢受累硬9 化,但未波及全部肾小球，或出现黏连，S1有,S0无。(4)小管萎缩/间质纤维化（T）:0-25%受累皮质区面积为T0,，26%-50%受累皮质区面积为T1,，>50%受累皮质区面积为T2。按以上方法进行M、S、E、T描述肾脏病变情况并分型。4.4.2按Lee氏五级病理分级定义（见表2-4）。5统计方法应用SPSS22.0统计软件，计量资料呈E态分布时以X±s表示，非E态分布用中位数、25、75分位数表示，组间比较用t检验；计数资料以例数（%）表示；相关性分析采用Mantel-Haenszel卡方检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。10 表2-3牛津分型表2-4Lee氏五级分级标准11 第3章结果1IgA肾病患者一般情况分析1.1IgA肾病占我院同期肾活检总患者数比例24.00%（233/971）；1.2性别分布：发病人群中以女性多见，共135例，占58%，而男性98例，占42%。男性与女性病人的发病率之比为1：1.38。1.3发病年龄：发病年龄为14-73岁，平均发病年龄36.68±13.41岁，男性平均发病年龄37.36±13.35岁，女性平均发病年龄36.19±11.54岁，男女平均发病年龄相比较如图（3-1），无统计学差异（P>0.05）。图3-1233例IgA肾病患者男女平均发病年龄比较（P>0.05）60504030发病年龄20100男女1.4发病年龄段分布：所有患者按年龄分为5个年龄段，结果如图（3-2）。其中以21-30岁年龄段多见，共计76例，占32.61%；余各年龄段发病例数：≤20岁组有12例（5.15%）；31-40岁组59例（25.32%）；41-50岁组58例（24.89%）；≥50岁组有28例（12.02%）。不同性别之间发病年龄构成结果为：1.男性年龄段构成有差异（P<0.05）；2.女性年龄构成有差异（P<0.05）。（结果见图3-3）1.5体重分布：35kg-92kg，平均体重58.40±10.38Kg。12 表3-2：IgA肾病发病年龄构成比年龄段（岁）例数构成比（%）男（例数）构成比（%）女（例数）构成比（%）≤20125.1588.1642.9621-307632.613232.654432.5931-405925.321818.374130.3741-505824.892323.473525.93≥502812.02*17.35*8.151711合计23310098100135100*:年龄段间比较P＜0.05图3-3：IgA肾病发病年龄构成*:年龄段间比较P＜0.052IgA肾病患者临床表现分析2.1血压分布：收缩压90-170mmHg，平均值为124±18；舒张压60-120mmHg，平均值为79±11mmHg。高血压患者总人数为67例，占总患者人数的28.76%。高血压分级人数分布结果如图（3-4）。其中高血压Ⅰ级最多，有27例，占高血压发13 病人数40.3%；其次为高血压Ⅱ级患者，有21例，占高血压发病人数31.34%；高血压Ⅲ级患者较少，占28.36%（19/67）。图3-4：IgA肾病高血压患者构成图2.2尿检结果分布：全部患者均有尿检异常，具体表现为血尿、蛋白尿。2.2.1按单纯血尿、单纯蛋白尿、血尿合并蛋白尿分为三组，数据分布结果如图（3-5）。其中单纯血尿19例（占比8.15%），单纯蛋白尿98例（占比42.06%），合并血尿、蛋白尿116例（占比49.79%）。2.2.2按照有无蛋白尿分层定义分为4组，具体分布数据如表（3-6）。其中无蛋白尿（<0.15g/24h），占8.15%（19/233）；少量组（0.15-1g/24h），占45.49%（106/233）；中量组（1-3.5g/24h），占39.91%（93/233）；大量蛋白尿组（≥3.5g/24h），占6.44%（15/233）。14 图3-5：IgA肾病患者尿检异常分布图表3-6：IgA肾病患者24小时尿蛋白分布例数（n=233）比例（%）＜150mg198.16150-1000mg10645.491000-3500mg9339.91＞3500mg156.442.3肾功能分布：2.3.1部分患者肾活检时有肾功能不全，即血肌酐数值异常（>111umol/L），共计40例（17.17%）。2.3.2233例IgAN患者CKD分期数据分布如表（3-7）。