吉林省扶余县肝吸虫病的流行病学概况及临床特点分析

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吉林省扶余县肝吸虫病的流行病学概况及临床特点分析EpidemiologicalprofileandclinicalcharacteristicsanalysisofliverflukediseaseinFuyucounty,Jilin作者姓名：马琳媛领域（方向）：内科学指导教师：潘煜教授类别：临床医学硕士答辩日期：2015年6月3日 前言肝吸虫病是感染肝吸虫后引起，人类常因食用生的或半生的含有肝吸虫囊蚴的淡水鱼或虾而感染。肝吸虫病是一种主要累及肝胆系统的食源性寄生虫病。主要危害人体健康的肝吸虫有华支睾吸虫、麝猫后睾吸虫和猫后睾吸虫等。肝吸虫主要流行于东南亚国家和前苏联的部分地区，如泰国、朝鲜、韩国、日本、中国等，在中国流行的是华支睾吸虫。全世界约有3500万人感染肝吸虫，我国肝吸虫感染者约1500万，占全球肝吸虫感染者中的大多数，成为一个重要的社会公共卫生问题。已证实在我国有24个省、市、自治区有肝吸虫病流行，他们是广东、广西、海南、福建、台湾、浙江、江苏、安徽、湖北、湖南、四川、贵州、江西、云南、河南、山东、辽宁、吉林、黑龙江、山西、北京、河北、天津、上海。南方肝吸虫病的流行区以广东、广西两省，尤其是珠江三角洲一带为主；其次就是香港、台湾和东北的黑龙江、吉林、辽宁延边朝鲜族地区。与1990年第一次全国调查相比，2001-2004年第二次全国肝吸虫病感染率上升达75%。在上世纪90年代，肝吸虫病在华中、华南等地区流行呈下降趋势，然而近年却有上升的趋势，其中广东省的上升率为182%，广西省为164%、吉林省为630%。人们对肝吸虫及肝吸虫病危害了解不足是肝吸虫病近年发病率上升的主要原因。肝吸虫病除引起腹部不适、腹胀、腹痛、乏力、食欲不振等症状外，也可引起肝脏的损伤，严重者甚至可引起肝脏纤维化、肝硬化，甚至胆管癌，于儿童可影响其生长发育，出现侏儒症。也可反复出现肝功能改变，而明确肝吸虫感染、及时行驱虫治疗是改善肝功能的主要诊治方法。吉林省扶余县是吉林省肝吸虫病的高发区，更新乡、德胜镇、长春岭镇等沿拉林河、引拉河和松花江流域的居住居民有生食鱼虾的饮食习惯，由于缺乏对肝吸虫及肝吸虫病危害的了解，造成了肝吸虫病在该地区的广泛流行。2013年7月，吉林大学第一医院肝胆胰内科多名师生在牛俊奇教授、潘煜教授带领下与当地疾控中心合作对扶余县更新乡、德胜镇、长春岭镇的部分居民进行肝吸虫病流行病学调查，并行腹部彩超、血生化、乙肝丙肝等相关检查化验，对肝吸虫虫卵检测阳性者，并给予吡喹酮25mg/kg1/日口服，连用3天的驱虫治疗。在造福当地居民的同时，我们也得到了宝贵的科研资料。本研究主要通过对肝吸虫病流行病学情况的调查，观察不同姓别对肝吸虫病的了解差异，及日常生活习惯及发I 病情况在性别之间的不同；再通过对血生化的分析，了解肝吸虫感染患者临床特点，以指导临床医生早期发现该病，早诊断，早治疗，防止严重并发症的发生。II 中文摘要吉林省扶余县肝吸虫病的流行病学概况及临床特点分析目的：探讨吉林省扶余县肝吸虫病的流行病学概况和临床特点，以提高对肝吸虫病的认识，以做到早发现、早诊断、早治疗，减少肝吸虫病的发生、复发和其并发症的发生。方法：选择443例当地居民（除外乙肝、丙肝感染患者），其中344例有肝吸虫感染（便涂片镜检发现肝吸虫虫卵），99例无肝吸虫感染。所有调查对象均填写流行病学调查表，并进行肝功、血脂、腹部超声的检查。结果：1．在344名肝吸虫感染患者中，男女所占比例分别为男性64.8%(223/344)女性35.2%(121/344)，具有统计学意义的（P=0.001），男性感染较女性高；年龄分布从8-82岁，平均年龄为50岁；肝吸虫感染以成年人为主，占98.8%，随着年龄的增长，肝吸虫的感染人数增加，41-50岁、51-60岁这两组所占比例最多，分别为32.3%、31.4%，60岁之后随着年龄增长肝吸虫感染又逐渐下降。2．在344名肝吸虫感染患者中，既往听说过肝吸虫的患者占65.1%，而了解病危害的仅占25.3%；有生食鱼虾史的占79.9%，其中男性感染患者中有生食史的占87.9%，女性感染患者中有生食鱼虾史的占65.3%，具有统计学意义（P<0.001）。3．在本研究中，344名肝吸虫感染患者中，出现乏力12例（3.5%），腹胀7例（2.0%），肝区痛9例（2.6%），食欲不振3例（0.9%），消瘦2例（0.6%），恶心4例（1.2%），经常腹泻10例（2.9%），上腹部不适10例（2.9%），出现AST升高32例（9.3%），ALT升高8例（2.3%），ALP升高25例（7.3%），γ-GT升高26例（7.6%），TBIL升高6例（1.7%），血脂升高109例（31.7%）。4．肝吸虫病患者合并脂肪肝、胆结石、胆系改变的几率分别为64.8%、12.5%、71.5%。肝吸虫病患者γ-GT为30（18-57），血脂为CHOL4.4（3.8-4.9）、TRIG1.62（1.03-2.43）；无肝吸虫病者合并脂肪肝、胆结石、胆系改变的几率分别为9.1%、5.1%、15.2%，γ-GT为19（14-36），血脂为CHOL3.9（3.6-4.7）、III TRIG1.21（0.89-2.03），差异具有统计学意义（P＜0.05）。结论：1.随着年龄的增长，肝吸虫的感染逐渐上升，在41-60岁上升到最高值，男性肝吸虫的感染约为女性的2倍，这与男性经常生食鱼虾的生活习惯相关。2.65.1%的肝吸虫病患者听说过肝吸虫病，但仅25.3%的肝吸虫病患者了解其危害，这就提醒临床医生加强对肝吸虫病危害的宣传教育，减少肝吸虫病的发生及其复发。3.肝吸虫感染与脂肪肝、胆结石、高血脂和胆管壁增厚、回声增强存在相关性。4.肝功能检查γ-GT升高与肝吸虫感染存在相关性，提醒临床医生注意肝吸虫病的检查。关键词：肝吸虫病，脂肪肝，胆结石，γ-GT，血脂IV AbstractEpidemiologicalprofileandclinicalcharacteristicsanalysisofliverflukediseaseinFuyucounty,JilinObjective:ToexploretheepidemiologicalprofileandclinicalcharacteristicsofliverflukediseaseinFuyucounty,Jilin,soastoimprovetheunderstandingofliverflukedisesaandachieveearlydetection、earlydiagnosis、earlytreatment,andultimatelyreducetheincidenceofliverflukediseaseoccurrence,recurrenceanditscoplications.Methods:Atotalof443localresidents(excludinghepatitisB,hepatitisC-infectedpatients),including344hadliverflukeinfection(theysmearfoundliverflukeeggs),99withoutliverflukeinfection.Allrespondentswerefillouttheepidemiologicalsurvey,andcheckliverfunction,bloodlipids,abdominalultrasound.Results:1.In344patientswithliverflukeinfection,theproportionofmenandwomenwere64.8%(223/344),35.2%(121/344)respectively(P=0.001).Theprevalenceinthemalewasgenerallyhigherthanthatinthefemale.Agedistributionfrom8-82,meanagewas50.Among344patientswithliverflukeinfection,98.8%wereadutle.Asthegrowthoftheage,theincreaseofliverflukeinfection,andreachesthehighestintheagegroupof41-50and51-60,32.3%,31.4%respectively.Liverflukeinfectionhaddeclinedafter60years.2.In344patientswithliverflukeinfection,thepercentageofindividualswhohadheardofliverflukedisease,knowingthetheharmwas65.1%and25.3%,respectively.Thepercentageofeatingrawfishwas87.9%.Thebehaviorofeatingrawfishwasdifferentialamongfemalesandmales,65.3%and87.9%,respectively（p＜0.001）.3.Inthisstudy,344patientswithliverflukeinfection,withfatigue12patients(3.5%),abdominaldistention7cases(2.0%),liverpain9cases(0.6%),lossofappetite3cases(0.9%),weightloss2case(0.6%),nausea4cases(1.2%),frequentV diarrhea10patients(2.9%),upperabdominaldiscomfort10cases(2.9%),ASTincreased32cases(7.3%),ALTincreased8cases(2.3%),ALPincreased25cases(7.3%),γ-GTincreased26cases(7.6%),TBILincreased6cases(1.7%),bloodlipidsincreased109cases(31.7%).4.Thepercentageofliverflukediseasepatientscombinewithfattyliver、gallbladderstonesandthechangeofbilewere64.8%,12.5%,71.5%,respectively.Liverflukediseasepatients’γ-GTwas30（18-57）,bloodlipidwasCHOL4.4（3.8-4.9）、TRIG1.62（1.03-2.43）.Thepercentageofwithoutliverflukediseasepatientscombinewithfattyliver、gallbladderstonesandthechangeofbilewere9.1%、5.1%、15.2%.Withoutliverflukediseasepatients’γ-GTwas19（14-36）,bloodlipidwasCHOL3.9（3.6-4.7）、TRIG1.21（0.89-2.03）.(P＜0.05)Conclusinon：1.Asthegrowthoftheage,theincreaseofliverflukeinfection,andreachesthehighestintheagegroupof41-60.Itwasfoundthattheprevalenceinthemalewasalmost2timesinthefemale,thedistributioncharacteristicswasrelatetohumanrawfish-eatingbehavior.2.Thepercentageofindividualswhohadheardofliverflukediseasewas65.1%,whiletheindividualsbeingawareoftheharmofliverflukediseasewasonly25.3%.Thisremindedclinicianstostrengthentheliverflukediseasehazardsandpubliceducation,andtoreducetheincidenceofliverflukediseaseandrecurrence.3.Liverflukeinfectionwasrelationtofattyliver,gallbladderstones,hyperlipidemiaandbileductwallthickening,echogenicity.4.γ-GTliftswasrelationtoliverflukeinfectioninliverfunctiontest,thisalterclinicianswereawareoftheliverflukediseaseexamination.Keywords:liverflikedisease,fattyliver,gallbladderstones,γ-GT,bloodlipidVI 目录第1章引言..............................................1第2章综述..............................................32.1肝吸虫病的流行病学特点.............................32.1.1肝吸虫病分布及地方性...........................32.1.2肝吸虫病在年龄及性别方面的分布特点.............42.1.3肝吸虫病广泛流行的影响因素.....................52.2肝吸虫病的临床特点.................................62.2.1肝吸虫病常见的临床症状.........................62.2.2肝吸虫病与γ-GT关系...........................62.2.3肝吸虫病的超声表现及发生机制...................62.2.4血脂水平对肝吸虫病的影响.......................72.2.5肝吸虫感染与胆道结石的关系.....................82.2.6肝吸虫感染与胆管癌.............................8第3章材料和方法......................................103.1研究对象..........................................103.1.1研究对象来源..................................103.1.2剔除病例标准..................................103.2评估..............................................103.2.1主要试剂、设备和仪器...........................103.2.2统计学处理方法................................10第4章结果............................................11VII 