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《参考骨质疏松症发病机制研究进展》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在行业资料-天天文库。
文档来源为:从网络收集整理.word版本可编辑.欢迎下载支持骨质疏松症发病机制研究进展骨质疏松症(Osteoporosis^OP)是一种常见的骨代谢性疾病。随着社会人口的老龄化，本病的患病率正日益上升。哥本哈根(1990年)和香港(1993年)两次国际会议上提出了骨质疏松症的定义：骨质疏松症是以低骨量及骨组织微结构退变为特征的一种全身性骨骼疾病，伴有骨脆性增加、易于发生骨折。2000年的美国国立公共卫生研究所(NationalInstitutesOfHealth,NIH)召开的骨矿会议引入了骨质量的概念，提出骨质疏松症是因为骨强度的问题而引起骨折危险增加为特征的骨骼疾病；骨强度是由骨密度和骨质量综合决定的；骨密度是以单位面积或单位体积的骨量表示，骨密度是由人的骨量峰值和从骨量峰值开始减少的速度决定的；骨质量是由骨的显微结构、骨代谢转换、微损伤的蓄积、矿化的程度及骨胶原等骨基质的特性决定的[1]。自1885年Pommer提出骨质疏松以来，国内外学者从不同角度对其病因病机、诊断及防治等方面进行广泛的研究和探讨，但迄今为止，骨质疏松的详细发病机制仍不明确。1骨质疏松的分子机制1.1激素与骨质疏松1.1.1雌激素雌激素对于维持骨吸收与骨形成的平衡具有极其重要的作用。雌激素可通过成骨细胞和破骨细胞雌激素受体直接作用，来限制骨转换。当雌激素缺乏时，这种限制开始丧失，则整个骨转换增加。雌激素缺乏引起的骨丢失导致骨髓腔增大，骨皮质变薄，小梁骨量减少，最终引发骨质疏松。雌激素受体(ER)分布于OC和OB及其前体细胞，在OC和OB的表达水平比在生殖器官至少低10倍，故雌激素对非生殖器官骨的分子作用机制与其在生殖器官不同，后者通过经典转录活性介导为促基因效应，前者可以通过快速非促基因效应的方式实现作用。在非促基因效应作用方式途径中，雌激素与成骨细胞膜上经典ER或其他受体结合，通过一系列信号级联反应，激活OB胞浆激酶，后者再转运至核内，调节其他转录因子，实现抗OB凋亡的作用。在细胞水平上，雌激素降低成骨细胞和破骨细胞从其各自前体细胞分化的速率，从而降低骨转换频率；同时促使破骨细胞凋亡。当雌激素不足时，破骨细胞募集增多，凋亡减少，使破骨增强。目前认为这是通过影响某些细胞因子而起作用。例如骨保护素(OPG),胰岛素生长因子-1(IGF-1),IGF-2,和转化生长因子B(TGF-位，分别能抑制破骨细胞成熟，刺激成骨细胞，促进骨形成。雌激素不足时下调了这些因子，从而增强了骨吸收。雌激素与其他钙调激素的相互作用间接影响骨代谢：如降低骨对甲状旁腺激素(PTH)的敏感性，增加降钙素的合成，二者均可抑制骨吸收，增多肾脏合成1,25-(OH)2D3，从而增加肠钙吸收，降低肾排钙。当雌激素不足时，与其他钙调激素的作用与上述相反，增强了骨吸收。1文档收集于互联网，如有不妥请联系删除 文档来源为:从网络收集整理.word版本可编辑.欢迎下载支持1.1.1雄激素1文档收集于互联网，如有不妥请联系删除 文档来源为:从网络收集整理.word版本可编辑.欢迎下载支持.雄激素在骨骼的生长发育和维持内环境的稳定中有重要作用。成骨细胞、破骨细胞、骨细胞、骨髓基质细胞的表面均有雄激素受体(AR)，雄激素对成骨细胞的调控是直接通过成骨细胞上的AR实现的，睾酮(T)、双氢聚酮(DHT)与AR具有较强的亲和力。最近的研究证实破骨细胞中也存在AR，雄激素在骨吸收方面的作用可能与雄激素对破骨细胞前体细胞分化成破骨细胞的抑制作用有关。骨组织中存在5a还原酶和P450芳香化酶，骨细胞中的5a还原酶，可将T转化为对AR更具结合力的DHT;另外，T可在P450芳香化酶的作用下转化为雌激素，即作为一种雌激素前体发挥生物学作用。雄激素参与成骨细胞的一系列功能，包括骨细胞的增殖、合成与分泌各种生长因子和细胞因子，产生骨基质蛋白(骨胶原、骨钙素、骨桥蛋白等)，同时影响各种局部因子在骨代谢中起调节和相互平衡的作用。DHT能增加骨细胞内TGF-BmRNA的稳定性，促进成骨细胞分泌碱性成纤维细胞生长因子(FGF)和胰岛素样生长因子H(IGF-H),从而刺激成骨细胞的增殖，增加骨质的生成。此外，T、DHT具有抑制骨吸收的作用，可抑制对骨吸收作用很强的骨收刺激因子，如甲状旁腺素、白细胞介素1的作用。雄激素还可以通过增加I型前胶原肽的分泌，刺激骨钙素的分泌以及抑制基质细胞分泌IL-6而影破骨细胞的增殖分化[2]。1.1.11,25-(OH)2D31,25-(OH)2D3发挥生物活性作用主要是通过与靶器官组织细胞核上的维生素D受体(VDR)结合发挥作用。在肠道，1,25-(OH)2D3通过主动转运机制增加钙的吸收；在骨组织，1,25-(OH)2D3刺激骨的细胞分化和ALP、BGP、骨桥蛋白和胶原的合成，抑制细胞因子，如IL-1a,TNF-a的产生。1,25-(OH)2D3在骨的吸收和形成代谢过程中起着双向作用：活性维生素D促进前体破骨细胞向破骨细胞分化，增加破骨细胞数量引起骨吸收增加；活性维生素D在刺激成骨细胞时能产生增强破骨细胞活性的因子，促进骨吸收。对骨形成的作用在于，活性维生素D促进肠钙吸收，提高血钙浓度，为骨矿化提供原料，对骨形成起间接作用；通过基因途径(核内受体介导生物活性)和非基因途径(细胞膜活化介导生物活性)直接作用于成骨细胞[3],并能增加骨基质蛋白，包括I型胶原、骨钙素和骨桥蛋白的质量，促进TGF和IGF等生长因子的产生与激活，维持正常骨重建过程，从而增加骨量及改善骨质量。此外，1,25-(OH)2D3通过增加肠钙吸收间接抑制PTH,也可直接抑制甲状旁腺细胞增生，并通过降低PTHmRNA合成速率，干扰PTH基因转录，抑制PTH合成；活性维生素D通过对PTH活性的调节抑制各类骨质疏松症中增强的骨吸收，其对PTH的直接抑制作用超过破骨细胞介导的骨吸收作用。1.1.4降钙素降钙素是由甲状腺C细胞分泌的多肽类激素，它是维持体内钙磷代谢的重要激素，降钙素通过抑制破骨细胞活性和数量，促进成骨细胞的形成而参与骨代谢。降钙素通过与靶细胞膜上的降钙素受体特异结合而起作用，这些细胞包括骨骼上的 破骨细胞、肾皮质表层及髓质外层细胞、大脑内及下丘脑的细胞，其中主要的靶细胞2文档收集于互联网，如有不妥请联系删除.文档来源为:从网络收集整理.word版本可编辑.欢迎下载支持.为破骨细胞。降钙素与降钙素受体高亲和力结合，激活霍乱毒素敏感蛋白，进而通过G蛋白耦联途径激活腺甘酸环化酶，使cAMP的水平增高；止匕外，还可通过Ca2+为第二信使的信号途径，引起胞浆游离Ca2+水平升高。降钙素通过与破骨细胞膜上的降钙素受体特异结合而起作用。降钙素可抑制OC从皱褶缘向吸收区排出有机酸，特别是抗酒石酸盐的酸性磷酸酶（TRAP），还可抑制OC溶酶体酶，通过降低Na+-K+-ATP酶的活性和局部碳酸酐酶的活性，还可直接抑制H+-ATP酶。降钙素的另一作用可能由百日咳敏感性G蛋白所介导，其激活进一步引起胞浆游离钙浓度的升高，继而使OC的微丝、微管重新排列，导致OC的皱褶缘消失，使OC与骨的接触面积明显减少，甚至离开骨表面。另外，降钙素还可使OC数量减少，推测降钙素可使OC分裂为单核细胞，使OC寿命缩短，或通过阻止骨髓单核细胞（即OC前体）的融合而降低OC的形成率，使骨吸收得到抑制[4]。有研究还表明，除了直接作用于破骨细胞外，降钙素还通过影响成骨细胞上OPG、RANKL的分泌间接调控破骨细胞功能，抑制骨吸收[5]。此外，降钙素可直接作用于人成骨细胞，刺激成骨细胞增殖和分化。体外实验还表明，降钙素对大鼠成骨细胞的增殖、分化和矿化功能具有刺激作用，也可阻止成骨细胞的凋亡[4]。研究发现，适当浓度的CT对体外培养的OB增殖、分化、矿化均具有促进作用，其机制可能与CT可以刺激IGF-I表达有关[6]。1.1.4甲状旁腺激素甲状旁腺激素（PTH）是维持机体钙磷代谢平衡的一种重要的调钙激素，骨骼是其主要的靶器官之一。PTH在骨代谢中具有促进骨形成与骨吸收的双重效应，腺苷环化酶-环磷酸腺甘-蛋白激酶（PKA）和磷酯酶C（PLC）-胞浆钙离子-蛋白激酶C（PKC）两条信号转导通路在介导这两种效应中发挥着关键性调节作用。PTH能通过cAMP/PKA转导通路的介导促进骨髓中的成骨祖细胞向成骨细胞的增生分化，直接抑制成骨细胞凋亡，从而延长其成骨作用时间；PTH还可能作用于成骨细胞使之分泌生长因子类物质如胰岛素样生长因子，后者进一步以旁分泌的方式刺激衬里细胞向成骨细胞转化；除直接作用外，PTH还通过PKA或PKC途径刺激成骨细胞产生胰岛素样生长因子（IGF）和转化生长因子（TGF），后两者再以自分泌的方式来发挥成骨效应[7]。PTH对破骨细胞调节主要由成骨源性细胞介导的：PTH通过对成骨细胞中OPG与RANKL的反比例调节有效的促进了破骨细胞的分化与激活；成骨细胞受PTH刺激后，还可分泌IL-6，IL-11，MCF等溶骨性细胞因子来活化破骨细胞；PTH可诱导成骨细胞分泌合成MMP-2，3，9，13等基质金属蛋白酶，分解骨基质，促进骨吸收。PTH还可直接作用于破骨细胞，通过PKA与PKC传导通路的共同作用诱导破骨细胞产生酸性物质促进骨吸收[7]。PTH对骨代谢的整体调节与剂量密切相关。PTH小剂量间断应用具有骨合成效应，在PTH间断注射的早期，破骨细胞有短暂的活化，表现为体积增大和功能增强。而当 PTH大剂量应用时，一方面引起破骨细胞广泛活化，另一方面成骨细胞内特异性转录因子，骨钙素，骨唾液蛋白和I型胶原蛋白的表达水平均有不同程度的下调，反映了当3文档收集于互联网，如有不妥请联系删除. 文档来源为:从网络收集整理.word版本可编辑.欢迎下载支持.PTH发挥骨吸收作用时成骨细胞的功能受到抑制。同时，PTH与肾小管上皮细胞、十二指肠肠细胞上的PTH受体结合，调节机体对钙磷的转运和吸收，也从整体水平上调控骨代谢。1.1.6甲状腺素甲状腺素（TH）对骨代谢的影响主要是起调节作用，一方面TH能使BGP、BALP等的活性升高，同时，又能使成骨细胞和破骨细胞的功能恢复动态的平衡。