其中CKD1期，占51.07%（119/233）；CKD2期，占30.04%（70/233）；CKD3期，占15.02%（35/233）；CKD4期，占3%（7/233）；CKD5期患者数仅2例，占0.86%。其中以CKD1期患者最常见，CKD5期患者所占比例最少。15 表3-7：IgA肾病患者CKD分期分布2.3.3CKD分期与性别、高血压分级、24h尿蛋白分层结果数据分布如表（3-8）。表3-8：不同性别、高血压分级、24小时尿蛋白定量与CKD分期的数据分布CKD1期CKD2期CKD3期CKD4期CKD5期性男(n=98)52271540别女(n=135)67432032高高血压1级128610血高血压2级102720压高血压3级7622224小＜150mg154000时尿150-1000mg65301010蛋白1000-3500mg34342032定量＞3500mg525302.3.3.1.不同性别与CKD分期分布见(图3-9）。男女CKD分期分布差异无统计学意义(P>0.05)。16 2.3.3.2.高血压分级与CKD分期分布见（图3-10）。高血压分级与CKD分期数据用Mantel-Haenszel卡方检验结果显示：二者不存在线性关系（rs=0.152，P=0.219）。2.3.3.3.按24h蛋白尿定量分为4组，其中无蛋白尿组、少量组均以CKD1期患者多见，分别占18.95%（15/19）、61.32%（65/106）。中量组中CKD1期、CKD2期患者均占36.56%（34/93），而大量蛋白尿组中以CKD1期、CKD3期多见，均为33.33%（5/15），24h蛋白尿定量与CKD分期分布见（图3-11）。24h蛋白尿定量与CKD分期等级强度数据用Mantel-Haenszel卡方检验结果显示：二者之间存在线性关系（rs=0.354，P＜0.001），随着24h蛋白尿定量的增大，CKD高分期人数增加。图3-9：不同性别IgA肾病患者CKD分期分布差异无统计学意义(P>0.05)。17 图3-10：IgA肾病患者CKD分期与高血压分级不存在线性关系（rs=0.152，P=0.219）图3-11：IgA肾病患者CKD分期与24小时尿蛋白定量存在线性关系（rs=0.354，P＜0.001）2.4尿酸结果分布：233例患者中按尿酸异常分为高尿酸血症组、正常组，2组分别占36.91%（86/233）、63.09%（147/233）。其中性别、高血压、肾功能与尿酸数据分布如表（3-12）。结果简要汇总：18 表3-12：IgA肾病患者性别、高血压、肾功能与尿酸数据分布性别血压肾功能男女高血压正常血压肾功能不全肾功能正常高尿酸6285371109138正常尿酸3650305631551.男女与尿酸分层分布差异无统计学意义，P>0.05。2.高血压分为正常组、高血压组，高血压分组与尿酸等级分布差异有统计学意义，P<0.05。3.按血肌酐数值（>111umol/L）分为肾功能不全、肾功能正常2组。肾功能与尿酸等级分布差异有显著统计学意义（P<0.001）。2.5血脂分布：患者按血脂异常分为3组，即高胆固醇血症组、高甘油三酯血症组、高低密度脂蛋白血症组，3组患者人数分布分别为24、64、35例，分别占比10.3%、27.47%、15.02%。2.5.1血脂与尿酸数据分布：血脂异常3组患者中高尿酸血症患者人数分别为10、24、17例，分别占比41.67%（10/24）、37.50%（24/40）、48.57%（17/35）。2.5其他实验室数据：低蛋白血症人数占8.58%（20/233）。其中低蛋白血症合并中量蛋白尿有12例，占60%，合并大量蛋白尿患者有6例，占发病人数30%。3IgA肾病患者肾脏病理类型、免疫沉积及病理分级类型分布3.1病理类型分布IgA肾病患者病理表现具有异质性，病变严重程度不一。本研究233例IgA肾病患者病理分布如表（3-13）。以分型比例排列：局灶增生型，占55.79%（130/233）；其次为系膜增生，占35.62%（83/233）；增生硬化型，占5.58%（13/233）；局灶增生硬化型，占3.00%（7/233）；系膜增生伴硬化，占2.15%（5/233）；新月体型，占1.29%（3/233）；轻微病变型，占0.86%（2/233）。本文233例IgA肾病人群病理类型以局灶增生型最常见，性别与患者病理改变分布如图（3-14）。