4.1研究对象的整体特征................................114.2肝吸虫感染患者的流行病学特点......................124.2.1肝吸虫感染在性别、年龄的分布情况...............124.2.2肝吸虫感染患者的饮食习惯及对肝吸虫病的知晓情况124.2.3不同性别对肝吸虫病的知晓情况及饮食习惯的不同..134.3肝吸虫病的临床特点分析............................15第5章讨论.............................................225.1肝吸虫感染在性别和年龄间的分布情况................225.2不同性别对肝吸虫病的知晓情况及饮食习惯的差异......225.3肝吸虫病患者的临床特点分析........................23参考文献.................................................26导师及作者简介...........................................32致谢...................................................33VIII 英文缩略表缩略词英文全称中文全称ALTAlaninetransaminase丙转氨酶氨基转移酶ASTAspartateTransaminase天冬氨酸氨基转移酶γ-GTγ-glutamyltransferaseγ-谷氨酰转肽酶ALPAlkalinephosphatase碱性磷酸酶CHOLCholesterol胆固醇DBILTotalbilirubin总胆固醇TRIGTriglyceride甘油三酯IX 第1章引言第1章引言肝吸虫病是由肝吸虫（liverfluke）引起的，主要累及肝胆系统的食源性寄生虫病，在被忽视的热带疾病中处于首位[1]。肝吸虫病是由于食用生的或半生的含有肝吸虫囊蚴的鱼虾而感染，在东亚地区已引起严重的疾病负担[2-5]。肝吸虫病的主要流行地区为中国、韩国、朝鲜、越南等[6-7]。文献报道全世界感染肝吸虫人口约3500万人，而我国的肝吸虫病流行区感染现状最新调查报告显示，全国范围内感染肝吸虫的人数约为1500万[8]。肝吸虫病在我国的广东、黑龙江、广西等地广泛流行，由于旅游业的快速发展，加之近年流动人口增加，肝吸虫感染范围逐渐扩大，感染人口也逐渐增加。与1990年第一次全国调查相比，2001-2004年第二次全国肝吸虫病感染率上升达75%。在上世纪90年代，肝吸虫病在华中、华南等地区流行呈下降趋势，然而近年却有上升的趋势，其中广东省的上升率为182%，广西省为164%、吉林省为630%。在我国的广东、广西、黑龙江等地区有生食或半生食淡水鱼虾的传统习惯，这就导致该地区肝吸虫病广泛流行。也有许多人认为可以通过发酵、盐、醋和辣椒等调料处理或与酒一同使用可杀死肝吸虫。事实上，肝吸虫在这样的处理下仍可存活，例如干燥、冷冻或盐渍等。在肝吸虫流行的区域，居民对肝吸虫及肝吸虫病的危害认识还存在不足，不能意识到饮用生水、不分开使用切生、熟食物的菜刀、砧板及容器、用人畜粪便养鱼是可以造成肝吸虫感染的，这就造成了肝吸虫更为广泛的流行。在整个亚洲，超过75000万人有感染肝吸虫病的风险，由于肝吸虫的流行与人们的行为密切联系，饮食健康教育成为控制肝吸虫病流行的的主要措施。肝吸虫危害性主要表现在患者有肝损伤，病变主要发生于肝脏胆管，因感染后虫体、虫卵及其毒性分泌物的刺激而导致胆管上皮发生损伤、脱落和增生，胆管壁炎性细胞浸润、纤维增生、管壁变厚、管腔变窄，胆汁淤积有利于细菌的繁殖，继发感染可引起胆管炎、胆囊炎和胰腺炎，甚至诱发肝癌和胆管癌。虫体碎片和虫卵也可成为结石的核心，引发胆结石。肝吸虫感染轻者常无明显临床症状，仅在粪便中发现虫卵。感染重者多是反复多次感染，急性期主要表现为消化道症状及过敏反应，包括食欲不振、恶心、呕吐、上腹不适、腹痛、腹胀、肝区隐痛、肝大等表现，并有乏力、发热等症状，长期慢性感染可引起肝脏纤维化、肝硬化、1 第1章引言甚至是胆管癌。临床上大部分患者以急性或慢性胆囊炎、胆道结石、胆管炎性狭窄、胆管癌、肝硬化、胰腺炎等并发症为首发症状而就诊。肝吸虫病可导致严重的肝胆疾病和并发症，使患者胆管癌的风险增加[10-11],2009年2月WHO已将肝吸虫确定为致胆管癌的I类致癌因素[12]。由于早期临床表现轻微而又未进行驱虫治疗，临床上的患者多因并发症而就诊，易造成肝吸虫病的漏诊及误诊，有文献报道其总误诊率最高达83.33%。不能进行有效的驱虫治疗，使这些临床症状反复发生，严重影响了患者的生活质量及身心健康。此研究的目的是通过对吉林省扶余县部分乡镇居民平时饮食习惯及既往患病情况进行流行病学调查，同时对其腹部彩超、血生化、乙肝丙肝抗体等相关检查化验进行分析，明确其日常生活习惯特点，了解影响肝吸虫病患者肝功改变特点及影响肝功改变的危险因素。2 第2章综述第2章综述肝吸虫病（clonorchiasis）是由肝吸虫（liverfluke）寄生在人体肝胆管内所引起的以肝胆病变为主的一种人畜共患的寄生虫病。根据文献报道，全世界的感染肝吸虫的人口约为3500万。由于食入未煮熟的含有肝吸虫囊蚴的鱼类等而感染，在东亚地区已引起严重的疾病负担[13，3，4，16]，在被忽略的热带疾病中占据首位[1]。肝吸虫病世界范围内的主要流行区域是中国、韩国、朝鲜、越南等[6，18]。而我国占全球肝吸虫感染中的多数，成为我国的一个重要公共卫生问题。肝吸虫的生活史包括成虫、虫卵、毛蚴、胞蚴、雷蚴、尾蚴、囊蚴及后尾蚴等阶段，终宿主是人和肉食哺乳动物狗、猫等，是典型的复殖吸虫生活史。第一中间宿主是淡水螺类，第二中间宿主是淡水鱼、虾，成虫主要寄生在人或肉食哺乳动物的肝胆管内，成虫较多时可移居到大的胆管、胆总管或者胆囊内，偶而可见于胰管内。成虫产生虫卵，虫卵同胆汁进入消化道随着粪便排出，虫卵在水中被第一中间宿主淡水螺吞食后，在螺类的体内经过一系列生长发育为成熟的尾蚴，然后从螺体内逸出。尾蚴在水中遇见合适的第二中间宿主淡水鱼虾，则侵入其肌肉等组织，经过20-35天发育成为囊蚴，囊蚴在鱼的体内可存活3个月至1年，囊蚴被终宿主人或肉食哺乳动物吞食后，在终宿主消化液的作用下在十二指肠内破囊而出，脱囊后的幼虫随着胆汁逆流而行进入胆管，有少部分幼虫在几小时内即可到达肝内胆管，但也有幼虫可经血管或者穿过肠壁到达肝胆管内。目前，肝吸虫病在我国珠江三角洲的广东、广西以及东北三省流行较为严重。而在长江流域、黄淮流域及部分丘陵地区呈轻、中度流行。与1990年第一次全国调查相比，2001-2004年第二次全国肝吸虫病感染率上升达75%[9]。在上世纪90年代，肝吸虫病在华中、华南等地区流行呈下降趋势，然而近年却有上升的趋势，其中广东省的上升率为182%，广西省为164%、吉林省为630%。我国肝吸虫病流行区的最新感染现状调查结果显示，全国范围内感染肝吸虫的人数约为1500多万（标化感染率为2.39%）[8]。2.1肝吸虫病的流行病学特点2.1.1肝吸虫病分布及地方性肝吸虫在全球主要是分布在东亚，但是在有从流行区域移民过来的地区也可3 第2章综述能存在肝吸虫的感染[19]。近年来由于人口的增长、人口流动的增加和水产业的快速发展，肝吸虫病阻碍流行区经济的发展正逐渐被人们意识到[1，3]。由于中间宿主和饮食习惯的分布不同，在不同的地区，肝吸虫病的分布也是不相同的。从全球范围看，肝吸虫主要分布在中国、韩国、朝鲜、越南等。但是，在同一个国家，肝吸虫的分布也是不相同的。在中国，肝吸虫有两个主要的流行区域，东南的广东省、广西省和东北的黑龙江、吉林、辽宁省。他们各自肝吸虫病的流行率分别为16.42%、9.76%、4.73%、2.90%、0.80%[21，22]。肝吸虫病在我国呈点、线、面的分布特点，以东南沿海、松花江流域、长江流域及五大淡水湖泊为主。近年来，由于旅游业的快速发展，加之近年来流动人口增加，中国肝吸虫的感染呈上升趋势[9]，在肝吸虫的流行区域，一方面是由于年老者很难改变生食鱼虾的习惯，另一方面是由于年轻人在年长者的影响下也逐渐养成了这一习惯。