TH在细胞水平对成骨细胞和破骨细胞的调节，T3通过与成骨细胞核受体结合而发挥细胞效应，可刺激骨钙素和胶原的产生，T3还可通过成骨细胞增加生长因子和结合蛋白的合成和分泌；TH还能直接促进破骨细胞活性的增强和数量的增加[8]。1.1.7糖皮质激素糖皮质激素（GC）对骨组织直接和间接两方面的影响。人成骨细胞和骨细胞具有GC受体，GC可通过受体介导作用直接抑制成骨细胞的功能，诱导成骨细胞和骨细胞的凋亡，减少骨质的形成。GC能直接作用于骨基质，使I型骨胶原和骨钙素基因表达减少、蛋白质合成受抑制。与此同时，成骨细胞和软骨细胞表面胶原酶mmRNA含量增加，后者可使I型和n型骨胶原迅速降解，骨基质减少。GC还能通过受体介导的细胞周期停止的调节机制抑制成骨细胞的分化和增殖，导致具有分泌基质功能的成骨细胞的数目减少[9]。人类骨组织形态学研究发现，GC对破骨细胞很可能具有双重调节作用，即在用药初期抑制破骨细胞合成，而长期使用则又显著促进该类细胞的生成，使骨吸收增强[10]。GC可通过影响体内激素水平对骨代谢产生作用。GC减少肠道钙的吸收，增加尿钙的排泄，导致血清中的钙减少，继发高甲状旁腺激素血症，而PTH通过作用于成骨细胞，诱导破骨细胞的分化增殖，增强骨吸收，增加骨钙的释放，以供机体对钙的需求，致使骨代谢于负平衡，导致骨量的减少，发生骨质疏松；GC能够抑制促卵泡激素（FSH）的分泌，降低雌二醇和睾酮的生成，从而起到拮抗性激素对骨吸收的抑制作用；GC还可抑制促肾上腺皮质激素（ACTH）的分泌，使肾上腺网状带的雄烯二酮及雌酮的分泌减少，从而加速骨丢失；长期应用GC使人体降钙素水平下降，GC可能通过降低降钙素的水平而间接促进骨吸收；长期应用GC导致的高皮质醇血症可以抑制生长激素（GH）的分泌，从而抑制GH促进骨形成的作用[9]。GC还可通过细胞因子影响骨代谢。GC能直接从转录水平抑制人成骨样细胞IGF-1mRNA的表达，同时也影响胰岛素样生长蛋白（IGFBP）的活性及mRNA的表达，从而削弱IGF的骨形成作用而影响骨重建过程；GC还能够抑制人胚胎成骨细胞系、骨髓基质细胞系、成骨细胞系和骨肉瘤细胞OPGmRNA的表达，与此相反，GC能够刺激骨髓基质干细胞和破骨细胞骨保护素配体（OPGL）的mRNA持续表达，增加破骨细胞的形成及活性[11]。1.2骨代谢局部调节因子局部细胞的自/旁分泌效应对前成骨细胞的增殖、分化及成骨细胞和破骨细胞的活动有直接或间接的生理病理调控作用；在病理情况下，这些调控机制障碍影响骨代谢及骨#文档收集于互联网，如有不妥请联系删除. 文档来源为:从网络收集整理.word版本可编辑.欢迎下载支持.重建过程，使骨形成-骨吸收偶联丧失平衡，导致骨量丢失，进而引起骨质疏松。1.2.1胰岛素样生长因子IGF-I是一种含有70个氨基酸残基与胰岛素有相似结构的多肽，主要由生长激素（GH）和胰岛素调节，来源于肝脏、软骨细胞和骨细胞等，它几乎存在于哺乳动物所有组织中，具有促进细胞增殖和分化功能；IGF-I是包括成骨细胞在内的多种细胞的促有丝分裂剂，而且破骨细胞的增殖和分化也需要IGF-1的参与，IGF-I还可通过不依赖促有丝分裂的途径促进骨基质的合成和矿化，它以自分泌和旁分泌的形式调节骨骼细胞的功能，影响骨代谢。IGF-I促进成骨细胞增殖、分化和募集，抑制细胞凋亡，刺激骨胶原的转录和DNA合成，抑制胶原的降解，增加骨基质沉积。IGF-I,IGF-II以及它们的受体活性类似物都能显著促进人骨髓基质细胞的增殖和分化，使其能进一步分化为成骨细胞；对于分化的人骨髓基质细胞或成熟的成骨细胞，IGF-I能明显增加I型胶原的基因表达和蛋白合成。IGF-I还能增加骨对磷的吸收，且对羟磷灰石促进成骨细胞活性的作用有增强效应[12]。IGF-I的水平及生理功能受到增龄、营养因素、激素（主要是性激素、甲状旁腺激素、甲状腺激素、糖皮质激素、1,25-（OH）2D3等）及其他细胞因子（如TGF-%FGF等）的影响，随着增龄、营养障碍、性激素水平的下降，IGF-I水平下降，对骨代谢的作用减弱，成为骨质疏松的发病机制之一。1.2.2成纤维样细胞生长因子FGF是上皮细胞、神经外胚层和间充质来源的细胞分化和功能调节的主要生长因子。FGF家族由至少23种结构与功能不同的类似物组成，分别为FGF-1至FGF-23。FGF通过其受体（FGFR）在骨的发育、构塑和重建中根据不同的时期发挥着有序的调节作用。FGF-1和FGF-2能促进成骨细胞的分化与增殖；作用于骨髓的骨祖细胞，促进骨生成；促进骨形成和骨折修复；调节骨桥素、骨连接蛋白和骨钙素的合成与分泌。但在体外实验中，FGF却抑制成骨细胞的活性，降低其分化活性，使成骨细胞的碱性磷酸酶（ALP）活性下降，骨胶原合成减少，并对成骨细胞凋亡有促进作用；同时能促进破骨细胞生成，调节胶原酶活性，增强组织型金属蛋白酶抑制剂-1和-3的活性[13]。1.2.3血小板衍生生长因子PDGF是一种阳离子多肽，主要由成熟的血小板分泌。PDGF通过与两种受体PDGF-a和PDGF-B结合而选择性传递信号对细胞功能进行多方面的调节。大量的体内体实验表明，PDGF对于骨的重建过程有重要调节作用。PDGF作为一种促进有丝分裂和生物趋化因子，可在创伤骨组织中高效表达，通过与细胞表面特异受体结合，对成骨细胞进行多方面调节刺激成骨细胞复制和促进胶原降解，从而促进骨形成；PDGF可以为一种选择性的刺激因子，通过调节磷脂酶-丫和磷脂酰基醇3激酶（P13-K）的活性而激活钠依赖的无机盐转运途径，加速骨组织钙化过程。PDGF-AA可以与成骨细胞PDGF-a受体结合，增强成骨细胞增殖的活性：人类胚胎成骨细胞的体外培养研究证实，PDGF-AA在成骨细胞复制过程中可作为一种自增强因子5文档收集于互联网，如有不妥请联系删除. 文档来源为:从网络收集整理.word版本可编辑.欢迎下载支持.发挥作用；PDGF-AA还可以通过加速细胞周期循环和诱导细胞周期中的静止细胞进入增殖状态而促进成骨细胞的复制。PDGF-BB和表皮生长因子（EKC）一起激活蛋白激酶B（PKB/AKT）（后者对调节细胞生长、周期循环和细胞生存至关重要），从而维持成骨细胞的存活［14］。PDGF有明显促进破骨细胞骨吸收作用。PDGF-BB能通过与破骨细胞膜上的PDGF-B受体结合直接促进破骨细胞骨吸收，而在成骨细胞-破骨细胞复合培养体系中，PDGF能刺激成骨细胞产生一氧化氮从而抑制PDGF-BB对破骨细胞骨吸功能直接促进作用；PDGF还能通过对促血小板生成素（TPO）的负调节作用，增加巨噬细胞系统中的破骨细胞前体细胞而加速破骨细胞的形成，从而促进骨吸收，因为TPO的作用是抑制破骨细胞形成，减少骨吸收［14］。1.2.1转化生长因子-BTGF是一类能刺激细胞表型发生转化的生长因子，是细胞生长与分化的重要调节因子。人体中TGF-B的最大来源是骨。TGF-B有5种异构体，其中储存于骨内的主要是TGF-01。TGF-01与膜受体结合后，激活细胞膜上的G蛋白，G蛋白被激活后，GDP转换为GTP,进一步激活多种效应器，引发一系列细胞内反应，从而发挥TGF-E的生物学效应。TGF-自与骨代谢的关系密切。TGF-自具有促进成骨细胞增殖、分化的作用。TGF-3能直接刺激成骨细胞中DNA的合成与重组，从而促进成骨细胞的分裂、增殖；同时，它可通过刺激骨髓成骨细胞祖细胞克隆数量和增殖能力，从而达到增加成骨细胞数量和活性的作用［15］。TGF-B可由于浓度的不同对破骨细胞产生促进和抑制双重作用：TGF-B低浓度（10〜100pg/ml）时，可促进依赖1,25-（OH）2D3的破骨细胞样细胞的形成，该作用由PGE2介导；TGF-B高浓度（500〜1000pg/ml）时，对破骨细胞形成呈抑制性，当浓度达4ng/ml,产生完全抑制效应。TGF-B对破骨细胞的抑制作用主要通过抑制破骨细胞前体细胞的增殖与分化，从而抑制破骨细胞形成；还可以通过超氧化物的产生直接抑制成熟破骨细胞活性［16］。TGF-B可增加骨细胞外基质的合成，包括胶原、纤维连接蛋白和蛋白多糖。还能阻止基质的降解：减少基质蛋白水解酶的合成；增加基质蛋白水解酶抑制物的合成，如促进纤维蛋白溶解酶原激活酶抑制物和金属蛋白酶抑制物的合成和分泌；促进某些黏附分子在骨细胞膜上的表达，如淋巴细胞功能相关抗原-1（LFA-1）及细胞间黏附分子-1（ICAM-1）等，有利于骨细胞与基质蛋白成分的黏附作用，有利于基质合成［16］。一项研究通过测定TGF-8在绝经前后妇女中的分布及与腰椎、左牌骨密度之间变化相关性，结果发现TGF-例在绝经前后女性中的分布，且TGF-自与腰椎正位、侧位及股骨颈骨密度之间存在良好的相关关系［17］。可见，TGF-例与绝经后骨质疏松有关。1.2.5骨形态发生蛋白骨形态发生蛋白（BMPs）属于TGF-B超家族成员，是由人和动物的成骨细胞和瘤性成骨细胞产生，随着骨改建进程扩散进入松质骨和骨髓。BMPs是具有骨诱导作用的6文档收集于互联网，如有不妥请联系删除. 文档来源为:从网络收集整理.word版本可编辑.欢迎下载支持.一类独特的骨源性生长因子，能诱导未分化的间充质细胞向成骨细胞分化，正常的BMPs含量是维持骨结构和功能的重要条件之一。诱骨活性是BMPs最重要的一种生物活性，BMPs是公认的高效骨诱导因子，它能诱导机体内的间充质细胞不可逆地分化为软骨和骨细胞，再通过软骨内成骨过程形成新骨，这一过程在远离骨骼处的肌肉、韧带中也可发生。有研究证实，不表达BMP-2的成骨细胞前体细胞不具有分化的能力，但若对这种细胞加入外源性的重组BMP-2或将BMP-2导入这种细胞后，可促进其分化。在BMPs诱导新骨形成的过程中，需要激素和其它生长因子的参与。研究显示，BMPs对骨代谢的作用受雌激素的调节，雌激素能促进BMPs的分泌，调节成骨细胞分泌一种或多种BMP，反过来BMPs又促进雌激素对骨及软骨的作用。因此，BMP是调节骨代谢的重要因子，雌激素通过促进成骨细胞分泌BMPs促进骨形成[15]。1.2.6OPG/RANK/RANKL系统与骨代谢OPG属TNF受体超家族，最初合成的OPG是一段含有401个氨基酸的多肽，当其中的21个氨基酸被裂解后，形成一个有380个氨基酸的成熟蛋白质。OPG在骨组织中有较高的表达，而在甲状腺、肺、心脏、肝、肠、肾等组织中均有表达。人的RANKL是一个由3l7个氨基酸组成的多肽，RANKLmRNA在骨和骨髓中的表达最高，在淋巴组织中也有很高表达。