19 表3-13：IgA肾病患者病理表现类型例数（%）病理改变男女局部灶化增生型51（52.04%）69（51.11%）系膜增生型32（32.65%）51（37.78%）增生硬化型9（9.18%）4（4.08%）新月体型2（2.04%）1（0.74%）局部增生硬化型2（2.04%）5（3.70%）系膜增生硬化型2（2.04%）3（2.22%）轻微病变型0（0%）2（1.48%）图3-14：不同性别IgA肾病患者病理分型分布20 3.2免疫荧光及补体分布233例IgA肾病患者免疫类型、强度、补体分布数据如下。其中免疫球蛋白沉积类型如表（3-15），按所占比例排列：IgA+IgM，占87.98%（205/233）；单纯IgA，占11.16%（26/233）；IgA+IgG+IgM，0.86%（2/233）；我们的样本中未出现IgA+IgG沉积组。可见本院IgA肾病患者中免疫沉积类型如表（3-16），以IgA+IgM常见。IgA肾病的免疫荧光强度分布在1+-4+之间，统计结果示1+、2+、3+、4+分别为0、93、134、6例，分别占0%、39.91%、57.51%、2.58%，可见本院IgA肾病患者荧光强度沉积3+最常见。233例患者中无补体沉积者如表（3-17），占17.17%（40/233），而伴补体沉积患者占82.83%（193/233）。其中以单纯补体C3沉积最多见，占79.4%（185/233）。C1q、C3+C1q沉积者分别占0.86%（2/233）、2.58%（6/233）。说明该类肾病患者常伴补体沉积，且沉积类型多见于单纯补体C3。21 3.22 2牛津分型数据所有患者病理分型以M、E、S、T这四个具有独立预测临床终点价值的指标表示，所有病例分布结果如图（3-18）。我们以分布类型比例排名，结果为M1E0S0T0最多见，占55.36%（129/233）；其次为M1E1S0T0，占16.74%（39/233）；M0E0S0T0，占7.30%（17/233）；M1E0S1T0，占7.30%（17/233）；M1E0S0T1，占4.29%（10/233）；M1E1S1T0，占3%（7/233）；M1E1S0T1，占2.58%（6/233）；M1E0S1T2，占,1.29%（3/233）；M1E0S0T2，占0.86%（2/233）；M1E1S0T2，占0.43%（1/233）；M1E1S1T2，占0.43%（1/233）；M1E1S1T1，占0.43%（1/233）。而M1S0E0T0组与其他组比较P值<0.01，有统计学意义。在总体样本数据中，M、S、E、T各项指标的发生率见图（3-19），所有系膜细胞均有增生，即M（100%），而后三种指标的发生率分别为12.45%、23.6%、10.3%，合并2种病理改变的患者共有68例，占比29.18%，合并三种及以上的病理改变患者有19例，占比8.15%。表3-18：IgA肾病牛津病理分型分布类型例数（n=233）构成比（%）M1E0S0T012955.36M1E0S1T03916.74M0E0S0T0177.30M1E0S1T0177.30M1E0S0T1104.29M1E1S1T073.00M1E1S0T162.58M1E0S1T231.29M1E0S0T220.86M1E1S0T210.43M1E1S1T210.43M1E1S1T110.4323 3.3Lee氏五级分级中患者病理数据及与临床指标相关性分析3.3.1.Lee氏分级分布特点：Lee氏分级共分为五级病理改变，其中233例患者Lee氏分级人数构成如图（3-20）。具体结果分布LeeⅠ级，占2.15%（5/233）；LeeⅡ级，占30.47%（71/2330）；LeeⅢ级，占52.36%（120/233）；LeeIV级，占10.73%（25/233）；LeeV级，占5.15%（12/233）。可见Lee氏分级中LeeⅢ最常见，其次为LeeⅡ。图3-20:Lee氏分级人数构成24 3.3.2.Lee氏分级与年龄、性别的关系在233例病例中，Lee氏分级与性别分布如表（3-21），男女患者中均以LeeⅢ级多见，男性占44.90%（44/98），女性占56.30%（76/135），性别与Lee氏分级分布无差异（P>0.05）。Lee氏分级在年龄分布数据见表（3-22），其中≤20岁患者中LeeⅡ、LeeⅢ占比均为41.67%（5/12）。