此外，人口的增长和水产业的快速发展也是导致肝吸虫病感染逐年上升的重要因素[6]。在中国大陆已实施了3次大规模的肝吸虫病流行病学调查，肝吸虫的感染都呈现上升的趋势。2.1.2肝吸虫病在年龄及性别方面的分布特点肝吸虫病的感染男性明显高于女性[6]。根据中国大陆2004年在肝吸虫病流行[21，22]区域的特殊调查显示，男性肝吸虫感染率为2.94%，女性为1.84%。朝鲜2004年肝吸虫病流行情况调查显示男性感染率为3.21%，女性为1.62%[23]。相似的，在越南的调查报告显示男性感染率为女性的2-3倍或更多[24]。同样的，男性的感[6]染强度也明显高于女性。2004年中国大陆肝吸虫病流行区域特殊调查报告显示，中度或重度感染强度中28%为男性，15%为女性[21，22]。随着年龄的增长肝吸虫病的感染逐渐上升，在50-59岁[21，22，23，25]或40-49岁[24]上升到最高值。肝吸虫病在年龄及性别中分布特点主要与社会风俗有关。换句话说，居民生食鱼虾的习惯在肝吸虫病能被消除中发挥着重要作用。与女性相比男性感染肝吸虫机会较多，可能与男性社交活动频繁、外出就餐机会多、接触生的或半生不熟的淡水鱼类食品机会多有关[26]。此外，吃生鱼的时候多伴有饮酒，而男性比女性及儿童饮酒的机会要多[1，6]。女性较男性感染肝吸虫机会少，可能与女性多在家中就餐，外出就餐机会少，食生鱼机会少有关。但是，在一些肝吸虫病的高发区（流行率超过60%），肝吸虫的感染率在性别间没有明显差异[27，28]。在4 第2章综述年龄大于60岁（越南的调查结果为50岁）的肝吸虫感染群体中，随着年龄的增长，肝吸虫感染逐渐降低，这可能与肝吸虫病并发症引起的早期死亡有关[10]。也可能与年老者因肝吸虫病并发症或其他疾病到医院就诊的机会多，早期诊断和治疗有关[17]。虽然儿童感染肝吸虫的几率很低，但是仍有一些儿童感染肝吸虫。在中国的一些地方，儿童由于进食未烹饪熟的小鱼而感染肝吸虫[6]。在朝鲜，妈妈们主张让孩子进食生鱼，因为传统观念认为这样可以使她们的孩子变得强壮[29]。但是在一些地方儿童通常是不允许吃生鱼的[30]。2.1.3肝吸虫病广泛流行的影响因素肝吸虫病是一种被忽略的热带疾病，没有意识到和忽视它是肝吸虫感染流行的主要因素[14]。肝吸虫病对公共健康的影响已被国际社会忽略了数十年[1，6，18，15]。近年来人口的增长、人口流动的增加及水产业的快速发展也促使也肝吸虫感染的增加。第一：成人，尤其是成年男性有更多的不恰当的行为，这就导致了更严重的感染强度[31]。许多成人对肝吸虫病已经有一些了解，受传统健康教育的影响，生食鱼虾的习惯在他们中已经根深蒂固，难以戒除这种不良习惯[1，32]。第二，移民[33]这一因素在肝吸虫病的控制中不容忽视。由于经济的快速发展，越来越多的移民从不发达地区到发达地区工作或居住。受当地饮食文化的影响，也逐渐养成生食鱼虾的习惯。第三，食入未正确烹饪的鱼类也可导致肝吸虫的感染，例如发酵、烤、煮等[21，34，35]。在煮鱼片吃时，鱼片的厚度，水的温度及鱼片在水中煮的时间长短也决定了囊蚴在这一处理中是否还存活[33]。甚至有人认为[33，36]，肝吸虫可以通过辣椒、醋、酒精的盐渍，或通过干燥抑或冷冻而杀死，这些观点都是不可信的。第四：在生食鱼虾的人群中，他们大多数是在外聚餐或参加社交活动时生食鱼虾的[33]。在一些肝吸虫病的流行区，经济水平高的人感染肝吸虫的机会较多，因为当地风俗习惯认为吃生鱼片是招待贵宾的菜肴，而经济水平较高的人接触生鱼片的机会也就较多[41]。尽管生鱼不需要烹饪，但是它的准备也是很复杂的。例如，鱼需要切成尽量薄的薄片，这还需要准备很多盘子用来盛放。如不将生食及熟食的烹饪工具分开，也易形成肝吸虫的感染。这样，家庭卫生的管理在肝吸虫病的控制中发挥着重要的作用[37，38]。但是，公共餐厅卫生的管理也是在肝吸虫病的控制中也是不容忽视的。如何将公共餐厅卫生与肝吸虫病的控制结合起来这是5 第2章综述目前需要解决的另一问题[33]。第五：尽管2006年在中国肝吸虫病流行区域两个试点的研究显示化学治疗是控制肝吸虫病的核心干预手段[39，40]，但是化学治疗并不能获得永久的效果。比如吡喹酮虽能在宿主体内杀死成虫，但它不能避免肝吸[1，36]虫的再次感染，尤其是在年老群体中。2.2肝吸虫病的临床特点2.2.1肝吸虫病常见的临床症状肝吸虫感染与肝脏、胆道疾病有关[42],肝吸虫主要寄生在胆道、胆囊和肝实质，可引起肝胆系统的疾病。虽然肝吸虫病是胆道的炎症性疾病，但许多肝吸虫病患者都无明显临床症状的[43]。大多患者感染肝吸虫后无明显症状。只有5%-10%的患者在感染较严重时可出现一些不典型的症状和体征，例如右上腹痛、乏力、食欲不振、发热、恶心、呕吐、腹部不适、腹泻、腹胀、贫血、黄疸、肝肿大等[4]。超声波检查可发现胆囊体积增大，但通过吡喹酮驱虫治疗后胆囊增大是可以逆转的[55]。只有少数肝吸虫病的患者在长期严重的感染后会出现一些与肝吸虫感染后并发症相关的客观症状，如胆道的阻塞、胆系结石形成、化脓性性胆管炎、脓肿形成、胆汁性肝硬化等。而最为严重的并发症就是胆管癌，在肝吸虫病的流行区域，胆管癌的发病率非常高[43]。对于儿童，感染严重者可出现营养不良并影响其生长发育，出现侏儒症等。2.2.2肝吸虫病与γ-GT关系肝吸虫感染导致γ-GT升高的机制目前还不太清楚。肝吸虫寄生在肝胆管内可达20多年，引起的病变因感染程度和时间的长短而不太。肝内的胆管可以被成虫和虫卵充满，可引起胆道的不完全阻塞，排泄虫体、代谢产物和虫体机械性刺激可引起病变，主要的病变是中、小胆管的扩张和迂曲，终末分支的突然中断或者小胆管的末段和中段囊状性扩张，管壁的不规则，管壁的上皮细胞脱落，增生和腺体增殖，管腔狭窄，甚或纤维化，从而引起肝内胆汁淤积，肝细胞胞浆内的胆色素颗粒增多，毛细胆管扩张，次级溶酶体增多，微绒毛消失。γ-GT是大量存在肝毛细胆管上皮的膜上当胆道阻塞，肝中胆汁淤积的时候，胆汁酸盐具有表面活性剂的作用，将γ-GT从细胞膜上洗脱下来，但是此时不一定就伴有细胞膜的病变，所以，肝吸虫感染的患者可仅出现γ-GT的改变，而其他酶无异常。2.2.3肝吸虫病的超声表现及发生机制6 第2章综述肝吸虫病的病变主要发生在肝内的小胆管，为成虫引起，成虫主要寄生在末梢胆管内，胆管内可被成虫及虫卵充满，也可移居到肝外胆管及胆囊内，偶而可寄居于胰管内，病变的部位、范围和程度因人体的免疫力、感染虫体的数量、感染时间的长短等因素而不同[17]。超声下肝吸虫病常见的典型特点有[20]：（1）胆管壁：肝内胆管壁增厚、回声增强，部分可见短等号或者“双轨征”。（2）胆管内径：胆管内径可呈现不同程度的扩张、回声增强，肝内胆管周围散在斑点状和“落雪”样的增强回声。可见特征性的管状强回声虫体，有蠕动。和其他引起肝内胆管扩张疾病不同，肝吸虫病主要表现为特征性的肝内小胆管弥漫性扩张，而大胆管仅仅是轻度扩张而已，主要是由于肝吸虫主要病变在次级胆管。（3）胆囊：胆囊内可见斑点状的强回声，同泥沙样结石强回声团块及絮状沉积物表现类似，也可看到胆囊壁的增厚、毛糙、胆囊体积增大、胆囊内结石和胆囊内隆起性病变。肝吸虫对胆道的损害使肝吸虫病呈现特征性的超声表现。胆管壁增厚、回声增强这种超声表现与胆管上皮细胞脱落并反应性增生有关，而胆管壁上皮细胞脱落和增生是在虫体和虫卵的机械刺激、代谢产物、分泌的毒素、虫体腐败产生的有毒物质等的作用下形成的。胆道刺激的反复存在会使胆管上皮反复增生，局部会可形成腺瘤样增生；加之成虫、虫卵阻塞胆管，胆汁淤积，则致使胆管呈囊状或柱状扩张[17]。死亡的虫体、炎性渗出物、脱落的胆管上皮细胞、细菌等均可形成结石的核心，最终形成胆道结石[44]。超声下可见胆道损害主要表现在左胆管，这与在解剖上左胆管较粗、较直，右胆管壁较细较斜，使吸虫容易进入左胆管内寄生有关[44]。