人的RANK是具有616个氨基酸的肽段，它主要在单核和巨噬细胞系，包括破骨细胞前体细胞、T、B淋巴细胞和树突状细胞以及成骨细胞表达。研究发现OPG/RANK/RANKL系统在阐明骨质疏松症发生机制方面具有重要意义，特别是RANKL/OPG比率的改变可以直接影响破骨细胞的发育，从而影响骨代谢。一些激素或细胞因子，如：糖皮质激素、IL-11、PTH、PGE2能拮抗OPG的产生，刺激RANKL的合成，引起破骨细胞的发育，产生破骨效应；另一些激素或细胞因子，如：雌激素、IL-1、IL-6能促进OPG的合成，抑制破骨细胞的发育，阻滞骨吸收。这些激素与细胞因子几乎都是通过OPG/RANK/RANKL系统参与骨代谢的调控作用。OPG/RANK/RANKL系统是通过调节破骨细胞的分化和活化调控骨代谢。多种细胞因子或激素可以调控破骨细胞的分化、成熟，但最终都必须通过RANKL和巨噬细胞克隆刺激因子实现。成骨细胞和基质细胞可以表达RANKL作为膜联系的因子，在存在巨噬细胞克隆刺激因子的情况下，破骨细胞的的前体细胞表达的RANK可以和在成骨细胞和基质细胞表达的RANKL配体通过细胞与细胞间的相互作用结合，诱导破骨细胞前体细胞分化成破骨细胞；成熟的破骨细胞也表达RANK，成骨细胞和基质细胞通过其上的RANKL调节破骨细胞的骨吸收活性。OPG是一种可溶性的RANKL受体，与RANKL结合后可以抑制RANKL与RANK的结合，进而抑制破骨细胞的分化。此时，破骨细胞是否发育主要取决于骨髓微环境中的RANKL和OPG的比率。RANK受体和RANKL配体结合后，骨髓中破骨细胞的前体细胞迅速分化成成熟的破骨细胞，如果RANKL和OPG的比率增加，结合的RANK受体和RANKL配体较多，可以促进破骨细胞的活化和减少成熟的破骨细胞凋亡；相反，如果RANKL和OPG的比率减少，则破骨细胞的分化和活化减少。由雌激素缺乏和糖皮质激素过剩而诱发的骨代谢紊乱引起的骨丢失主7 文档收集于互联网，如有不妥请联系删除.文档来源为:从网络收集整理.word版本可编辑.欢迎下载支持.要在于上述因素刺激RANKL的产生，拮抗OPG的产生，使RANKL和OPG的比率增加，促进破骨细胞分化、活化，引起骨吸收增强[18]。此外，动物实验和临床研究表明，去卵巢小鼠、老年鼠、老年骨质疏松症患者、老年女性绝经后骨质疏松症患者血清OPG浓度明显高于对照组，而骨密度则低于对照组，且骨密度值与OPG浓度呈显著负相关，因此认为，OPG蛋白血清浓度的升高，可能是人体对骨质疏松发生后的生理性代偿反应或由于骨吸收增加，OPG释放入血或老年人肝肾功能降低使其排泄受阻所致[19]。1.2.6瘦素瘦素是ob基因编码的产物，主要由白色脂肪组织产生，具有多种生物效应。瘦素影响骨代谢的机制尚未完全明了，目前的研究认为主要通过外周和中枢两种来影响骨代谢。瘦素可直接作用于人骨髓基质细胞，促进其向成骨细胞分化。瘦素可以与骨髓间质细胞的瘦素受体结合发挥效应，虽然不影响骨髓基质细胞的增殖，但却呈剂量、时间依赖性的提高了其碱性磷酸酶（ALP）、I型胶原及骨钙素（BGP）的mRNA与蛋白质水平，并使长期培养的骨髓基质细胞的矿化基质增加。同时，瘦素可使脂肪细胞分化早期标志物——脂蛋白脂肪酶（LPL）的mRNA水平呈剂量依赖性的增加，却降低了adipsin（脂肪组织特异性蛋白酶，属于丝氨酸蛋白酶，由脂肪组织和坐骨神经产生）与瘦素的mRNA水平，亦降低脂滴的形成，表明瘦素使脂肪细胞成熟水平下降，由此认为瘦素可直接作用于人骨髓基质细胞，促进其向成骨细胞分化而抑制其向脂肪细胞分化。此外，瘦素可影响成骨细胞的增殖分化与矿化，并且通过抑制细胞凋亡过程延长人原代培养成骨细胞的寿命。而目前，仍未见有研究证实瘦素对骨吸收有作用[20]。研究证实，瘦素是一种很强的中枢性骨形成阻滞剂，但其机理并未阐明。研究发现，瘦素可能通过调节下丘脑分泌的NPY和a-MSH两种介质来实现其抑制骨形成的作用。除下丘脑通路之外，瘦素还直接通过自主神经而影响骨形成，瘦素缺乏导致自主神经张力降低。伴严重垂体功能低下和多种内分泌功能异常病人的骨丢失就是通过这一途径作用的结果[21]。1.2.7白细胞介素-6IL-6是一种多功能的细胞因子，由T细胞、B细胞、单核巨噬细胞、纤维母细胞及某些肿瘤细胞、基质细胞和成骨细胞激活后分泌。在体内含量甚微，以自分泌和旁分泌作用于局部，发挥多种生物学活性，对骨细胞吸收有独特的作用。IL-6对骨代谢的作用是通过调节破骨细胞和成骨细胞发育和功能实现的，gpl30信号转导途径可能在调节骨重塑率中具有重要作用。IL-6与其受体结合促进破骨细胞前体增殖、分化，刺激干细胞形成成骨细胞或增强这些细胞对IL-6的反应性，而这些细胞又分泌更多的IL-6，使其成骨作用进一步加强。IL-6和IL-1可以直接加强破骨细胞的活性、抑制其凋亡，并延长破骨细胞的寿命。此外，IL-6还通过OPG/RANKL/RANK系统加强破骨细胞的能力，促使破骨活动加强骨丢失增加，而致骨质疏松[22]。 1.2.6月中瘤坏死因子-aTNF-a主要由活化的单核巨噬细胞产生，TNF与受体结合后，信号传人细胞内，通8文档收集于互联网，如有不妥请联系删除. 文档来源为:从网络收集整理.word版本可编辑.欢迎下载支持.过NF-?B或活化蛋白（AP）-1转录因子来实现其功能。TNF-a是一种强有力的骨吸收诱导剂，主要作用于破骨细胞形成的早期阶段，其作用依赖于成骨细胞的存在。TNF-a具有抑制骨形成、促进骨吸收的作用，TNF-a引起骨吸收主要是通过增加破骨细胞数量并减少骨基质钙化来完成的。TNF-a是十分重要的破骨细胞激活因子，它刺激前祖细胞产生新的破骨细胞，并可间接激活成熟的破骨细胞形成骨吸收陷窝，导致破骨细胞性骨吸收的增强。研究表明，TNF-a可直接促进破骨细胞前体细胞的有丝分裂及破骨祖细胞的分化，对成熟破骨细胞的骨吸收功能也有促进作用。TNF-a还可间接通过介导基质细胞和成骨细胞分泌参与破骨细胞分化所必需的“下游”细胞因子，如：巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）、粒细胞-巨嗜细胞集落刺激因子（GM-CSF）、IL-6、IL-11，促进破骨祖细胞的增殖。此外还可通过前列腺素E2（PGE2）诱导RANKL的表达并降低OPG的表达，促进破骨细胞前体分化及成熟破骨细胞的功能。同时，TNF-a可以间接激活成熟的破骨细胞，增强其吸收功能，并抑制破骨细胞的凋亡，呈现出对骨的快速分解效果。止匕外，TNF-a还可抑制成骨细胞的功能，降低成骨细胞碱性磷酸酶的活性，抑制骨形成和钙化。除了对骨系细胞的直接作用外，TNF-a还可引起肾脏的钙、磷转运障碍，骨钙、磷的代谢失调和肾脏羟化酶活性下降等而间接影响骨代谢［23］。1.3介质1.3.1NONO是由NOS催化L-精氨酸脱月瓜基而产生的。NOS有两种同工酶：一种为依赖Ca2+和钙调蛋白的结构型（cNOS）,包括神经元型（nNOS）和内皮细胞型（eNOS）;另一种为不依赖Ca2+和钙调蛋白的诱导型（iNOS）。eNOS在骨髓间质细胞、成骨细胞、破骨细胞中广泛表达，能产生pmol级的NO,对成骨细胞和破骨细胞的正常功能是必需的，雌激素、他汀类药物等均能调节eNOS产生NO,从而防治骨质疏松。在细胞因子、脂多糖等刺激诱导下，iNOS将被大量诱导产生，合成nmol-Nmof1的NO,影响正常骨代谢。骨代谢与NO浓度的高低密切相关。低浓度的NO,指cNOS产生pmol级的NO,能促进成骨细胞的生长和分化。cNOS基因敲除动物，由于缺乏必须的NO，骨形成明显缺陷，并对雌激素应答降低。同时，NOS能抑制破骨细胞的活性和运动性，cNOS基因敲除小鼠与野生型对照组相比，其皮质骨和小梁骨BMD显著下降，骨组织形态学存在明显缺陷。相对高浓度的NO，指上调cNOS表达所产生的NO或由某些NO供体释放产生的略高于正常浓度的NO，这种浓度的NO只表现为对破骨细胞的抑制，而对成骨细胞却有促进其生成的作用，其作用与雌激素相似。高浓度的NO，指iNOS诱导产生的nmol水平的NO，则会抑制成骨细胞和破骨细胞的形成和分化［24］。NO对骨代谢的作用可能是通过OPG/RANK/RANKL系统来调节的。NO能显著增加OPG水平并降低RANKL的表达，从而增加骨形成抑制骨吸收。NO还可通过N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDA-R）通路调节破骨细胞，而通过调节ALP调节成骨细胞［24］。1.3.2P物质SP是最早发现的神经肽，属速激肽家族，来自前速激肽原-A基因，为11肽。速激 文档来源为:从网络收集整理.word版本可编辑.欢迎下载支持.9文档收集于互联网，如有不妥请联系删除. 文档来源为:从网络收集整理.word版本可编辑.欢迎下载支持.肽受体分为NK1、NK2、NK3,均属G蛋白偶联受体，以NK1对SP最敏感。受体与配基结合时，促进与蛋白偶联及磷酯酰肌醇水解生成IPSA，后者增加细胞内钙离子浓度，激活依赖于钙离子的氯离子通道，引起膜电位变化，产生各种生理作用［25］。SP能增加毛细血管的通透性，并促进肥大细胞释放组织胺，扩张血管，并能调节骨代谢。SP有刺激骨生成作用，其可能直接作用于成骨细胞，调节其生理功能，参与骨改建。神经肽类引起的人成骨细胞生物学行为变化的原始启动机制可能是它们引起的细胞膜Ca2+通道的开放及脉冲样Ca2+内流。神经肽类因子还可以通过加强成骨细胞间的通讯联系，使细胞的各种生物学行为更趋一致性，促进成骨［26］。研究表明，NK1受体广泛分布于破骨细胞的胞膜及胞浆中，而在成骨细胞和其他骨细胞中较少，因此虽然尚没有直接证据表明SP具有刺激骨吸收的作用，但其可能通过NK1来调节破骨细胞的骨吸收。交感神经切除后可引起局部SP释放增加、破骨细胞数量增多及骨吸收表面积扩大；而在家兔的破骨细胞中加入SP后，细胞外浓度Ca2+增加,骨吸收明显增强，表明SP可能促进骨吸收［26］。2骨质疏松的细胞学机制2.1骨髓间质干细胞（MSCs）及其成骨细胞分化MSCs是一种易于扩增、具有多种分化潜能的细胞，可同时向成骨和成脂肪分化。越来越多的研究发现各种原因（增龄、OP等）引起的骨量减少往往是和骨髓中的脂肪组织增多相伴行的，因此越来越多的人开始关注MSCs在骨量减少与脂肪相伴行的现象中所起的作用。