而21-30岁、31-40岁、41-50岁、≥50岁这四组中均以LeeⅢ级为主，分别为46.05%（35/76）、55.93%（33/59）、50.00%（29/58）、64.29%（18/28）。不同年龄段与Lee氏分级等级用Mantel-Haenszel卡方检验结果显示：二者存在线性关系（rs=0.114，P=0.013），随着年龄增加，Lee分级等级增高。表3-21：不同性别IgA肾病患者Lee分级比较LeeI级LeeII级LeeⅢ级LeeIV级LeeV级男12844178女4437684合计5711202512表3-22：不同年龄段IgA肾病患者Lee分级的比较年龄段LeeI级LeeII级LeeⅢ级LeeIV级LeeV级（岁）≤200551121-30329356331-40212338441-502212962≥50041842合计771120251225 3.3.3.Lee氏分级与肾功能关系在233例患者Lee氏分级与CKD分期分布数据如表（3-23），在CKD4、CKD5期中患者数较少，且均以LeeⅤ级为主，分别为42.86%（3/7）、100%（2/2），其余3期中均以Lee氏Ⅲ级多见。CKD1、2、3期中LeeⅢ级分别占比47.90%（57/119）、62.86%（44/70）、54.29%（19/35）。肾功能不全分期与Lee氏分级等级用Mantel-Haenszel卡方检验结果显示：二者存在线性关系（rs=0.292，P＜0.001），随着CKD分期升高，Lee分级等级增高。表3-23：IgA肾病患者CKD分期与Lee分级数据LeeI级LeeII级LeeⅢ级LeeIV级LeeV级CKD1期3485783CKD2期2184442CKD3期0319112CKD4期0319112CKD5期00002合计57112025123.3.4.Lee氏五级分级与蛋白尿的关系综合分析233例患者数据，按照有无蛋白尿分层定义分为4组，Lee氏分级与蛋白尿分组具体分布数据见表（3-24）。蛋白尿分层4组数据中均以LeeⅢ级最常见，无蛋白尿、少量组、中量组、大量蛋白尿组中LeeⅢ级分别为47.36%（9/19）、47.17%（50/106）、58.06%（54/93）、46.67%（7/15）。24h蛋白尿定量与Lee氏分级等级用Mantel-Haenszel卡方检验结果显示：二者存在线性关系（rs=0.292，P＜0.001），随着尿蛋白定量增加，Lee分级等级升高。3.3.5.Lee氏五级分级与尿酸关系233例患者数据中，Lee氏分级与尿酸分组数据如表（3-24）。高尿酸血症及尿酸正常IgA肾病患者均多见LeeⅢ级，分别为45.39%（39/86）、55.10%（81/147）。尿酸与Lee氏分级等级用Mantel-Haenszel卡方检验结果显示：二者存在线性关26 系（rs=0.202，P=0.002），随着尿酸升高，Lee分级等级升高。3.3.6.Lee氏分级与血脂关系233例患者数据中，血脂异常分为（高TCH、高TG、高LDL-C)3组,其数据与Lee氏分级分组数据如表（3-24）。3组患者中均LeeⅡ级多见，分别占50%（12/24）、45.31（29/64）、51.43%（18/35）。表3-24：Lee氏五级分级与蛋白尿定量、高血压分级、血脂异常及尿酸的关系LeeI级LeeII级LeeⅢ级LeeIV级LeeV级血高血压组21531136压正常血压组35689126尿＜150mg192890蛋150-1000mg1062415010白1000-3500mg931205411＞3500mg150274血高TCH2431254脂高TG642029105异高LDL3561856常尿高尿酸862203919酸正常尿酸1473518163.3.7.Lee氏分级与血压关系233例患者数据中，Lee氏分级与血压分组数据如表（3-24）。高血压组及血压正常IgA肾病患者均多见LeeⅢ级，分别为45.39%（39/86）、55.10%（81/147）。尿酸与Lee氏分级等级用Mantel-Haenszel卡方检验结果显示：二者存在线性关系（rs=0.141，P=0.008），随着血压升高，Lee分级等级升高。27 28 第4章讨论IgA肾病作为目前我国乃至世界上原发性肾小球疾病最常见的类型，其研究的重要性不言而喻。