肝吸虫成虫寿命15-25年，可以不断繁殖产生虫卵，成虫、虫卵及排泄物可充满肝内胆管，也可移居到肝外胆管、胆囊内甚至胰管内，大量虫体可引起阻塞，胆汁滞留，形成梗阻性黄疸或胰腺炎。继发细菌感染可引起胆囊炎或胆管炎，超声上表现为胆囊体积增大、胆囊壁增厚毛糙。经过长期反复刺激、炎症，导致临近肝内胆管的肝细胞变性、坏死、萎缩，最终可导致肝硬化，甚至诱发肝癌或胆管癌[45]。2.2.4血脂水平对肝吸虫病的影响肝吸虫的成虫寄生在一个相对低糖、高脂类物质的充满胆汁的肝胆管环境中。既往的研究发现，肝吸虫成虫在脂类的转运、脂肪酸的延伸、脂类合成及分解代谢途径的相关酶类中均有表达[46]，且这些酶类在成虫的表达水平是高于囊蚴7 第2章综述的[47]；这就提示肝吸虫在胆管内的存活和运动能力可能是与胆管中脂类环境有关，并由此影响肝吸虫的致病力。Zhang’s和Chen’s研究发现[49，50]，Th2免疫应答一方面在对抑制寄生虫的感染具有重要作用，但另一方面，它在一定程度上也可对病原体产生保护作用、促进免疫耐受的发生。结合两位的观点及自己的研究，2014年JIN提出[48]，高血脂可能使肝吸虫感染而导致的肝脏胶原纤维增生、胆管扩张更明显；同时高血脂可能促进肝吸虫感染时宿主Th2型免疫应答的极化，从而可能有利于肝吸虫在宿主体内继续寄生，但其作用和机制需值得进一步验证和研究。2.2.5肝吸虫感染与胆道结石的关系[51]正常人群胆囊结石的发病率约为10%，胆囊结石作为一种常见病和多发病，其病因非常复杂，而肝吸虫感染与胆道结石的关系已被证实。引起胆囊结石形成的因素非常复杂，近年来许多研究真认为：胆囊结石形成主要是胆汁淤积、胆汁化学成分改变和感染相互作用而导致；也有人认为胆红素结石的发生和肝吸虫的感染密切关联，虫卵、脱落的胆管组织、死亡的虫体及碎片可以形成结石的核心，而导致胆结石的形成。肝吸虫感染与肝内胆管结石形成有密切关系已被证实[56]而与胆囊结石有关，[52]系却罕有报道。2009年Qiaos研究发现在肝吸虫病的流行区，胆囊结石类型以胆色素性结石为主，而在肝吸虫病非流行区，以胆固醇性结石和混合性结石为主，这与以往的研究不符。同时通过结石研碎镜检发现胆色素性结石中肝吸虫虫卵的检出率明显高于胆固醇结石和混合性结石，这表明了肝吸虫虫卵是与胆囊结石密切相关，尤其是与胆色素性结石关系密切。肝吸虫感染导致胆囊结石形成的机制可能是：肝吸虫感染时携带有肠道细菌，肠道细菌产生β-葡糖醛酸糖苷酶，结合性胆红素被分解为游离性胆红素，胆红素水平的升高导致胆汁中胆红素过饱和，再加上钙离子和自由基的作用，这就导致了胆色素性结石的形成，而这种胆色素结石是以肝吸虫虫卵为核心的。在以肝吸虫虫卵作为核心的条件下，加上胆汁中的胆固醇过饱和、胆囊动力不足以及前成核因子等其他作用，胆固醇性结石也易于形成。2.2.6肝吸虫感染与胆管癌肝吸虫与胆管癌的病理机理：肝吸虫寄生在肝脏中小胆管内，由于虫体和虫8 第2章综述卵长期反复慢性刺激及代谢产物的作用，早期可引起胆管上皮细胞脱落，胆管壁和周围组织淋巴细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的浸润，可引起胆管壁的增生及其炎性反应，晚期也可引起肝胆纤维化、胆管上皮腺瘤样增生及管壁结缔组织增生，进而发生癌变。Vennervald等[53]认为寄生虫感染而引起的慢性炎症在癌症的发生和发展中是关键的一环。既往研究发现肝吸虫病患者发生胆管癌的几率明显高于无肝吸虫病人群，因而可将肝吸虫病人认为胆管癌的高危对象。肝吸虫感染已被国际癌症研究署确定为胆管癌的I类致癌因素，明确了肝吸虫与胆管癌的关系[54]。9 第3章材料和方法第3章材料和方法3.1研究对象3.1.1研究对象来源选择吉林大学白求恩第一医院肝胆胰内科2013年7月份在吉林省扶余县更新乡、德胜镇和长春岭镇进行流行病学调查的443名当地居民，其中肝吸虫病患者344例，无肝吸虫病患者99例。以粪便镜检查到肝吸虫虫卵作为诊断肝吸虫病的标准。3.1.2剔除病例标准（1）乙肝表面抗原阳性患者；（2）丙肝抗体阳性患者；3.2评估3.2.1主要试剂、设备和仪器（1）便涂片：应用Kato-Katz甘油厚纸涂片，在显微镜下检查虫卵；（2）肝功：试剂盒由强生公司提供，应用强生VITROS350全自动干化学生化分析仪检测。（3）血脂：试剂盒由强生公司提供，应用强生VITROS350全自动干化学生化分析仪检测。（4）腹部超声：超声耦合剂由天津市鑫洋医疗器械有限公司提供，应用迈瑞公司的迈瑞M5便携式彩超进行检测。3.2.2统计学处理方法性别、饮酒史、脂肪肝、胆系改变、胆结石、肝吸虫等计数资料组间比较应用卡方检验，用n（%）表示；年龄符合正态分布组间比较采用两组独立样本的t检验，用x±s表示；天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、γ-谷氨酰转肽酶（γ-GT）、碱性磷酸酶（ALP）、总胆红素（TBIL）、胆固醇（CHOL）、甘油三酯（TRIG）等其他计量资料两组间比较采用Mann-WhitneyU检验，用四分位数表示。应用SPSS22统计软件进行数据处理。P值＜0.05有统计学差异。10 第4章结果第4章结果4.1研究对象的整体特征本研究共入组443名吉林省扶余县当地居民，其中有肝吸虫感染的344例（77.7%），无肝吸虫感染99例（22.3%）。男性为268例（60.5%），女性为174例（39.5%），患者的平均年龄为48.29±21.24岁。有150例（33.9%）有饮酒史，293例（66.1%）无饮酒史；有脂肪肝107例（24.2%），无脂肪肝336例（75.8%）；有胆系改变261例（58.9%），无胆系改变182例（41.1%）；有胆结石48例（10.8%），无胆结石395例（89.2%）。详见表4.1。表4.1研究对象的整体特征特征参数性别男（例）268（60.5）女（例）175（39.5）年龄（岁）48.29±21.24饮酒史无（例）293（66.1）有（例）150（33.9）脂肪肝无（例）336（75.8）有（例）107（24.2）胆系改变*无（例）182（41.1）有（例）261（58.9）胆结石无（例）395（89.2）有（例）48（10.8）天冬氨酸氨基转移酶(U/L)27(23-33)丙氨酸氨基转移酶(U/L)22(16-31)碱性磷酸酶(U/L)76(64-90)Γ-谷氨酰转肽酶(U/L)27(17-55)总胆红素(umol/L)8(6-12)胆固醇（mmol/L）4.3(3.8-4.8)甘油三酯（mmol/L）1.52(0.98-2.33)*胆系改变：超声下所见胆管壁增厚、回声增强的改变11 第4章结果4.2肝吸虫感染患者的流行病学特点4.2.1肝吸虫感染在性别、年龄的分布情况在本研究中，344名肝吸虫感染患者，男女所占比例分别为男性64.8%2（223/344）、女性35.2%（121/344），两者差别是有统计学意义的（X=12.071，P=0.001），男性的发生感染的机会较女性高，约为女性的2倍；肝吸虫感染者共344人，年龄分布从8-82岁，平均年龄为50岁；以成年人为主，占98.8%（340/344），随着年龄的增长，肝吸虫的感染人数增加，41-50岁、51-60岁这两组所占比例最多，分别为32.3%（111/344）、31.4%（108/344），之后随着年龄增长肝吸虫感染又逐渐下降，0-10岁、81-90岁这两组所占比例最低，均为0.6（2/344）。详见见图4.1。图4.1：344名肝吸虫感染患者年龄分布情况4.2.2肝吸虫感染患者的饮食习惯及对肝吸虫病的知晓情况在本研究中，344名肝吸虫感染的患者，既往有生食鱼虾史的占79.9%（275/344），无生食鱼虾史的占20.1%（69/344）；既往听说过肝吸虫的患者占65.1%（224/344），而了解肝吸虫病危害的仅占25.3%（87/344）。具体详见表4.2。