在成年人的骨骼中，MSCS主要向成骨细胞和脂肪细胞分化，二者间正常的比例关系，对维持骨组织重建与代谢发挥着重要的调控作用。成骨细胞由MSCs经骨原细胞、前成骨细胞分化而来，它一旦终末分化以后就分泌产生各种骨细胞外基质蛋白（ECMP）并控制骨基质的矿化过程。因此，成骨细胞的发生、增殖、分化和成熟与骨骼的正常生长发育密切相关，如其中的任何一个环节遭到破坏都会导致骨生长障碍。在骨髓间质干细胞向成骨细胞系的分化过程中存在一种骨特异性的转录因子来决定这一分化过程，这种转录因子即Cbfal。研究证实，Cbfal是成骨细胞分化和骨发育的重要调控因子，且在体内外均可以发挥作用。骨钙素（BGP）是成骨细胞分化和成熟的标志。研究表明，包括BGP在内的ECMP的基因均可被Cbfal诱导，阻止Cbfal的蛋白质产生时就能抑制这些基因的表达，而阻止体外生长的成骨细胞成熟和产生骨样结构。而在非成骨细胞和其它组织，迫使Cbfal产生，可使这些只在或主要在成骨细胞中表达的ECMP的基因表达增加。Cbfal还可与TGF-0I型受体以及m型胶原酶的基因5'调控区结合，从而影响骨的形成。对MSCs分化调控的研究证实，可调节骨髓间质干细胞分化的受体包括核激素受体（过氧化物酶体增殖物活化受体PPAW,糖皮质素受体GR、雌激素受体ER、雄激素受体AR及维生素D3受体VDR）、跨膜激酶受体（骨形态发生蛋白受体/丝氨酸-苏氨酸激 酶、瘦素受体/酪氨酸激酶）和G-蛋白偶联受体（谷氨酸受体、甲状旁腺激素受体）等。体内、外研究均证实，与PPAW、糖皮质素、雌激素、雄激素和维生素D3受体结合的10文档收集于互联网，如有不妥请联系删除.文档来源为:从网络收集整理.word版本可编辑.欢迎下载支持.配体可调节骨髓间质千细胞的脂肪生成和骨生成。如糖皮质素的应用可导致骨丢失伴随骨髓脂肪增加；组织选择性核激素受体配体如PPAW或糖皮质素受体拮抗剂，在促进骨髓间质干细胞成骨性定型分化的同时阻止骨髓脂肪细胞的生成。骨形态发生蛋白受体和瘦素受体是调节骨髓间质干细胞分化的两种激酶受体复合物。骨形态发生蛋白受体作为一种异二聚体丝氨酸苏氨酸激酶，其I型成分具有多种亚型。其中，结构活性BMPIB受体的转染可促进骨髓间质干细胞分化为成骨细胞，而BMPIA受体的转染则促使骨髓间质千细胞向脂肪细胞分化。因此，选择性结合BMPI型受体亚型的配体可调节骨髓间质干细胞谱系的分化方向。骨髓脂肪细胞分泌的瘦素，是一种活化骨髓基质细胞跨膜酪氨酸激酶受体的细胞因子。体外研究证实瘦素在阻止骨髓间质千细胞向脂肪细胞分化的同时促进其向成骨细胞分化；而将瘦素注射于瘦素缺陷小鼠（ob/ob）脑室内，则导致骨量丢失，提示瘦素可通过中枢神经系统途径调节骨形成。可见瘦素在成骨细胞水平发挥促进骨形成作用，而在中枢神经系统则发挥促进骨量丢失作用［27］。随着年龄的增加骨髓中的脂肪细胞逐渐增多，而增龄、去卵巢、及其他原因造成的骨质疏松都存在骨量减少和骨髓脂肪增加的现象。在骨质疏松患者中不仅骨祖细胞减少，MSCs本身的成骨能力也降低，而成脂能力提高。虽然MSCs的变化与骨质疏松密切相关，但其中的机制并不清楚。不同研究得出不同观点：增龄引起的骨减少可能是骨髓微环境中生长因子（如TGF-份对MSCs的作用降低和/或MSCs对生长因子反应降引起的；增龄引起MSCs的PPAW2表达增加或活性增加，导致MSCs的可塑性下降，引起成骨减弱；成骨细胞中存在着大量的缝隙连接（GJC），一方面GJC调控着成熟成骨细胞表型的基因表达，另一方面，又受脂肪细胞的调控，脂肪细胞形成的增多，阻断了GJC,从而引起成骨细胞生成的减少［28］。2.1髓腔内脂肪细胞各种原因（增龄、OP等）引起的骨量减少现象中，脂肪细胞的增加和成骨细胞的减少总是相伴行的，提示成骨细胞分化和脂肪细胞分化可能有共同的作用调控点。成骨细胞与脂肪细胞都来源于MSCs。成骨细胞与脂肪细胞两者可以相互转换，并且存在“此消彼长”的关系，在各种类型的骨质疏松病人中发现髓腔中的脂肪细胞与松质骨的骨量成反比。另一方面某些脂肪组织来源的基质细胞可以具有成骨分化的潜能。来源于皮下脂肪细胞在过氧化物酶增殖蛋白激活受体（PPAR）的配体或糖皮质激素的作用下，可以分化为脂肪细胞，但当细胞在1,25-（OH）2D3,维生素C,伊甘油磷酸钠的作用下，这些细胞可以表现为成骨细胞的表型：骨基质矿化，表达成骨细胞的特异基因。一项研究，通过建立脂肪细胞和骨髓基质细胞共培养体系，共同培养12天，检测细胞内碱性 磷酸酶活性，利用原位杂交方法检测I型胶原mRNA表达，3H-脯氨酸掺入实验检测骨髓基质细胞胶原合成能力。结果，在同时段的共培养体系中，随着脂肪细胞浓度上升，骨髓基质细胞内碱性磷酸酶相对活性下降，I型胶原mRNA表达减弱实验组3H-脯氨酸掺入实验min-1值均低于同期对照组，并认为髓内脂肪细胞干扰了骨髓基质细胞的成骨能力，可能与原发性骨质疏松症的发病有关［29］。11文档收集于互联网，如有不妥请联系删除. 文档来源为:从网络收集整理.word版本可编辑.欢迎下载支持.体外的研究发现，脂肪细胞还可以抑制成骨细胞的增殖和细胞ALP的活性，而且脂肪的前体细胞系要比成骨细胞系更能促进破骨细胞的形成和功能活化，而不需要前列腺素E的协同作用，脂肪的前体细胞系要比成骨细胞系产生更多的破骨细胞形成促进因子。因此脂肪细胞的大量形成，不仅是成骨细胞生成减少的原因和结果，还可能导致破骨细胞的大量生成和功能活化，从而引起成骨-破骨的失偶联，最终导致骨丢失。2.3破骨细胞与骨质疏松破骨细胞来源于造血前体细胞，如集落形成单位-粒细胞巨噬细胞系（CFU-GM）或单核细胞系。骨吸收刺激因子是通过3条信号传导通路刺激成骨细胞或骨髓基质细胞产生破骨细胞分化因子（ODF）:1,25-（OH）2D3受体通路；蛋白激酶A途径（甲状旁腺激素（PTH）、前列腺素（PG）E2）;gp130通路（白介素）。骨保护素/破骨细胞生成的抑制因子（OPG/OCIF）能抑制上述刺激成骨细胞的3种传导通路，抑制破骨细胞的生成。OPG/OCIF通过与其配基结合来抑制和阻断该配基的信号传递，从而抑制破骨细胞的生成和分化。OPG/OCIF配基是骨保护素配体/破骨细胞分化因子（OPG-L/ODF）,后者是重要的促进破骨细胞生成和分化的细胞因子，它与破骨细胞分化和活化受体（ODAR）/NF-kappaB受体活化区域（RANK）结合，促进骨髓破骨细胞前体形成破骨细胞，增强破骨细胞功能，降低破骨细胞凋亡。雌激素缺乏骨髓微环境中OPG/OCIF和OPG-L/ODF比例失调，导致骨质疏松的发生。此外，雌激素可抑制造血干细胞、单核细胞和成骨细胞分泌细胞因子，如IL-1、IL-6、巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）、粒细胞巨噬细胞-集落刺激因子（GM-CSF）和TNF，这些细胞因子能刺激破骨细胞增殖与分化、激活成熟破骨细胞和抑制破骨细胞凋亡，增强破骨细胞骨吸收的能力。绝经后雌激素缺乏，导致这些细胞因子产生增加，从而使骨吸收作用增强，导致骨质疏松的发生。2.4细胞凋亡与骨质疏松骨重建涉及骨形成与骨吸收两方面，骨吸收-形成动态偶联的失调引起骨形成的减少或骨吸收的增加，终导致骨量的减少和骨质疏松症的发生。参与骨重建的细胞包括成骨细胞和破骨细胞，它们的生物学活性及存活时间直接影响着骨转换的动态平衡，而成骨细胞和破骨细胞的动态平衡可通过细胞凋亡的形式实现。2.4.1破骨细胞凋亡破骨细胞是参与骨重建的最重要细胞之一。破骨细胞的数量与活性将直接影响骨转换的状态以及骨量的多少。破骨细胞寿命的延长可使破骨细胞的数量相对增多，导致破骨性骨吸收的增强而发生骨质疏松。破骨细胞的生存和凋亡与凋亡蛋白酶（caspases）活性密切相关。雌激素能以受体介导的方式直接诱导破骨细胞的凋亡，还通过TGF-B介导，促进破骨细胞的凋亡而抑制过度的破骨性骨吸收。此外，雌激素还可增加体外培养的破骨前体细胞的凋亡数目和caspase-3勺活性，表明雌激素对最终分化为破骨细胞的骨髓细胞起着负调控作用，即诱导破骨前体细胞凋亡。而雌激素的缺失将导致破骨细胞凋亡的减少而 使破骨细胞的数量相对增多和相应骨吸收的增强，最终导致骨吸收形成的负平衡状态和 文档来源为:从网络收集整理.word版本可编辑.欢迎下载支持.骨质疏松症的发生。此外，一些抗骨质疏松药物，如维生素K2、双磷酸盐等均可通过促进破骨细胞凋亡的途径达到治疗效果。2.4.1成骨细胞凋亡成骨细胞在发挥功能之后有三种转归：一部分被埋于其自身分泌的骨基质中，转变为骨细胞，一部分转变为静止的衬里细胞，其余的则以凋亡的形式死亡。成骨细饱的凋亡可能与Fas/Fas-L系统有关。人的成骨细胞可以表达Fas抗原，并与外周血中单核细胞经细胞因子刺激所产生的Fas-L结合导致成骨细胞的凋亡。体外研究表明细胞因子对成骨细胞的凋亡起调节作用。骨髓局部微环境中的细胞因子如IL-1、TNF-%可能通过调节成骨细胞的生存时间而维持内环境的稳定；而在病理状态下，细胞因子则通过诱导成骨细胞发生异常凋亡而致骨吸收-形成的偶联细胞数量失调，从而导致骨质疏松的发生。糖皮质激素过量应用常能引起继发性骨质疏松症。其发生机制被证明与成骨细胞前体的补充量降低和成骨细胞生存时间缩短等原因有关。体外研究发现，地塞米松可促进鼠骨髓细胞培养中OB祖细胞的凋亡，细胞因子IL-6可对抗凋亡的发生[30]。另一项研究，在接受泼尼松治疗的小鼠和糖皮质激素治疗的病人中，发现成骨细胞和骨细胞凋亡增加30%。骨细胞凋亡造成细胞间的紧密网状连接破坏，从而改变骨质，导致骨机械强度的降低，这是糖皮质激素性骨质疏松症骨异常的有力证据[31]。2.5成骨细胞增殖与细胞周期调控细胞周期是单个细胞生长，分裂成两个子细胞的过程，细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束所经历的过程称为一个细胞周期。研究发现大多数细胞的细胞周期为10到48小时。增殖细胞的细胞周期按序可分为四期，即DNA合成前期或有丝分裂后期（G1期）、DNA合成期（S期）、DNA合成后期或有丝分裂前期（G2期）和有丝分裂期（M期）。