IgA肾病最重要的病理表现为肾小球系膜细胞区出现免疫球蛋白IgA沉积，血清IgA、细胞因子、生长因子、miRNA生物标志物、补体系统[49-52]及IgA/C3等相关血清学指标对IgA肾病有一定诊断意义，但最终确诊需进行B超引导下肾脏组织病理检查。作为一种非良性进展性疾病，部分患者可在确诊20-30年内进展至终末期肾脏病。近年来，关于IgA肾病的流行病学、遗传及基因、临床及病理表现、治疗及预后等相关研究取得很大进展，但IgA肾病的发病机制仍未完全明确，由于临床及病理多样性，目前治疗上未出现统一、有效的方案，因此仍需有关肾脏病专家及学者进行深入研究及长期关注。1.IgA肾病的一般资料分析IgA肾病作为需有创肾活检确诊的原发性肾小球疾病，因人们对其接受度不[53][54]同，不仅其精准发病率难以统计，其地域流行趋势也可能存在误差。我国有研究示2007-2017共计10年内IgA肾病占同期肾活检患者的比例逐渐下降，检[55]出率波动在14.6%-32.12%。本次研究中我院IgA肾病发生率占同期肾活检的24.00%，与文献报道基本相符。IgA肾病可发生于任何年龄段，青、中壮年多见，也可见于儿童及老年人。发病年龄多集中在20-40岁。北美和欧洲报道男性多见，[56,57][58,59]男女发病比例为3:1，而东亚报道中男女发病率比例多接近于1:1。我国[60]也有研究认为男性发病率较高。本次研究中女性发病人数135例，男性98例，男女比例为1:1.38，女性病人较多，可能与本地区女性就诊意识强、肾活检检查接受度高有关。本次研究中发病人群年龄跨度为14-73岁，平均发病年龄36.68±13.41岁，男女平均发病年龄无明显差异（P>0.05），发病人数最多的年龄段为21-30岁，共计76例，占总人数32.61%，这与既往研究及相关文献报道青壮年人群多发一致，考虑青壮年为家庭单位、社会主要劳动人群，提示我们需加强关注这一人群的健康情况。2.IgA肾病的临床资料分析既往有报道肾病起病与粘膜免疫相关，我国学者也曾主张黏膜-免疫轴概念[61]。但“四重打击”学说解释IgA肾病的发病机制目前被普遍认同。IgA肾病常见于体检或感染之后出现尿检异常，尿液中可出现肾小球源性血尿及蛋白尿，进29 而肾活检可确诊。本研究中233例患者均出现尿检异常，符合IgA肾病是以血尿为主要临床症状的肾脏疾病，而尿液检查作为临床最常采用、方便且价格低廉的检查手段，可作为进行肾小球源性疾病筛查的重要手段之一。且目前研究发现尿[62]液中存在可辅助诊断IgA肾病的miRNA和蛋白。本研究中将尿检异常分为大致三组：1.单纯血尿19例（8.15%）；2.单纯蛋白尿98例（42.06%）；3.合并血尿、蛋白尿116例（占49.79%）。本研究中纳入病例结果示单纯蛋白尿占42.06%，较[63-67]既往研究比例增高（4%-21%），可能与本地区少数民族人口所占比例高（40%）有关，这也为本地区IgA肾病患者的临床特点研究提供新的思路与方向。血尿在IgA肾病进展中的作用存在争议，血尿可分为2类，即镜下血尿和肉眼血尿，并[68]认为伴肉眼血尿的IgA肾病患者预后较好，而持续不缓解的镜下血尿提示肾脏[69]组织损伤较重。也有外国学者对单纯血尿组、血尿合并蛋白尿组的肾病患者进[70]行对比随访研究，发现单纯血尿组肾病患者预后较好。本研究中19例单纯血尿的IgA肾病患者以CKD1期最多见，大量蛋白尿组中以CKD1期、CKD3期多见，均为33.33%（5/15）。且患者24h蛋白尿定量与CKD分期分布差异有显著统计学意义（P<0.001）。本研究提示单纯血尿可能与IgA肾病的预后关系不大，但合并有蛋白尿的IgA肾病患者肾功能更易出现受损，与预后相关。本研究中蛋白尿定量多者CKD分期较高，可进一步支持蛋白尿为IgA肾病进展的独立危险因素。IgA肾病出现临床表现及并发症呈多样性特点，既有血尿、蛋白尿、肾功能不全表现，也可合并高血压、高尿酸血症、高脂血症、贫血、低蛋白血症等临床症状。大多数患者初始肌酐值正常，肌酐异常者共计40例（17.17%），可能与本地区患者总体就诊意识高有关。本研究中高血压发病率为67例（28.76%），尿酸增高患者86例（36.9%），低蛋白血症患者有20例（8.58%）。而3组血脂异常患者人数分布分别为24例（10.3%）、64例（27.47%）、35例（15.02%）。