12 第4章结果表4.2344名肝吸虫感染患者的流行病学调查情况参数人数（人）百分比（%）性别男22364.8女12135.2年龄儿童+青少年41.2成人34098.8既往是否听说过肝吸病否12034.9是22465.1是否了解肝吸虫病的害否25774.7是8725.3是否生食鱼虾否6920.1是27579.94.2.3不同性别对肝吸虫病的知晓情况及饮食习惯的不同不同性别对肝吸虫的知晓情况：男性感染患者中既往听说过肝吸虫病的占65.9%（147/223），女性感染患者中既往听说过肝吸虫病的占63.3%（77/121），2两者之间的差异无统计学意义（x=0.180,p=0.671）；男性感染患者中了解肝吸虫病危害的占26.0%（58/223），女性感染患者中了解肝吸虫病危害的占24.0%2（29/121），两者之间的差异无统计学意义（x=0.173,p=0.677）。男女在对肝吸虫病的知晓情况方面无明显不同。详见表4.3、图4.2和图4.3。表4.3不同性别对肝吸虫病的知晓情况参数既往是否听说过肝吸虫病是否了解肝吸虫病的危害否（%）是（%）否（%）是（%）性别男76（34.1）147（65.9）165（74.0）58（26.0）女44（36.4）77（63.6）92（76.0）29（24.0）总数120（34.9）224（65.1）257（74.7）87（25.3）13 第4章结果图4.2既往是否听说过肝吸虫病图4.3是否了解肝吸虫病的危害不同性别饮食习惯情况：男性感染患者中有生食鱼虾史的占87.9%（196/223），女性感染患者中有生食鱼虾史的占65.3%（79/121），两者之间的2差异有统计学意义（x=24.992,p＜0.001），男性生食鱼虾及机会较女性多。详见表4.4，图4.4。表4.4不同性别的饮食习惯变量是否生食鱼虾总数（%）否（%）是（%）性别男27（12.1）196（87.9）223（100）女42（34.7）79（65.3）121（100）总数69（20.1）275（79.9）334（100）图4.4是否有生食鱼虾史14 第4章结果4.3肝吸虫病的临床特点分析在本研究中，344名肝吸虫感染患者临床症状：乏力12例，约占3.5%，腹胀7例，约占2.0%，肝区痛9例，约占2.6%，食欲不振3例，约占0.9%，消瘦2例，约占0.6%，恶心4例，约占1.2%，经常腹泻10例，约占2.9%，上腹部不适10例，约占2.9%。344名肝吸虫感染患者临床检查结果:肝功AST升高32人，ALT升高8人，ALP升高25人，γ-GT升高26人，TBIL升高6人；血脂升高有109人；影像学超声检查有脂肪肝98人，有胆结石43人，有胆系改变者246人，具体如表4.5所示。表4.5344名肝吸虫感染患者临床检查结果变量人数百分比（%）#AST升高329.3&ALT升高82.3##ALP升高257.3&&γ-GT升高267.6###TBIL升高61.7&&&血脂升高10931.7脂肪肝9828.5胆结石4312.5*胆系改变24671.5#AST＞46U/L；&ALT＞69U/L；##ALP＞126U/L；&&γ-GT＞140U/L；###TBIL＞22umol/L；&&&胆固醇＞6.2mmol/L或甘油三酯＞2.26mmol/L或两者同时升高*胆系改变：超声下所见胆管壁增厚、回声增强的改变对影响肝吸虫感染的相关因素进行分析，结果如表4.6-4.11所示：15 第4章结果如表4.6所示，肝吸虫感染与性别、年龄、饮酒史、脂肪肝、胆系改变、胆结石、γ-GT、胆固醇和甘油三酯有关联，具有统计学意义（P＜0.05）。表4.6443名研究对象根据肝吸虫感染情况分组后特征参数无肝吸虫有肝吸虫P值n=99（%）n=344（%）性别男（人）45（45.5）223（64.8）0.001女（人）54（54.5）121（35.2）年龄（岁）42.66±11.7549.91±11.91＜0.001饮酒史否（人）76（76.8）217（65.0）0.001是（人）23（23.2）127（35.0）脂肪肝否（人）90（90.9）246（71.5）＜0.001是（人）9（9.1）98（28.5）胆系改变*否（人）84（84.8）98（28.5）＜0.001是（人）15（15.2）246（71.5）胆结石否（人）94（94.9）301（87.5）0.036是（人）5（5.1）43（12.5）天冬氨酸氨基转移酶(U/L)27（23-33）26（23-33）0.51丙氨酸氨基转移酶(U/L)21（16-32）22（16-31）0.841碱性磷酸酶(U/L)74（62-87）77（65-90）0.497Γ-谷氨酰转肽酶(U/L)19（14-36）30（18-57）＜0.001总胆红素(umol/L)8（6-12）8（6-11）0.401胆固醇（mmol/L）3.9（3.6-4.7）4.4（3.8-4.9）0.001甘油三酯（mmol/L）1.21（0.89-2.03）1.62（1.03-2.43）0.005*胆系改变是指超声所见胆管壁增厚、回声增强16 第4章结果如表4.7所示：γ-GT与性别、年龄、肝吸虫感染、饮酒史、脂肪肝、胆结石、胆系改变及血脂存在关联，具有统计学意义（P＜0.05）。表4.7443名研究对象根据γ-GT是否＞24.5U/L分组后基本特征分析参数γ-GT≤24.5U/Lγ-GT＞24.5U/LP值n=198（%）n=245（%）性别男（人）71（35.9）197（80.4）＜0.001女（人）127（64.1）48（19.6）年龄（岁）46.32±13.7649.88±10.620.003饮酒史否（人）142（71.7）151（61.6）0.026是（人）56（28.3）94（38.4）肝吸虫否（人）66（33.3）33（13.5）＜0.001是（人）132（66.7）212（86.5）脂肪肝否（人）176（88.9）160（65.3）＜0.001是（人）22（11.1）85（34.7）胆系改变否（人）92（46.5）90（36.7）0.038是（人）106（53.5）155（63.3）胆结石*否（人）183（92.4）151（61.6）0.026是（人）15（7.6）94（38.4）胆固醇（mmol/L）4.0（3.6-4.5）4.5（3.9-5.1）＜0.001甘油三酯（mmol/L）1.2（0.9-1.8）1.9（1.2-2.8）＜0.001*胆系改变是指超声所见胆管壁增厚、回声增强注：此处γ-GT≥24.5U/L和γ-GT＜24.5U/L的分组是根据ROC曲线取得的γGT为24.5U/L时是对肝吸虫病诊断的最佳分界点17 第4章结果如表4.8所示：胆结石与年龄、肝吸虫、胆系改变、γ-GT、胆固醇有关联，具有统计学意义（P＜0.05）。表4.8443名研究对象根据有无胆结石分组后基本特征分析参数无胆结石有胆结石P值n=395（%）n=48（%）性别男（人）238（60.3）30（62.5）0.764女（人）157（39.7）18（37.5）年龄（岁）47.82±12.4552.15±9.590.021饮酒史否（人）259（65.6）34（70.8）0.467是（人）136（34.4）14（29.2）脂肪肝否（人）302（76.5）34（70.8）0.390是（人）93（23.5）14（29.2）胆系改变*否（人）171（43.3）11（22.9）0.007是（人）224（56.7）37（77.1）肝吸虫否（人）94（23.8）5（10.4）0.036是（人）301（76.2）43（89.6）天冬氨酸氨基转移酶27（23-33）26（23-30）0.725(U/L)丙氨酸氨基转移酶(U/L)22（16-31）21（15-30）0.485碱性磷酸酶(U/L)75（64-89）80（68-98）0.080Γ-谷氨酰转肽酶(U/L)26（17-52）36（22-68）0.034胆固醇（mmol/L）4.3（3.8-4.8）4.5（4.0-5.2）0.039甘油三酯（mmol/L）1.48（0.97-2.32）1.71（1.19-2.40）0.158*胆系改变是指超声所见胆管壁增厚、回声增强18 第4章结果如表4.9所示：脂肪肝与肝吸虫、胆系改变、AST、ALT、γ-GT、血脂有关联，具有统计学意义（P＜0.05）。