G1期主要合成RNA、蛋白质及DNA合成的前体物质，S期主要合成DNA，G2期DNA合成终止，RNA和组蛋白合成减少，作为有丝分裂期中纺锤丝原料的微管蛋白合成，M期又可分为前期、中期、后期和末期等各期，完成染色体凝集、中心粒移向细胞核对应的两极、核仁解体、核膜消失（前期），纺锤体形成和染色体排列于其间（中期），姐妹染色体分开并移向两极（后期），子核形成和胞质分裂（末期）。近年来对细胞周期的研究取得了突破性进展，发现并确立了细胞周期素（Cyclin）、细胞周期蛋白依赖激酶（CyclindependentkinaseCDK）和细胞周期蛋白依赖激酶抑制因子（Cyclindependentkinaseinhibitor，CKI）。细胞周期的运行与否，能否按序完成上述众多的细胞周期时间，受控于精密的细胞周期调控机制。细胞周期调控机制的核心是CDK-Cyclins系统，即依赖于Cyclins的周期特异性的表达、累积与分解的CDK的时相性激活。而CKI通过与CDK，Cyclin或Cyclin-CDK复合物的结合而抑制CDK活性， 引起细胞周期阻滞。细胞周期由严格有序的四期G1、S、G2、M组成，在完成有丝分裂后，细胞可退出周期进入G0期，即静止期。G0期细胞若经历终末分化则停止于该期，若被预定增殖则进入G1期。在G1期，细胞对外界刺激因素较为敏感。G1/S转换中存在着一个检查点（checkpoint，restrictionpoint），通过此点，细胞不再依赖生长刺激因子而定向地进入13文档收集于互联网，如有不妥请联系删除. 文档来源为:从网络收集整理.word版本可编辑.欢迎下载支持.S期，进行DNA的合成。G2期，细胞检查DNA复制是否完成或有否发生错误。G2/M转换中也有一个检查点，检查DNA复制的准确性。M期，双倍DNA物质被平均分配到两个子细胞中。如果纺锤体装置与染色体着丝点的连接不合适，有丝分裂检查点将使细胞停滞于G2期。可见，细胞周期检查点对细胞周期具有调控作用，Cyclins、CDKs、CKIs是这些检测点的关键。目前，对细胞周期调控的研究，多集中于探讨肿瘤的发生机制及治疗上，对于成骨细胞周期素与骨质疏松的关系研究甚少。2002年日本学者Fujita发现雌激素通过诱导CyclinD来提高CDK4/6活性，进而促进成骨细胞的生长[32]。ElishevaSmith[33]等研究发现，糖皮质激素会使CyclinA和CDK2水平同时下降，使成骨细胞无法由G1期进入S期。2004年Michitaka等用槲皮素刺激p21的表达，使成骨细胞停滞于G1期[34]，p21是细胞周期的负调节因子。国内学者祝颂松[35]等实验研究发现下颌骨牵张成骨过程中，牵张间隙内成骨细胞CyclinA、CyclinD、CyclinE的高水平表达，血清CDK4水平升高，说明CyclinA、CyclinD、CyclinE以及CDK4对成骨细胞系的增殖起着重要作用。可见，细胞周期素对成骨细胞的增殖具有重要作用，而成骨细胞的增殖和成骨细胞数量在骨质疏松症的发病过程中扮演着重要角色。因此，进一步研究成骨细胞周期调节蛋白及调控机制，对揭示骨质疏松症的病理机制具有重要意义。【参考文献】[1]周丽珍，向青，刘忠厚．合理使用骨质疏松症诊疗骨代谢标志指南（2004版）[J]．中国骨质疏松杂志，2004，10（4）：397-404[2]周涛，周智梁．雄激素对骨的作用[J]．中华男科学杂志，2005，11（5）：371-374[3]魏义勇，石印玉.维生素D调控成骨细胞的作用机制[J].国外医学•骨科学分册，2003,24（3）：165-167[4]张永莉，施秉银．降钙素与骨代谢的研究进展[J]．实用医学杂志，2005，21（7）：771-772[5]张秀珍，韩峻峰，钱国峰．降钙素对体外培养破骨细胞功能的影响[J]．中华内分泌代谢杂志，2005，20（2）：158-160[6]赵家胜，张秀珍，韩峻峰．降钙素对成骨细胞作用机制的体外实验研究[J]．上海医学，2004，27（2）：112-116。[7]李剑，魏启幼.PTH/PTHrP对骨代谢调节机制的研究进展[J].国外医学•生理、病理科学与临床分册，2004，24（1）：54-57[8]何凤屏，李山，冼苏，等．不同年龄组甲状腺激素与骨代谢关系的研究[J]．华中医学杂志，2002，26（6）：327-328[9]苏友新，乔永平，张安桢．糖皮质激素性骨质疏松症的发病机制[J]．中国骨伤，2002，15，（5）：313-314[10]段宇，刘超，蒋须勤．糖皮质激素所致骨质疏松症的研究进展[J]．国外医学内分泌学分册， 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文档来源为:从网络收集整理.word版本可编辑.欢迎下载支持2005，24（3）：210-212[31]MasayoFujita，TomohikoUrano，KunikoHorie，etal.Estrogenactivatescyclin-dependentkinases4and6throughinductionofcyclinDinratprimaryosteoblasts[J].BiochemicalandBiochemicalandBiophysicalResearchCommunications，2002，299：222-228.DevelopmentalStage-specificOsteoblastCellCycle[J].JournaofBiologicalChemistry，2000，275(26)：19992-20001.[34]MichitakaNotoya，YuTsukamoto，HiroyukiNishimur，etal.Quercetin，aflavonoid，inhibitstheproliferation，differentiation，andmineralizationofosteoblastsinvitro[J].EuropeanJournalofPharmacology，2004，485：89-96.[35]祝颂松，胡静，李继华，等．细胞周期调节蛋白在下颌牵张成骨过程中的表达及作用[J]．口腔医学研究，2005，21(5)：498-500．25文档收集于互联网，如有不妥请联系删除 文档来源为:从网络收集整理.word版本可编辑.欢迎下载支持毕业设计（论文）和毕业答辩工作安排为加强对毕业设计（论文）与毕业答辩工作的组织和管理，切实做好毕业设计（论文）与毕业答辩的各项工作，进一步提高教学质量，迎接2015年本科教学水平评估（毕业设计必查，学校已规定谁指导谁负责），毕业设计与毕业答辩严格按本科教学水平评估体系指标和《毕业设计（论文）工作管理规定》湖工教字〔2010〕41号的精神执行，现将毕业设计（论文）与毕业答辩工作安排如下。一、毕业设计（论文）工作1、各本科毕业设计指导教师要严格按照学校要求指导学生完成毕业设计，每个学生指导次数不低于6次，每次不小于2小时，并在学校教务管理系统中录入相关指导记录。2、指导教师要指导学生完成毕业设计相关文档，相关文档一定要齐全（必查），指导教师一定要严格把关相应文档收集，学生按任务书要求完成规定的任务，撰写设计说明书（论文），写出不少于400字的中文摘要；至少翻译一篇本专业外文文献（10000个以上印刷符号），并附译文。3、毕业设计（论文）资料袋，其中包含A、毕业设计说明书或毕业论文1份，内容及装订顺序如下：（1）封面；（2）任务书；（3）开题报告；（4）毕业设计（论文）工作进度检查表；（5）指导教师审阅表；（6）评阅教师评阅表；（7）答辩资格审查表；（8）答辩小组意见及综合成绩评定（9）设计主体部分（摘要和关键词、目录、正文、结束语、致谢、参考文献、附录等）；25文档收集于互联网，如有不妥请联系删除 文档来源为:从网络收集整理.word版本可编辑.欢迎下载支持（10）封底（、毕业实习日记（手写）1份，毕业实习报告1份（手写），实习报告用纸到教务处购买，读书笔记1份（手写）。（、学生去实习单位来回车票2张，自主实习申请表1份，实习安全协议书25文档收集于互联网，如有不妥请联系删除 文档来源为:从网络收集整理.word版本可编辑.欢迎下载支持.1份。D翻译1篇本专业外文文献（10000个以上印刷符号）用A4纸打印，单独装订。E、毕业设计说明书（论文）电子文档1份。4、指导教师要严格规范学生的毕业设计（论文）的文本，悉心指导、认真把关，图表、公式、符号等均应使用国家统一标准。5、毕业设计说明书（论文）的内容一般依次由以下部分组成：封面、任务书、开题报告、指导教师评审表、评阅教师评阅表、答辩资格评审表（表格统一学校格式）、中文摘要、英文摘要、目录、（符号说明）、前言、正文、结论、参考文献、致谢、（附录）。毕业设计说明书（论文）内容一律采用计算机编辑。6、毕业设计说明书（论文）应采用汉语（外语专业用外语）撰写。要求内容层次分明、文理通顺、数据可靠、文字简练、说明透彻、立论正确、推理严谨。每个学生应按时完成论文报告（设计说明书），并装订好交给指导教师及评阅教师审阅。7、指导教师要及时、仔细地审阅学生的设计说明书（论文）和图纸，指出其中存在的问题。学生在认真修改后交指导教师复审，然后交答辩委员会指定的教师评阅。指导教师应认真填写指导教师评语和评分意见。8、评阅教师应认真填写评阅教师评语和评分意见，在答辩开始前交到答辩委员会。二、毕业设计（论文）答辩工作根据学校毕业生相关工作安排及相关规定，为保障本院2009级本科学生毕业答辩工作的顺利进行，现将我院2009级自动化、电子信息工程和电气工程及其自动化三个本科学生毕业答辩的有关事项安排如下，请各位指导老师及时通知所指导的学生。1、答辩委员会主任：姚胜兴副主任：李祖林、陆秀令委员：罗雪莲、宋绍民、李建军、贾雅琼、洪俊、王翠、俞斌、易杰秘书：严亚周2、本科答辩安排（555人）为保证答辩评分标准严谨和一致性，首先进行交叉评阅，然后进行公开答辩和分组答辩，公开答辩为5人，电气工程及其自动化至少2人，由各指导老师推选，推选名单于5月30日交答辩委员会秘书处。交叉评阅及答辩评分标准均参29文档收集于互联网，如有不妥请联系删除. 文档来源为:从网络收集整理.word版本可编辑.欢迎下载支持.照《毕业设计（论文）工作管理规定》中相关要求执行，各级答辩秘书要收集好公开答辩和分组答辩原始记录与表格。具体安排如下：A、交叉评阅本着“公开、公平、公正”原则，尽量保证学生论文评分标准准确性、一致性，对指导教师指导的学生采用交叉评阅方式给出评阅记录（手写）和评阅成绩。