以上结果符合IgA肾病临床症状多样性特征。既往大量临床研究提示持续性的高血压、活检时肾功能不全、高尿酸血症、低蛋白血症、高甘油三酯及高胆固醇血症是肾[71-75]病不良预后的指标。出现低蛋白血症可能与大量蛋白从尿液中丢失有关，本研究中低蛋白血症患者20例，其中90%合并出现中、大量蛋白尿。高脂血症可能参与肾病的进展，体内脂蛋白酶减少使血脂上升引起，反之血脂增高也可加重肾脏组织受损。血尿酸异常增高与收缩压、性别、高脂血症、肾功能、肥胖、食30 [76]物来源等相关。其中肾功能不全可引起尿酸排泄减少，为高尿酸血症发生的主[77]要病因。国内学者发现IgA肾病中伴尿酸升高患者比尿酸正常肾小管间质损伤重，肾脏组织炎症反应与尿酸排泄可能相关。既往也有研究表明IgA患者中尿酸代谢可参与调控血压可延缓肾脏组织损伤，不能除外高尿酸血症可通过调控血压[78][79]介导肾脏损伤。学者CorryDB认为尿酸代谢参与RAS系统，从而调控肾脏血[80][81]流影响肾脏血管及肾小管功能。血脂异常与尿酸增高常伴发出现，本文血脂异常合并高尿酸血症患者人数分别为41.67%（10/24）、37.50%（24/40）、48.57%（17/35），同时本研究示性别分布与尿酸无明显相关。尿酸增高与血脂相关可能与高嘌呤代谢状态下增强脂肪酸代谢、遗传缺陷、胰岛素抵抗和高胰岛素血症相[82]关以及肾功能不全排泄障碍相关。IgA肾病患者预后与多种临床因素相关，需专注降尿蛋白、保护肾功能的同时对其他并发症予以药物积极干预。233例患者肾功能不全CKD分期中其中CKD1期最多见，有51.07%（119/233）。CKD4期、CKD5期患者少，分别占3%（7/233）、0.86%（2/233），可能与肾活检适应症把握穿刺时机存在差异有关。我们统计学计算后发现性别分布、高血压分级与CKD分期无明显相关，即P>0.05。而24h蛋白尿定量与CKD分期分布差异有显著统计学意义（P<0.001），提示蛋白尿与肾功能进展相关，可能与尿蛋白参与肾脏高灌注、高滤过环境构成，导致肾脏损伤。但本研究结果示高血压与CKD无明显相关，可能因病例中CKD4、5期人数少产生误差。本研究患者以CKD1期人数最多，同时初诊肾功能不全为肾病进展的危险因素，提示我们需尽量在早期及时有效干预疾病进展，保护患者残余肾功能。3.IgA肾病病理及免疫沉积数据肾病病理类型多种多样，以局灶性病变最常见。本研究233例患者病理类型分布符合既往研究结果。局灶增生型人数最多，占55.79%（130/233）；其次为系膜增生，占35.62%（83/233）；增生硬化型，占5.58%（13/233），其他病理类型相对少见。IgA肾病患者病理改变为免疫荧光或组化见到IgA或IgA为主的复合物堆聚在系膜区，同时也可伴IgG、IgM沉积。有国外学者收集2249例IgA肾活检报告发现所有患者均由IgA沉积，而IgG、IgM伴随沉积发生率分别为43%、[83]52%。本研究中免疫沉积可分为IgA+IgM，占87.98%（205/233），其次为单纯IgA，占11.16%（26/233），IgA+IgG+IgM合并沉积数量少，仅0.86%（2/233），31 且IgA+IgG沉积组未出现，可能与本文研究例数较少有关。免疫沉积类型可预测[84]肾脏预后，国外学BarrattJ等认为单纯IgA沉积肾脏预后较IgG、IgM合并出现好。肾病中免疫沉积强度常以2+为主，本研究结果示统计结果示2+、3+、4+分别为39.91%、57.51%、2.58%，本研究中未出现1+强度沉积患者，免疫荧光强度沉积以3+最常见。本研究233例患者中伴补体沉积占多数，比例为82.83%（193/233），无补体沉积者仅占17.17%。且单纯补体C3沉积占79.4%（185/233），C1q、C3+C1q沉积者分别占0.86%（2/233）、2.58%（6/233），提示补体成分可能与肾病的发病有关，且补体激活可分为三种途径，即经典途径、替代途径、补体凝集素途径，本研究中补体C3以单纯沉积方式多见，考虑激活途径为替代或凝集素途径。补体活化可能参与肾病的发病及进展，关于补体成分及作用途径的进一步研究，可为IgA肾病的靶向治疗提供新依据。4.IgA肾病的病理分型资料分析IgA肾病病理表现多样，病理分级方法众多，本研究采用牛津分型及Lee氏五级分级方法。