表4.9443名研究对象根据有无脂肪肝分组后基本特征分析参数无脂肪肝有脂肪肝P值n=336（%）n=107（%）性别男（人）199（59.2）69（64.5）0.332女（人）137（40.8）38（35.5）年龄（岁）47.82±12.5649.77±11.10.151饮酒史否（人）224（66.7）69（64.5）0.678是（人）112（33.3）38（35.5）肝吸虫否（人）90（26.8）9（8.4）＜0.001是（人）246（73.2）98（91.6）胆系改变*否（人）158（47.0）24（22.4）＜0.001是（人）178（53.0）83（77.6）胆结石否（人）302（89.9）93（86.9）0.390是（人）34（10.1）14（13.1）天冬氨酸氨基转移酶(U/L)26（22-32）29（24-36）0.004丙氨酸氨基转移酶(U/L)21（16-28）27（19-35）＜0.001碱性磷酸酶(U/L)75（63-89）78（66-95）0.064Γ-谷氨酰转肽酶(U/L)24（16-45）43（28-82）＜0.001胆固醇（mmol/L）4.2（3.7-4.8）4.7（3.9-5.2）＜0.001甘油三酯（mmol/L）1.34（0.94-2.14）2.15（1.46-2.91）＜0.001*胆系改变是指超声所见胆管壁增厚、回声增强19 第4章结果如表4.10所示：血脂升高与饮酒、肝吸虫、脂肪肝、ALT、ALP、γ-GT有关联，具有统计学意义（P＜0.05）。表4.10443名研究对象根据血脂是否正常分组后基本特征分析#参数血脂正常血脂异常P值n=313（%）n=130（%）性别男（人）183（58.5）85（65.4）0.175女（人）130（41.5）45（34.6）年龄（岁）48.11±12.7348.71±11.000.641饮酒史否（人）216（69.0）77（59.2）0.048是（人）97（31.0）53（40.8）脂肪肝否（人）260（83.1）76（58.5）＜0.001是（人）53（16.9）54（41.5）胆系改变*否（人）131（41.9）51（39.2）0.609是（人）182（58.1）79（60.8）胆结石否（人）281（89.8）114（87.8）0.520是（人）32（10.2）16（12.3）肝吸虫否（人）78（24.9）21（16.2）0.044是（人）235（75.1）109（83.8）天冬氨酸氨基转移酶26（22-32）27（23-36）0.086(U/L)丙氨酸氨基转移酶(U/L)20（15-29）25.5（20-36.3）＜0.001碱性磷酸酶(U/L)74（63-88）80.5（67-96.3）0.011Γ-谷氨酰转肽酶(U/L)23（16-42）43（26-79.3）＜0.001*胆系改变是指超声所见胆管壁增厚、回声增强#胆固醇＞6.2mmol/L或甘油三酯＞2.26mmol/L或两者同时升高20 第4章结果如表4.11所示：胆系改变与性别、年龄、肝吸虫、脂肪肝和胆结石有关联，具有统计学意义（P＜0.05）。表4.11443名研究对象根君有无胆系改变分组后基本特征分析参数无胆系改变*有胆系改变P值n=182（%）n=261（%）性别男（人）98（53.8）170（65.1）0.017女（人）84（46.2）91（34.9）年龄（岁）46.34±11.5249.64±12.560.005饮酒史否（人）128（70.3）165（63.2）0.120是（人）54（29.7）96（36.8）脂肪肝否（人）158（86.8）178（68.2）＜0.001是（人）24（13.2）83（31.8）肝吸虫否（人）84（46.2）15（5.7）＜0.001是（人）98（53.8）246（94.3）胆结石否（人）171（94.0）224（85.8）0.007是（人）11（6.0）37（14.2）天冬氨酸氨基转移酶(U/L)27（23-33）26（23-32）0.164丙氨酸氨基转移酶(U/L)22（17-32.25）21（15-30.5）0.390碱性磷酸酶(U/L)78（65-90.3）75（63.5-89）0.399Γ-谷氨酰转肽酶(U/L)24（16-52.8）29（18-57）0.094胆固醇（mmol/L）4.25（3.8-4.8）4.4（3.7-4.9）0.518甘油三酯（mmol/L）1.37（0.95-2.32）1.65（1.02-2.36）0.223*胆系改变指超声下所见胆管壁增厚、回声增强21 第5章讨论第5章讨论据报道，全世界肝吸虫感染人口约3500万人，在东亚地区已经引起严重的疾病负担[13，3，4，16]，在被忽视的热带疾病当中占据首位[1]，且我国肝吸虫感染占全球的多数，已成为我国一个重要的公共卫生问题。肝吸虫病发病具有地方性，无明显特异性临床表现。临床上多数肝吸虫病人因其并发症如：胆系结石、胆系感染、胆系梗阻、胰腺炎、胆汁淤积性肝硬化或胆管癌作为首发疾病而就诊，易引起误诊和漏诊。5.1肝吸虫感染在性别和年龄间的分布情况在本研究中，共有344名肝吸虫感染患者，男女所占比例分别为男性64.8%2（223/344）、女性35.2%（121/344），两者差别是有统计学意义的（X=12.071，P=0.001），男性的发生感染的机会明显高于女性，约为女性的2倍，这与之前Qian’s[6]、Fang’s[22]、Kim’s[23]和De’s[24]等的研究是相符的，与Duan’s[27]等的研究不符。男性感染较女性高可能与男性社交活动、外出应酬、外出就餐的机会多，接触生的或半生的淡水鱼类食物机会多有关系。而女性多是留在家中，外出就餐的机会较少，生食鱼虾的机会也就减少。此外，生食鱼虾的时候多是伴有饮酒，而男性饮酒的机会较女性要高[1，6]。在本研究中，344名肝吸虫感染患者年龄分布从8-82岁，平均年龄为50岁，以成年人为主，占98.8%（340/344），随着年龄的增长，肝吸虫的感染人数逐渐增加，在41-50岁、51-60岁这两个阶段所占的比例最多，分别为32.3%（111/344）、31.4%（108/344），大于60岁的肝吸虫感染患者人群随着年龄增长肝吸虫感染又逐渐下降，0-10岁、81-90岁这两组所占比例最低，均为0.6（2/344），这与之前Fang’s[22]、Kim’s[23]、De’s[24]、Cho’s[25]等的研究相符。儿童肝吸虫的感染率很低，大于60岁的肝吸虫感染人群，随着年龄的增大，肝吸虫的感染人数逐渐降低，这有可能与肝吸虫病的并发症引起的早期死亡相关[10]。也可能和老年人因肝吸虫的并发症或其他疾病到医院就诊的机会多，早期诊断和早期治疗相关[17]。5.2不同性别对肝吸虫病的知晓情况及饮食习惯的差异在本研究中，344名肝吸虫感染患者中有65.1%（224/344）既往听说过肝吸虫病的危害，但仅有25.3%（87/344）听说过肝吸虫病的危害。对肝吸虫病22 第5章讨论危害的了解，我们的调查要低于Men’s[33]等的调查。从此研究中我们发现，大多数人听说过肝吸虫病，但仅有少数人了解肝吸虫病的危害，这就提醒我们临床医生注意加强肝吸虫病的宣传教育工作，增强人们对肝吸虫病的了解，以做到早发现、早诊断、早治疗。男性感染患者中既往听说过肝吸虫病的占65.9%（147/223），女性感染患者中既往听说过肝吸虫病的占63.3%（77/121），两者之间的差异无统计学意义（x2=0.180,p=0.671）；男性感染患者中了解肝吸虫病危害的占26.0%（58/223），女性感染患者中了解肝吸虫病危害的占24.0%（29/121），两者之间的差异无统计学意义（x2=0.173,p=0.677）。