（1）交叉评阅时间：评阅时间为2014年5月30日6月2日。（2）2）2014年6月3日6月4日，学校教务处抽查10%的毕业设计文档，对学生毕业设计文档进行查重，看是否有符合设计要求、抄袭现象。（3）交叉评阅对象为本科毕业学生，各指导教师交叉评阅对象见附表1，请各指导教师将所指导的学生毕业设计文档于6月2日前交指定评阅人。（4）评阅要求：评阅教师应认真填写评阅教师评语（手写）和评分意见（手写）（见附表3），并于6月3日前交学生指导教师。（5）没有参加交叉评阅或交叉评阅未通过的学生不能参加毕业答辩。B、公开答辩⑴公开答辩时间定为2014年6月5日（上午：9:00---12:00），地点：3209。⑵答辩对象：每个专业推荐1名毕业设计质量高的学生参加公开答辩，参加公开答辩的学生需要准备10~12分钟的电子演示文稿（PPT,并欢迎各年级同学参加。⑶答辩教师：答辩委员成员、公开答辩学生的指导教师，本学院全体毕业设计指导教师。请各答辩小组于6月2日前将参加公开答辩学生名单及相关资料（含电子资料）送3301教务办公室。⑷工作要求：学院教务办6月2日公布公开答辩安排，并通知到参与公开答辩的全体老师及被答辩学生，并请参照附表4填写评阅表。C、分组答辩安排⑴分组答辩时间为2014年6月5日6月9日（上午：9:00---11:30，下午2:30---5:00）。请各答辩秘书于6月10日上午10点前报学院教务办交答辩暂缓通过名单。⑵分组答辩地点及人员安排见附表2，并按照附表5登记答辩相关情况信息。3、专科答辩（129人）分组答辩时间为2014年5月28日5月30日（上午：9:00---12:00，下午2:30---5:30）。请各答辩秘书于5月31日上午10点前报学院教务办交答辩暂缓通过名单。三、答辩注意事项和要求1、参加分组答辩的学生需要准备5~8分钟的电子演示文稿（PPTo学生答辩次序由指导老师指定，并提前通知学生。2、学生必须遵守答辩纪律，不得迟到，未答辩的学生可旁听其他学生的答辩，29文档收集于互联网，如有不妥请联系删除. 文档来源为:从网络收集整理.word版本可编辑.欢迎下载支持.但要保持安静，不得提示正在答辩的学生。1、每个学生答辩时间应控制在20分钟以内，其中自述5-8分钟（PPT演示），回答老师的问题（须2-3个问题，包括由指导教师提）的二个必答题）10分钟；各答辩组每天答辩完成后，要讨论、总结当天的答辩情况，给出学29文档收集于互联网，如有不妥请联系删除. 文档来源为：从网络收集整理.word版本可编辑.欢迎下载支持.生的定性答辩结论。在全部学生答辩后，答辩主席会同组内成员讨论，按优良中及格和不及格五等给出本答辩组学生的答辩成绩，各位指导教师将毕业实习成绩毕业设计成绩答辩成绩学院统一给出的毕业生跟踪调查表（EXCE此子文件）和毕业设计文档袋资料（实习鉴定表、实习票据实习日记实习报告实习鉴定书读书笔记毕业设计电子文件）由各组答辩秘书整理好并于6月10日前交教务办以便送教务处归档。1指导教师应督促学生毕业离校后找到工作岗位或更换工作单位及时与指导教师联系，并负责学生毕业后一年的跟踪调查，对学生就业进行统计，统计结果作为下一年度能否指导学生毕业设计的依据。2经指导老师核定，文档不齐全的学生不按毕业设计格式要求书写文档的学生不能参加答辩；没有注册的学生不能参加答辩。记毕业设计成绩不及格，须参加补答辩（时间待定由教务处安排）。3每天每组答辩学生人数不得小于12人，每组答辩教师4-5人，2009级本科毕业答辩时间按5天计,2010级专科毕业答辩时间按3天计。答辩秘书负责记录每天的答辩情况（包括每个学生的答辩时间答辩问题答辩结论和答辩教师参与人数）*****学院2014年3月8日31文档收集于互联网，如有不妥请联系删除 文档来源为：从网络收集整理.word版本可编辑.欢迎下载支持.附表1交叉评阅安排表序号评阅人评阅对象（学生人数）学生人数合计姚胜兴曹才开（20）、汤群芳（15）35李祖林姚胜兴（22）、何淑珍（12）34曹才开陆秀令（22）、王小虎（15）37罗雪莲李祖林（20）王勇刚（16）36宋绍民罗雪莲（22）、桂友超（15）37李建军宋绍民（22）、胡红艳（10）32陆秀令刘海波（22）、陈艳（10）32王韧董海兵（20）、吴乐（16）35易杰戴日光（12）、陈华容（12）24雷军王翠（21）、成利香（3）24陈华容雷军（12）、张振飞（12）24张振飞肖义英（14）、陈坚（12）26胡红艳张忠贤（18）、尹艳涛（3）21陈艳王韧（22）、李欣（2）24洪俊俞斌（15）伍麟君（14）29贾雅琼张松华（15）、廖代文（11）26张松华贾雅琼（23）洪俊（2）25肖文英易杰（12）、曹志平（17）29王翠李建军（17）凌云（2）1931文档收集于互联网，如有不妥请联系删除 文档来源为：从网络收集整理.word版本可编辑.欢迎下载支持.55031文档收集于互联网，如有不妥请联系删除 文档来源为：从网络收集整理.word版本可编辑.欢迎下载支持附表2分组答辩安排本科答辩分组安排答辩组长答辩对象（学生人数）答辩学生人数答辩地点陆秀令陆秀令（22）、陈坚（秘书）（12）、王小虎（15）、王勇刚（16）、李欣（2）67实验室3405姚胜兴姚胜兴（22）、凌云（2）（秘书）、刘海波（22）、廖代文（11）、胡红艳（10）67实验室3404李祖林李祖林（20）、伍麟君（14）（秘书）、陈华容（12）、戴日光（12）易杰（12）70实验室3207罗雪莲罗雪莲（22）、俞斌（15）（秘书）、王韧（22）、陈艳（10）、成利香（3）72实验室3413贾雅琼张忠贤（18）、贾雅琼（23）张振飞（12）（秘书）、桂友超（15）洪俊（2）70实验室3107李建军李建军（17）、张松华（秘书）（15）、王翠（21）、曹志平（17）70实验室3113宋绍民宋绍民（22）、吴乐（16）（秘书）、雷军（12）、董海兵（20）70实验室3211曹才开曹力开（20）、肖文英（14）（秘书）、汤群芳（15）、尹艳涛（3）、何淑珍（12）64实验室3201合计550专科答辩分组安排23文档收集于互联网，如有不妥请联系删除 文档来源为：从网络收集整理.word版本可编辑.欢迎下载支持.答辩组长答辩对象（学生人数）答辩学生人数答辩地点桂友超桂友超（8）、黄海波（9）（秘书）、胡红艳（10）、陈华容、曹志平（3）（8）、成利香（4）42实验室3412易杰易杰（8）、凌云（7）（秘书）、雷军（5）、张振飞（8）、李欣（5）、尹艳涛（10）43实验室3104肖■肖义英（8）、肖业丽（7）（秘书）、万系杰（6）、王勇刚（7）、吴乐（5）、廖代文（11）、44实验室3407合计129附表3交叉评阅表题目学生姓名班级学号专业评阅教师姓名职称工作单位评分内容具体要求总分评分开题情况调研论证能独立查阅文献资料及从事其他形式的调研，能较好地理解课题任务并提出实施方案，有分析整理各类信息并从中获取新知识的能力。10外文翻译摘要及外文资料翻译准确，文字流畅，符合规定内容及字数要求。10设计质量论证、分析、设计、计算、结构、建模、实验正确合理。35创新工作中有创新意识，有重大改进或独特见解，有一定实用价值。10撰写质量结构严谨，文字通顺，用语符合技术规范，图表清楚，书写格式规范，符合规定字数要求。15综合能力能综合运用所学知识和技能发现与解决实际问题。20总评分35文档收集于互联网，如有不妥请联系删除 文档来源为：从网络收集整理.word版本可编辑.欢迎下载支持.评阅教师评阅意见评阅成绩评阅教师签名日期35文档收集于互联网，如有不妥请联系删除 文档来源为：从网络收集整理.word版本可编辑.欢迎下载支持附表4公开答辩评分表No评定教师答辩日期成绩评定分值学生信息课题介绍答辩表现合计思路清晰，语言表达准确，概念清楚，论点正确，实验方法科学，分析归纳合理，结论严谨，设计（论文）有应用价值。思维敏捷，回答问题有理论根据，基本概念清楚，主要问题回答准确、深入，知识面宽。必答题自由提问学生姓名课题名30分40分30分100分26文档收集于互联网，如有不妥请联系删除 文档来源为：从网络收集整理.word版本可编辑.欢迎下载支持.No附表5分组答辩评分表评分人37文档收集于互联网，如有不妥请联系删除文档来源为：从网络收集整理.word版本可编辑.欢迎下载支持.答辩学生班级毕业设计课题名答辩意见答辩成绩等级自述必答题随机问答题自述必答题随机问答题自述必答题随机问答题37文档收集于互联网，如有不妥请联系删除 文档来源为:从网络收集整理.word版本可编辑.欢迎下载支持附件一毕业设计（论文）撰写规范一、毕业设计（论文）内容的要求毕业设计（论文）应包含以下几部分内容：设计题目、摘要和关键词、目录、正文、结束语、致谢、参考文献、附录等。1.毕业设计（论文）题目毕业设计（论文）题目应简短、明确，通过题目把毕业设计（论文）的内容、专业特点概括出来。题目字数要适当，一般不宜超过20个字。如果有些细节必须放进题目，为避免冗长，可以将题目与副标题分列，把细节放在副标题里。2.摘要和关键词（中文在前，英文在后）摘要应反映毕业设计（论文）的精华，概括地阐述课题研究的基本观点、主要研究内容、研究方法、取得的成果和结论。摘要字数要适当，中文摘要一般以400字为宜。关键词是直接选自题目和内容中具有实质意义、作为标引和检索文献主要概念的名词或词组。关键词的个数一般取5个左右。3.目录目录是毕业设计（论文）的篇章名目，要按顺序写清楚毕业设计（论文）构成部分的名称和正文中的小标题，并在每一个标题后面注明页码。4.正文正文为毕业设计（论文）的核心部分，包括理论分析、数据资料、实验方法、结果、本人的论点和结论等内容，还要附有各种有关的图表、照片、公式等。要求理论正确、逻辑清楚、层次分明、文字流畅、数据真实可靠，公式推导和计算结果无误，图表绘制要少而精。5.结束语结束语是对主体的最终结论，应准确、完整、精炼。阐述作者创造性工作在本研究领域的地位和作用，对存在的问题和不足应给予客观的说明，也可提出进一步的设想。39文档收集于互联网，如有不妥请联系删除. 文档来源为:从网络收集整理.word版本可编辑.欢迎下载支持1.致谢致谢通常以简短的文字对在课题研究与设计撰写过程中给予帮助的单位、指导教师、答疑教师和其他人员表示自己的谢意。