牛津分型以M、E、S、T四个指标作为病理报告体现，且这些指标均可对临[85]床预后有预测作用。近期也提倡将新月体病变（C）作为牛津分型中独立指标。但本文因肾活检年份中尚未采用C指标，故未行新月体分型。结果显示M1S0E0T0有129例，占55.36%，余下较多者类型分别为M1S0E1T0、M0S0E0T0、M1S1E0T0。分析所有数据，233例IgAN患者均有系膜细胞增多，绝大部分有系膜细胞合并毛细血管内细胞增多，符合IgA肾病的基础病理表现。其中只有单一系膜细胞改变的患者占62.66%，余下患者皆有2种或多种以上病理改变，提示虽然部分患者病理改变较轻微，但仍需重视多种病理改变患者组，改善其预后。发病前期明确病理类型，对指导IgA肾病患者干预治疗具有显著意义。Lee氏五级分级以肾小球及肾小球间质改变作为分级依据，大量资料显示该病理分级可预测肾脏预后。病理等级分布高，提示肾脏预后欠差。本研究中以LeeⅢ级最多见，其次为LeeⅡ级，分别占52.36%（120/233）、30.47%（71/2330）。而其余3型人数较少。LeeⅠ级患者仅占2.15%（5/233），可能与LeeⅠ级患者起病隐匿，临床症状不明显且未及时行肾穿刺病理活检有关。LeeⅣ级和LeeV级分别占10.73%（25/233）、5.15%（12/233）。32 大量既往研究证明Lee氏分级的独立危险因素有高龄、大量尿蛋白、血尿酸[25,86-89]增高、CKD高分期、高血压、高脂血症等。一般而言，本研究中男女患者中均以LeeⅢ级多见，男性占44.90%（44/98），女性占56.30%（76/135），且Lee分级与性别分布无明显相关性，即P>0.05。，[90]而既往有文献研究发现男性较多见，区别的原因可能与地区分布、文化水平差异导致肾活检接受度不同、族别及样本量不同等有关。既往研究提示随着年龄增加IgA肾病的预后变差，且年龄与高血压发生率常相伴出现。我们研究发现男女平均发病年龄在Lee氏五级病理分级中无明显统计学差异，但患者年龄段分布与Lee氏分级等级具有相关性，即P<0.05。虽然所有年龄段患者中均以LeeⅢ级最常见，但LeeⅤ级在也可见于年龄较小的患者。我们建议对于年轻的IgA肾病患者人群也应重视病情，尽早行肾活检明确病理类型。本研究中CKD分期与Lee分级有显著相关性，即P<0.001。且既往研究认为患者Lee氏分级越高，CKD分期越高，二者为正相关。CKD1、2、3期患者中LeeⅢ级期患者占比多，LeeⅤ级患者数量较少，但多合并肾功能不全，且以CKD4、CKD5期多见。提示我们需早期诊断IgA肾病的病理类型对治疗及判断预后具有重要意义。研究发现蛋白尿为肾病进展的高危因素，大量蛋白尿患者通常伴随出现严重肾脏病理损害，预后欠佳。但蛋白尿与Lee氏分级相关性在既往报道中不尽相同，学[91]者安海倩等人发现随着Lee氏分级的增高，24h尿蛋白定量随之上升，学者侯[92][82]媛媛、江璇等认为蛋白尿定量与Lee氏分级无明显相关性，而其他学者更倾向于蛋白尿的程度与蛋白尿持续时间二者协同导致肾脏损伤，蛋白尿持续不缓解状态可损伤肾间质，加大肾脏负担，从而引起肾脏进一步损伤。本文中对比五级病理分级，认为蛋白尿定量程度与病理分级明显相关，但我们认为蛋白尿的程度不能完全作为反映肾脏病理损伤程度的指标，肾功能受损还可能与蛋白尿持续时间相关，因此，降尿蛋白治疗在延缓肾病进程中具有重要意义。Lee氏分级与高血压常伴发出现，统计233例IgA肾病患者高血压情况，结果提示血压正常与否与Lee分级具有相关性（p<0.05），血压升高为IgA肾病不良结局的临床表现之一。我们认为高血压可使肾小球处于高滤过、高灌注组织环33 境，使肾小球硬化比例升高从而加重肾脏组织损伤。积极控制高血压，可延缓疾病进程。而对于高尿酸血症与Lee氏分级相互研究，既往有学者提出高尿酸血症比蛋白尿对肾脏结局影响更大。我们研究表明高尿酸血症与Lee氏分级分布显著相关（P<0.001）。因此，我们应对伴有高尿酸血症的IgA患者需特别关注，建议低嘌呤饮食，予以积极干预治疗。34 第5章结论1.IgA肾病发病年主要为中青年，尤其以20-30岁年龄段多见；女性多见；男女平均发病年龄无明显差异。2..IgA肾病患者尿检主要表现为血尿和蛋白尿，24小时尿蛋白定量增多，肾功能不全风险增高。3.IgA肾病的病理类型以局灶增生性改变最为常见。