男女患者在对肝吸虫病的知晓情况方面无明显不同，这与Men’s[33]等的研究不相符。但是在饮食习惯方面，男性感染患者中有生食鱼虾史的占87.9%（196/223），女性感染患者中有生食鱼虾史的占65.3%（79/121），两者之间的差异有统计学意义（x2=24.992,p＜0.001），男性生食鱼虾及机会较女性多，这与Men’s[33]等的研究相符。且Men’s[33]等的研究还提示外出就餐生食鱼虾的机会要较在家生食鱼虾的机会多，这也是男性肝吸虫感染机会较女性多的原因之一。因此，不同性别及不同年龄对肝吸虫的感染情况不同，其对肝吸虫的了解和饮食习惯也可能存在不同，这就提醒我们针对不同群体采取不同的干预措施。成年人，尤其是成年男性肝吸虫的感染机会较多，外出就餐机会较多，生食鱼虾的传统习惯已在人们的观念里根深蒂固很难改变。减少肝吸虫的感染且降低发病率对这部分群体非常的重要也十分的紧急。对于儿童，其感染的机会虽然少，但也不能忽视，在其在校期间就应该加强他们的健康教育，使其养成良好的健康习惯，从长远来看，这对控制肝吸虫的感染是有利的。在我们的调查中发现，344例肝吸虫感染患者中有20.1%（69/344）并未生食过鱼虾，这提醒我们除了注意生食鱼虾造成的肝吸虫感染，还应注意不饮生水、生、熟食物的菜刀和砧板以及容器应该分开使用等生活习惯。5.3肝吸虫病患者的临床特点分析肝吸虫感染的患者可出现右上腹痛、乏力、食欲不振、发热、恶心、呕吐、腹部不适、腹泻、腹胀、贫血、黄疸、肝肿大等临床症状[4]。在本次研究中，乏力12例，约占3.5%，腹胀7例，约占2.0%，肝区痛9例，约占2.6%，食欲不23 第5章讨论振3例，约占0.9%，消瘦2例，约占0.6%，恶心4例，约占1.2%，经常腹泻10例，约占2.9%，上腹部不适10例，约占2.9%。肝吸虫感染患者无特异性的临床症状和体征，人们对它的认识又存在不足，这就容易造成肝吸虫病的漏诊和误诊，病情迁延，最终进展为胆汁性肝硬化或胆管癌。在我们的研究中，肝吸虫感染患者合并脂肪肝、胆系改变、胆结石的几率分别为28.5%（98/344）、71.5%（246/344）、12.5%（43/344），较无肝吸虫感染患者脂肪肝、胆系改变和胆结石的发生率要高。肝吸虫感染后胆管壁增厚、回声增强这种特征性超声表现与胆管上皮细胞脱落并反应性增生有关，而胆管壁上皮细胞脱落和增生是在虫体和虫卵的机械刺激、代谢产物、分泌的毒素、虫体腐败产生的有毒物质等的作用下形成的[17]。正常人群胆囊结石的发病率约为10%[51]，胆囊结石作为一种常见病和多发病，其病因非常复杂，而肝吸虫感染与胆道结石的关系已被证实。引起胆囊结石形成的因素非常复杂，近年来许多研究真认为：胆囊结石形成主要是胆汁淤积、胆汁化学成分改变和感染相互作用而导致；也有人认为胆红素结石的发生和肝吸虫的感染密切关联，虫卵、脱落的胆管组织、死亡的虫体及碎片可以形成结石的核心，而导致胆结石的形成[44]。我们的研究发现，[52]，肝吸虫感染与胆结石的发生相关，这与Qiaos、TAKEMURAs等的研究相符，同时我们研究还发现，肝吸虫感染合并胆结石的发生率要较无肝吸虫感染的患者高。本研究发现，肝吸虫感染患者血脂较无肝吸虫感染患者血脂高（CHOL4.4（3.8-4.9）vs3.9（3.6-4.7）；TRIG1.62（1.03-2.43）vs1.21（0.89-2.03））。肝吸虫的成虫寄生在一个相对低糖、高脂类物质的充满胆汁的肝胆管环境中。既往的研究发现，肝吸虫成虫在脂类的转运、脂肪酸的延伸、脂类合成及分解代谢途径的相关酶类中均有表达[46]，且这些酶类在成虫的表达水平是高于囊蚴的[47]。这就提示肝吸虫在胆管内的存活和运动能力可能是与胆管中脂类环境有关，并由此影响肝吸虫的致病力。2014年JIN等[48]提出，高血脂可能使肝吸虫感染而导致的肝脏胶原纤维增生、胆管扩张更明显；同时高血脂可能促进肝吸虫感染时宿主Th2型免疫应答的极化，从而可能有利于肝吸虫在宿主体内继续寄生。而本研究，再次证实了JINs等的研究，且本研究还发现，肝吸虫感染患者合并脂肪肝的几率较无肝吸虫感染患者高，再次提醒我们控制肝吸虫感染的同时也应控制宿主的24 第5章讨论血脂，改善宿主环境后是否可降低肝吸虫的感染需进一步的研究。本研究发现，肝吸虫感染患者γ-GT较无肝吸虫感染患者高（30（18-57）vs19（14-36）），其他肝酶在两者之间无明显不同。温少磊等[57]的研究发现，肝功能检测中单项γ-GT升高与肝吸虫病存在一定的关系，我们的研究不仅证实了二者存在一定的关系，还证实了肝吸虫感染患者较非肝吸虫感染患者γ-GT高。肝吸虫感染导致γ-GT升高的机制目前还不太清楚。肝吸虫寄生在肝胆管内可达20多年，引起的病变因感染程度和时间的长短而不太。肝内的胆管可以被成虫和虫卵充满，可引起胆道的不完全阻塞，排泄虫体、代谢产物和虫体机械性刺激可引起病变，主要的病变是中、小胆管的扩张和迂曲，终末分支的突然中断或者小胆管的末段和中段囊状性扩张，管壁的不规则，管壁的上皮细胞脱落，增生和腺体增殖，管腔狭窄，甚或纤维化，从而引起肝内胆汁淤积，肝细胞胞浆内的胆色素颗粒增多，毛细胆管扩张，次级溶酶体增多，微绒毛消失。γ-GT是大量存在肝毛细胆管上皮的膜上当胆道阻塞，肝中胆汁淤积的时候，胆汁酸盐具有表面活性剂的作用，将γ-GT从细胞膜上洗脱下来，但是此时不一定就伴有细胞膜的病变，所以，肝吸虫感染的患者可仅出现γ-GT的改变，而其他酶无异常。25 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导师及作者简介导师及作者简介导师简介：潘煜，女，主任医师，教授，硕士研究生导师，毕业于原白求恩医科大学，吉林省医师协会感染医师分会常委，吉林省医学会肝病学分会委员。擅长各种肝病的诊治，包括乙型、丙型肝炎，肝硬化，脂肪肝，酒精性肝病，药物性肝损害，免疫性肝病（自身免疫性肝炎，原发性胆汁性肝硬化）。从事肝病及感染性疾病临床、教学和科研近30年，曾于上海仁济医院消化内科学习，对各种肝病及黄疸腹水等病症的诊治有着丰富的临床经验。承担和参加国家自然科学基金项目2项、卫生部署医院临床学科重点项目及省科委科题等6项，获吉林省医疗成果奖3项，发表学术论文30余篇。作者简介：马琳媛，女，1988年03月06日出生，2012年考入吉林大学第一医院消化内科攻读硕士学位，期间发表论文4篇:《胆管消失综合征1例》，临床肝胆病杂志，第一作者；《干扰素α-2b联合利巴韦林治疗对慢性丙型肝炎患者外周血细胞数量的影响及其临床意义》，吉林大学学报医学版，第一作者；《肝吸虫患者肝功改变特点》，2014年全国消化系统疾病学术会议，第一作者《反复感染肝吸虫对肝功的影响》，2014年中国肝病年会，第一作者32 致谢致谢首先，最需要深深感谢的是我的导师潘煜教授。学习上，潘老师给予了我们最耐心的指导，病历书写、查体都是亲自示范，科研方面也是谆谆善诱，曾经认为肝病只是一个专业、一种工作，如今在潘老师潜移默化影响中已经变成了一种值得自己深入探索的兴趣。生活上，潘老师像个慈母一样给予了我们最大的照顾，在这个遥远的异乡城市给了我们莫大的温暖。其次要特地感谢的是华瑞老师、齐月老师，谢谢她们在临床工作中给予我的指导和帮助。还要感谢实验室迟秀梅老师、王晓美师姐、吴瑞红师姐和徐红琴师姐在统计学方面给予的帮助。需要感谢的人还有很多很多，肝病科的掌门人牛俊奇老师、陈护士长、杭护士长，还有给过我很多帮助的老师，陪我一起下乡进行流行病学调查的老师和同学等，当然还有学习工作中的我的好姐妹-陈倩、张会、孔文丽...你们的关心和帮助就是我成长进步的动力。最后，祝愿这些我爱的人们永远健健康康、工作顺利、心想事成！祝愿我们吉林大学第一医院的肝病科更加辉煌！33