2.参考文献39文档收集于互联网，如有不妥请联系删除. 文档来源为：从网络收集整理.word版本可编辑.欢迎下载支持参考文献是毕业设计(论文)中引用文献出处的目录表，在论文中引用参考文献时，引出处右上角用方括号标注阿拉伯数字编排的序号(必须与参考文献一致)。参考文献应列出主要参考书和文献资料的作者姓名、书名、出版社或期刊名称、以及出版时间或期刊的卷数、期数、页码等。1.附录附录是作为学位论文主体的补充，包括下列内容：(1)正文中过于冗长的公式推导；(2)为读者阅读方便所需要的辅助性的数学工作或带有重复性的图表；(3)由于过分冗长而不宜在正文中出现的计算机程序清单；(4)对于一般读者并非必要阅读，但对本专业同行有参考价值的资料；(5)附录编于正文后，与正文连续编页码，每一附录均另页起；(6)附录依次用大写正体A,B,C••…编序号,黑体，三号。如：附录A;(7)附录中的图、表、式、参考文献等与正文分开，用阿拉伯数字另行编序号，注意在数码前冠以附录的序码。如：图A1;表B2;式(C-3);文献［D5］。理工类专业规范格式二、毕业设计(论文)的书写(见说明书模板附件二)附件二毕业设计(论文)材料系、部：学生姓名：指导教师：职称：专业：43文档收集于互联网，如有不妥请联系删除. 班级：43文档收集于互联网，如有不妥请联系删除. 学号：2014年月材料清单1、毕业设计（论文）课题任务书2、指导教师评阅表3、答辩及最终成绩评定表4、毕业设计说明书5、附录材料43文档收集于互联网，如有不妥请联系删除. 文档来源为：从网络收集整理.word版本可编辑.欢迎下载支持2014届毕业设计（论文）课题任务书系：专业：指导教师学生姓名课题名称内容及任务拟达到的要求或技术指标进度安排起止日期工作内容备注43文档收集于互联网，如有不妥请联系删除. 主要参考资料教研室意见年月日系主管领导意见年月日毕业设计（论文）指导教师评阅表系:学生姓名学号班级专业指导教师姓名课题名称43文档收集于互联网，如有不妥请联系删除. 文档来源为：从网络收集整理.word版本可编辑.欢迎下载支持.评语：（包括以下方面，①学习态度、工作量完成情况、材料的完整性和规范性；②检索和利用文献能力、计算机应用能力；③学术水平或设计水平、综合运用知识能力和创新能力；）是否同意参加答辩：是口含口指导教师评定成绩分值：指导教师签字：年月日2014届毕业设计（论文）答辩及最终成绩评定表系（公章）:学生姓名学号班级答辩日期课题名称指导教师成绩评定分值评定小计教师1教师2教师3教师4教师5课题介绍思路清晰，语后表达准确，概念清楚，论点正确，实验方法科学，分析归纳合理，结论严谨，设计（论文）有应用价值。3045文档收集于互联网，如有不妥请联系删除 文档来源为：从网络收集整理.word版本可编辑.欢迎下载支持.答_1_■、工解表现思维敏捷，回答问题有理论根据，基本概念清楚，主要问题回答准确大、深入，知识面宽。必答题40自由提问30合计100答辩评分分值：答辩小组长签名：答辩成绩a：X40%=指导教师评分分值：指导教师评定成绩b：x60%=最终评定成绩：分数：等级：答辩委员会主任签名：年月日说明：最终评定成绩=a+b,两个成绩的百分比由各系自己确定，但应控制在给定标准的10%左右。201届毕业设计说明书模板题目院、部：学生姓名：指导教师：职称专业：班级：完成时间：45文档收集于互联网，如有不妥请联系删除 文档来源为：从网络收集整理,word版本可编辑.欢迎下载支持摘要（三号，黑体，居中，字间空两格字符）（空二行换行）空4格打印摘要内容（小四号宋体行距20）。关键词：（摘要内容后下空一行打印“关键词”三字（小四号黑体），其后为关键词（小四号宋体），每一关键词之间用分号隔开，最后一个关键词后不打标点符号。ABSTRACT①居中打印"ABSTRACT再下空二行打印英文摘要内容。②摘要内容每段开头留四个空字符。③摘要内容后下空一行打印“Keywords”，其后为关键词用小写字母，每一关键词之间用分号隔开，最后一个关键词后不打标点符号。Keywordsaaa；bbb;ccc目录（3号，黑体，居中）（空1行，以小4号黑体设置字体及大小，行间距22、字间距标准）1XXXXXX1.1XXXXXX1.2XXXXXX11I2XXXXXX2.1XXXXXX2.2XXXXXX11I参考文献^致谢附录47文档收集于互联网，如有不妥请联系删除. 文档来源为：从网络收集整理.word版本可编辑.欢迎下载支持正文1XXXX(小3号，黑体，行距30)(空2行)1.1XXXXXX(4号，黑体，左起，行距30)1.1.1XXXXXX小4号，黑体，左起，行距26)21)XXXXXX小4号，黑体，左起，行距20)(一般不设四级标题，如确属需要，第四层次不单独占行书写)正文：空4格左起以小四号宋体打印正文，行距20。注：1、表格：按章顺序编号，表内必须按规定的符号标注单位。(1)统一使用三线表，顶线、底线为1?磅实线，中间线为1磅实线。(2)每个表格都有中文表序和表名。全文的表格连续排序，如“表1”、“表2”……表序与表名之间空一字宽，表名不允许使用标点符号。表序与表名置于表上方，居中排写，中文用黑体五号字。表中内容采用宋体五号字。表格下页接写时，表题可省略，表头应重复写，并在右上方写“续表X”(黑体五号字)。(3)表头中可采用化学符号或物理量符号。全表如用同一单位，将单位符号移到表头右上角，加圆括号。数字空缺的格内加“一”字线(占1个字宽)。表内文字和数字上、下或左、右相同时，不允许用“••”、“同上”之类的写法。数据的精确程度由各学院根据自身学科特点统一规定。表中项目注释可在该项目右上角用阿拉伯数字加半边括号标出，相关项目在表下用文字注释。(4)毕业论文(设计)“表”的样式：表1不同浓缩技术终产品主要品质分析(五号黑体)(五号TimesNewRoman)样品茶多酚(%)氨基酸(%)咖啡碱(%)固形物(%)原始样1)19.012.07……6.21一(卜贞接写时：)续表1样品茶多酚(%)(%)(%)%47文档收集于互联网，如有不妥请联系删除. 文档来源为：从网络收集整理.word版本可编辑.欢迎下载支持样品茶多酚（％）氨基酸（％）咖啡碱（％）固形物（为微滤样21.912.236.5007.92……1（Notes）1）2、图（1）插图与其图题为一个整体，不得拆开排写于两页。插图应编排在正文提及之后，插图处的该页空白不够时，则可将其后文字部分提前排写，将图移到次页最前面。（2）每个图的图题均有文字说明。全文的图连续排序，如“图1”、“图2”……o图名在图序之后空一字宽排写，置于图下方居中处，用黑体五号字。图中各项文字说明置于图题之上（有分图题者，置于分图题之上），采用宋体小五号字。引用图应说明出处，在图题右上角加引用文献编号“[X]”。（3）毕业论文（设计）“图”的样式：图1霉菌菌株R1的菌丝（五号黑体）3、名词缩写使用外文缩写代替某一名词术语时，首次出现应在括号内注明含义，如CPU（CentralProcessingUnit,计算机中央处理器）。4、公式公式应另起一行书写，一行写不完的长公式，最好在等号处或在运算符号处转行。全文连续排序，编号用（1）、（2）…表示，示于公式行末右端，如“xxxx（1）”。文中引用某一公式时，应写成“由公式（X）可见……”。参考文献（三号、黑体、居中）（标题下空一行，以小四号宋体打印参考文献。行距20）参考文献格式示例：1专著著录格式[1]孙家广，杨长青.计算机图形学[M].北京：清华大学出版社，1995.26~2837文档收集于互联网，如有不妥请联系删除. 文档来源为：从网络收集整理.word版本可编辑.欢迎下载支持[序号]著者.书名[M].版本（第一版不写）.出版地：出版者，出版年.起止页码例：[1]孙家广，杨长青.计算机图形学[M].北京：清华大学出版社，1995.26~2837文档收集于互联网，如有不妥请联系删除. 文档来源为：从网络收集整理.word版本可编辑.欢迎下载支持.SunJiaguang,YangChangqing.Computergraphics[M].Beijing:TsinghuaUniversityPress,1995.26~28(inChinese)例：[2]SkolinkMI.Radarhandbook[M].NewYork:McGraw-Hill,19902期刊著录格式[序号]作者.题名[J].刊名，出版年份，卷号(期号)：起止页码例：[3]李旭东，宗光华，毕树生，等.生物工程微操作机器人视觉系统的研究[J].北京航空航天大学学报，2002,28(3):249〜252LiXudong,ZongGuanghua,BiShusheng,etal.Researchonglobalvisionsystemforbioengineering-orientedmicromanipulationrobotsystem[J].JournalofBeijingUniversityofAeronauticsandAstronautics,2002,28(3):249〜252(inChinese)3论文集著录格式[序号]作者.题名[A].见(英文用In)：主编.论文集名[C].出版地：出版者，出版年.起止页码例：：4]张佐光，张晓宏，仲伟虹，等.多相混杂纤维复合材料拉伸行为分析[A].见：张为民编.第九届全国复合材料学术会议论文集(下册)[C].北京：世界图书出版公司，1996.410〜416例：[5]OdoniAR.Theflowmanagementprobleminairtrafficcontrol[A].In:OdoniAR,SzegoG,eds.FlowControlofCongestedNetworks[C].Berlin:Springer-Verlag,1987.269〜2984学位论文著录格式[序号1作者.题名[D].保存地点：保存单位，年例：[6]金宏.导航系统的精度及容错性能的研究[D].北京：北京航空航天大学自动控制系，19985科技报告著录格式[序号1作者.题名[R].报告题名及编号，出版年例：[7]KyungmoonNho.Automaticlandingsystemdesignusingfuzzylogic[R].AIAA-98-4484,19986国际或国家标准著录格式[序号]标准编号，标准名称[S]例：[8]GB/T16159-1996,汉语拼音正词法基本规则[S]7专利著录格式[序号1专利所有者.