4.IgA肾病免疫病理以IgA+IgM合并沉积为主，IgA荧光强度主要为3+，补体沉积以单纯C3沉积为主。补体C3活化途径主要为替代途径或凝集素途径。5.IgA肾病的Lee氏病理分级中，主要以LeeⅢ级为主；Lee氏分级越高，血压、CKD分期、贫血出现概率增加6.IgA肾病的牛津病理分级中最常见为M1E0S0T0，系膜细胞及毛细血管内细胞增多为最常见的病理改变。7.233例怀化地区IgA肾病患者临床与病理特点存在一定的联系。35 36 参考文献1.BergerJ,HinglaisN.IntercapillarydepositsofIgA-IgG.Journald’urologieetdenephrologie.1968;74:694–5.2.聂萍.4862例肾活检患者临床与病理资料分析[D].吉林大学,20173.郭燕,刁宗礼,刘文虎.北京地区单中心2009～2016年肾脏病理疾病谱特征分析.[J].中国临床医生杂志.2017,45(6):58-61.4.LiLS,LiuZH.EpidemiologicdataofrenaldiseasesfromasingleuliltinChina:analysisbasedon13,519renalbiopsies[J].KidneyInt,2004,66(3):920-923.5.WyattRJ,JulianBA:IgAnephropathy.NEnglJMed368:2402–2414,2013.6.Rodrigues,J.C.,M.HaasandH.N.Reich,IgANephropathy.ClinJAmSocNephrol,2017.12(4):p.677-686.7.SuzukiH,FanR,ZhangZ,etal.AberrantlyglycosylatedIgA1inIgAnephropathypatientsisrecognizedbyIgGantibodieswithrestrictedheterogeneity.TheJournalofclinicalinvestigation.2009;119:1668–77.8.HallYN,FuentesEF,ChertowGM,OlsonJL.Race/ethnicityanddiseaseseverityinIgAnephropathy.BMCNephrol.2004;5:10.doi:10.1186/1471-2369-5-10.9.KirylukK,etal.GeographicdifferencesingeneticsusceptibilitytoIgAnephropathy:GWASreplicationstudyandgeospatialriskanalysis.PLoSGenet.2012;8(6):e1002765.doi:10.1371/journal.pgen.1002765.10.KirylukK,etal.GeneticstudiesofIgAnephropathy:past,present,andfuture.PediatrNephrol.2010;25(11):2257–2268.doi:10.1007/s00467-010-1500-7.11.FrascáGM,SoveriniL,GharaviAG,etal.ThinbasementmembranediseaseinpatientswithfamilialIgAnephropathy.[J].JournalofNephrology,2004,17(6):778.12.GharaviAG;MoldoveanuZ;WyattRJ,etal.AberrantIgA1glycosylationisinheritedinfamilialandsporadicIgAnephropathy.[J].JournaloftheAmericanSocietyofNephrologyJasn,2008,19(5):1008.13.LiGS,ZhangH,LvJC,etal.VariantsofC1GALT1geneareassociatedwiththegeneticsusceptibilitytoIgAnephropathy.[J].KidneyInternational,2007,71(5):448-53.37 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