专利题名[P].专利国别：专利号，出版日期例：[9]姜锡洲I.一种温热外敷药制备方案[P].中国专利：3,1989-07-068电子文献著录格式[序号1作者.题名[电子文献/载体类型标识].电子文献的出处或可获得地址，发表或更新日期/引用日期文档来源为：从网络收集整理.word版本可编辑.欢迎下载支持.例：[10]王明亮.关于中国学术期刊标准化数据系统工程的进展51文档收集于互联网，如有不妥请联系删除. [eb/ol【.cn/pub/wm1.txt/980810-2.html,1998-08-16/1998-10-04说明：①参考文献应是公开出版物，按在论著中出现的先后用阿拉伯数字连续排序^②参考文献中外国人名书写时一律姓前，名后，姓用全称，名可缩写为首字母（大写），不加缩写点（见例2）.③参考文献中作者为3人或少于3人应全部列出，3人以上只列出前3人，后加“等”或“etal（见例3）.④在著录中文参考文献时应提供英文著录，见例1、例3.⑤参考文献类型及其标识见表1,电子参考文献类型及其标识见表2.⑥电子文献的载体类型及其标识为：磁带一一MT,磁盘一一DK,光盘一一CD,联机网络一一OL.表1参考文献类型及文献类型标识参考文献类型专著论文集报纸文章期刊文章学位论文报告标准专利文献类型标识MCNJDRSP表2电子参考文献类型及其标识电子参考文献类型数据库计算机程序电子公告电子文献类型标识DBCPEB51文档收集于互联网，如有不妥请联系删除. 文档来源为:从网络收集整理.word版本可编辑.欢迎下载支持致谢（三号、黑体、居中）20)2行，换行后以小四号宋体打印正文，行距40文档收集于互联网，如有不妥请联系删除 文档来源为：从网络收集整理.word版本可编辑.欢迎下载支持.附录（三号、黑体、居中）（附录下空2行，换行后打印以下内容）附表二20届毕业设计（论文）课题任务书学院：专业：指导教师学生姓名课题名称内容及任务拟达到的要求或技术指标进起止日期工作内容备注65文档收集于互联网，如有不妥请联系删除 文档来源为：从网络收集整理.word版本可编辑.欢迎下载支持.度安排主要参考资料教研室意见年月日学院主管领导意见年月日附表三20届毕业设计（论文）指导教师评阅表学生姓名学号班级专业指导教师姓名课题名称学院:专业:65文档收集于互联网，如有不妥请联系删除 文档来源为：从网络收集整理.word版本可编辑.欢迎下载支持.评语：（包括以下方面，①学习态度、工作量完成情况、材料的完整性和规范性；②检索和利用文献能力、计算机应用能力；③学术水平或设计水平、综合运用知识能力和创新能力；）是否同意参加答辩：是口含口指导教师评定成绩分值：指导教师签字：年月日附表四20届毕业设计（论文）答辩及最终成绩评定表学院：专业:学生姓名学号班级答辩日期课题名称指导教师成绩评定分值评定小计教师1教师2教师3教师4教师5课题介绍思路清晰，语后表达准确，概念清楚，论点正确，实验方法科学，分析归纳合理，结论严谨，设计（论文）有应用价值。3065文档收集于互联网，如有不妥请联系删除 文档来源为：从网络收集整理.word版本可编辑.欢迎下载支持.答_1_■、工解表现思维敏捷，回答问题有理论根据，基本概念清楚，主要问题回答准确大、深入，知识面宽。必答题40自由提问30合计100答辩评分分值：答辩小组长签名：答辩成绩a：x20%=指导教师评分分值：指导教师评定成绩b：x60%=评阅教师评分分值：评阅教师评定成绩C：X20%=最终评定成绩：分数：等级：答辩委员会主任签名：年月日说明：最终评定成绩=a+b+c,三个成绩的百分比由各学院自己确定，但应控制在给定标准的10%左右。附表五毕业设计（论文）开题报告题目学生姓名班级学号专业65文档收集于互联网，如有不妥请联系删除 文档来源为：从网络收集整理.word版本可编辑.欢迎下载支持.提纲（开题报告2000字以上）：1.对指导教师卜达的课题任务的学习与理解2.阅读文献资料进行调研的综述3.根据任务书的任务及文献调研结果，初步拟定的执行（实施）方案（含具体进度计划）指导教师批阅意见指导教师（签名）：年月日注：可另附A4纸附表六毕业设计（论文）工作进度检查表题目学生姓名班级学号专业指学生开题情况学生调研及查阅文献情况65文档收集于互联网，如有不妥请联系删除 文档来源为：从网络收集整理.word版本可编辑.欢迎下载支持.导教师填写毕业设计（论文）原计划有无调整学生是否按计划执行工作进度学生是否能独立完成工作任务学生的英文翻译情况学生每周接受指导的次数及时间毕业设计（论文）过程检查记录情况学生的工作态度在相应选项划“«□认真口一般口较差尚存在的问题及采取的措施（从教务系统中打印6次指导记录）：指导教师签字：年月日学院意见：负责人签字：年月日附表七毕业设计（论文）答辩资格审查表题目学生姓名学号专业指导教师内容综述（对毕业设计或论文的研究步骤和方法、主要内容及创新之处进行综述，提出答辩申请）：申请人签名：日期：资格审查项目是否01工作量是否达到所规定要求65文档收集于互联网，如有不妥请联系删除 文档来源为：从网络收集整理.word版本可编辑.欢迎下载支持.02文档资料是否齐全（任务书、开题报告、外文资料翻译、定稿论文及其相关附件资料等）03是否完成任务书规定的任务04完成的成果是否达到验收要求05是否剽窃他人成果或者直接照抄他人设计（论文）指导教师签名：毕业设计（论文）答辩资格审查小组意见：符合答辩资格，同意答辩口不符合答辩资格，/、同意答辩口审查小组成员签名：月日注：此表中内容综述由学生填写，资格审查项目由指导教师填写。附表八毕业设计（论文）评阅评语表题目学生姓名班级学号专业评阅教师姓名职称工作单位评分内容具体要求总分评分开题情况调研论证能独立查阅文献资料及从事其他形式的调研，能较好地理解课题任务并提出实施方案，有分析整理各类信息并从中获取新知识的能力。10外文翻译摘要及外文资料翻译准确，文字流畅，符合规定内容及字数要求。10设计质量论证、分析、设计、计算、结构、建模、实验正确合理。35创新工作中有创新意识，有重大改进或独特见解，有一定实用价值。10撰写质量结构严谨，文字通顺，用语符合技术规范，图表清楚，书写格式规范，符合规定字数要求。15综合能力能综合运用所学知识和技能发现与解决实际问题。20总评分65文档收集于互联网，如有不妥请联系删除 文档来源为：从网络收集整理.word版本可编辑.欢迎下载支持.评阅教师评阅意见评阅成绩总评分X20%评阅教师签名日期附表九优秀毕业设计（论文）申请表题目学生姓名班级学号专业指导教师职称毕业设计（论文）的水平与特色：65文档收集于互联网，如有不妥请联系删除 文档来源为：从网络收集整理.word版本可编辑.欢迎下载支持.指导教师或评阅教师意见：指导教师签名或评阅教师年月日附表十毕业设计（论文）重做申请表学生姓名班级学号专业申请理由：学院意见题目指导教师职称65文档收集于互联网，如有不妥请联系删除 文档来源为：从网络收集整理.word版本可编辑.欢迎下载支持.学院院长签字：学院公章年月日教务处意见教务处处长签字：教务处公章年月日附表T本科生团队毕业设计（论文）申请表学院名称:设计总题目团队类型口跨学科型（跨一个学科）口跨专业型（跨一个专业）口同专业型课题理论研究口工程设计口产品开发口实验研究口课题*别软件口硬件口球心.软硬结合口其他口团队学生情况（3-5人）姓名班级学号专业设计（论文）题目指导教师姓名65文档收集于互联网，如有不妥请联系删除 文档来源为：从网络收集整理.word版本可编辑.欢迎下载支持.团队指导教师情况（3-5人）姓名所属学院行政职务专业技术职称研究方向组长成员成员成员成员毕业设计（论文）的选题依据、主要涉及研究方向学院息见学院院长签字：学院公章年月日65文档收集于互联网，如有不妥请联系删除 文档来源为：从网络收集整理.word版本可编辑.欢迎下载支持.教务处审核息见附件三届学生自行联系实习或毕业设计申请表学院：学生姓名班级校内指导教师姓名实习内容及要求联系单位情况单位名称单位意见（公章）年月日校外指导教师姓名职称联系电话实习起止日期65文档收集于互联网，如有不妥请联系删除 文档来源为：从网络收集整理.word版本可编辑.欢迎下载支持.学院意见（公章）年月日65文档收集于互联网，如有不妥请联系删除 文档来源为:从网络收集整理.word版本可编辑.欢迎下载支持附件四校外实习（设计）安全协议书甲方：*****学院乙方：毕业实习学生姓名：为了确保校外实习（设计）安全进行，甲方对乙方提出如下要求：（1）实习期间，每个学生必须模范遵守企业、公司的一切规章制度，爱护企业、公司的一草一木，损坏东西由实习学生照价赔偿。（2）实习往返途中，一切行动听指挥，不允许无组织、无纪律等不良现象出现。如有意见只能向指导老师反映，不许当面与有关人员顶撞或背后议论，不许中途下车。（3）实习过程中，不许乱动机电设备、乱拿技术图纸和资料。（4）实习过程中，不许乱拿所在实习单位的产品、零配件或元器件。（5）注意生产安全，严守操作规程，杜绝一切事故的发生。（6）每个学生必须勤学好问，虚心向工程技术人员学习，请教问题时一定要有礼貌。（7）在公共活动场所，每个学生必须模范遵守社会公德。（8）不许抽烟，不许酗酒，不许吵闹。进入实习区不许穿高跟鞋,服装统一。注意容貌和语言美，不许蓬头散发。（9）实习期间，每个学生必须服从指导老师、班团干部、实习小组长的领导，尊敬师长，友爱同学，团结互助。（10）严格请假制度，非实习规定的自由活动时间，不许外出，在规定时间外出，不许单独行动，必须按时归队。（11）严格遵守交通规则，自行承担违规责任。69文档收集于互联网，如有不妥请联系删除 文档来源为:从网络收集整理.word版本可编辑.欢迎下载支持（12）对于自主进行实习（设计）的学生，但必须向系提交自主实习申请，经过批准后，方可实行，一切安全责任由实习学生承担。69文档收集于互联网，如有不妥请联系删除 文档来源为:从网络收集整理.word版本可编辑.欢迎下载支持乙方：本人自愿遵守以上条例的各项条款，如因违反上述条款而造成的一切后果由2014年月日本人承担。甲方签字（由学院、部代）乙方签字：年月日69文档收集于互联网，如有不妥请联系删除
