间质性肺疾病的支气管肺泡灌洗检查汇总

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间质性肺疾病的支气管肺泡灌洗检查支气管肺泡灌洗(bronchoalveolarlavage,BAL)是经纤维支气管镜获取下呼吸道主要是肺泡来源的细胞与生化成分，分析探讨肺疾病病理学过程的一种比较安全而实用的技术。自从20世纪70年代开始应用BAL的操作技术，还是支气管肺泡灌洗(bronchoalveolarlavagefluid,BALF)的检测手段，检测项目及其应用范围都有了长足的进步。许多国家的医学团体包括我国还先后制定并发表了指南性意见，规范了BAL技术操作及BALF实验室处理过程，使其结果更加标准可靠，从而进一步促进了BAL的发展和应用，使其作为研究肺疾病的一种检查手段得到了广泛的认可。最新发布的关于结节病和特发性肺纤维化(idiopathicpulmonaryfibrosis,IPF)的诊断和治疗的国际性联合声明也将BAL推荐为常规诊断手段。一、支气管支气管肺泡灌洗的应用指征因为相对无创，没有明显的并发症，患者容易耐受，所以BAL目前已经成为肺活检的替代或补充手段，用于各种原因引起的弥漫性实质性肺疾病的临床诊断、疗效判断与预后评价以及病理和发展机制的研究。临床上BAL检查主要用于感染性原因、非感染性原因(包括免疫性原因和肿瘤性原因)引起的弥漫性实质性肺部疾病(diffuseparenchymalungdiseaseQPLD)或间质性肺疾病(interstitiallungdisrase,ILD)的诊断和鉴别诊断(表6-1)。在ILD的诊断过程中，BAL结果对于提示或除外某些疾病，缩小鉴别诊断范围确定具有非常重要的意义。这些疾病主要包括结节病、外源性过敏性肺泡炎(extrinsicallergicalveolitis,EAA)、闭塞性细支气管炎伴 机化性肺炎(bronchoaliotltisobliteransorganizingpneumonia,BOOP)、慢性嗜酸性粒细胞肺炎(chronicrosinophilicpnrumonia,CEP)、特发性肺纤维化，药物性肺损伤、结缔组织疾病(connectivetissuedisease,CTD等。如果临床和功能异常提示ILD，而胸片正常，这时有必要进行BAL，相反BAL结果正常，则可除外某些活动性ILD。有时候，通过BAL也可以发现疾病的特征性异常，做出特异性的疾病诊断。这些疾病包括肺孢子菌(pneumocystispneumoniaPCP)、巨细胞病毒(cytomegalovirus,CMV)性肺炎、肺结核、石棉沉着病、肺出血、肺部肿瘤或癌性淋巴管炎、肺泡蛋白沉积病症(pulmonaryalveolarproteinosis,PAP)、肺朗格汉斯细胞组织增生症(pulmonaryLangerhanscellhistocytosis,PLCH)等。表6-1BAL对不同ILD的诊断价值A.BAL(不需要活检)足以建立诊断的疾病(高敏感性，高特异性)a肺泡蛋白沉积症b肺孢子菌肺炎c支气管肺癌d嗜酸性粒细胞性肺炎B．BAL结合临床与HRCT特征足以建立诊断的疾病(高敏感性，高特异性）aIPF（中性粒细胞+-嗜酸性粒细胞） bEAA（淋巴细胞、浆细胞和泡沫样巨噬细胞）cRBILD（含棕褐色颗粒的巨噬细胞）dBOOP（混合性细胞改变，CD4/CD8）e淋巴管肌瘤病（肺泡出血）C.BAL+-肺活检（BALF典型者50%，活检通常需要）（中度敏感，高度特异）a结节病（淋巴细胞增加和CD4/CD8比值增加）b朗格汉斯细胞组织细胞增生症（CDla增加）D．BAL多数时候不具有诊断价值，需要活检（低敏感性+-低特异性）aHodgkin病b侵入性典霉病二、支气管肺泡灌洗技术虽然各国关于BAL操作及BALF实验室处理过程和检测方法的指南存在一定的差异，2原则基本上一致。1．操作前准备与注意事项操作前的准备与麻醉常规的纤维支气管镜检查。BAL通常是能过纤维支气管镜，在观察气管支气管后，但在其他操作（如活检或支气管毛刷）之前进行，以免因为出血造成灌洗回收被污染。当BAL是为了评价非感染性ILD时，如果支气管镜检查发现支气管炎症并伴脓性分泌物时，则需要进行抗生素治疗控制感染后，现进行BAL检查，以免影响BALF的实际结果。还需要强调的是进行BAL时，对所选灌洗肺段的支气管应该常规使用2%利多卡因进行局部麻醉，以防止咳嗽，但是在进行BAL前又必须吸引清除局部的利多卡因影响细胞回收、活动及功能。此外，适当使用镇静剂也有利于患者合作，适当使用胆碱能受体抑制剂可以减低迷走 反射和支气管分泌，这些都有利于增加BAL的回吸收。2.灌洗部分纤维支气管镜嵌顿于段或亚段是保证灌洗液回吸收诉重要条件。在患者仰卧时，右中叶或左舌叶易于操作及嵌顿，有利于回吸收主，与灌洗下叶比较，回吸收增加20%以上。关于ILD的BAL研究还显示一个部位的灌洗通常能够代表全肺并提供足够的临床资料。因此，对于ILD患者，常规采用右中叶或左舌叶作为灌洗部位。然而，对于局灶性病变如肿瘤、肺部感染等，则需要在影像学证实的局部病变部位进行灌洗。3.灌洗液通常使用预热到37度或室温的无菌生理水进行灌洗。预热到37度可以减轻咳嗽，增加细胞的回吸收。4.灌洗和回收在纤维支气管镜嵌顿于报选择的段或亚段支气管后，通常使用塑料注射器经活检孔（或经活检孔插入的细硅胶管）快速注射等份的无菌生理盐水，每次20--60ml,重复4--5次，灌洗总量100-300ml。临床上较实用而安全的灌洗量是5*20ml.。少于100ml的灌洗量可能增加灌洗回收液体中的支气管管腔分泌物混杂。每次灌洗后立刻通过手动回抽轻轻吸引到塑料注射器内或采用25-100mmHg的负压轻轻吸引到无菌塑料或硅化的玻璃回收容器内。通常第一次回吸收入的量相对较小，总的回收率为40%--70%。回收液体过程中需要注意的是吸引负压过大可能导致远端气管塌陷或气管黏膜损伤，降低回吸收率或改变BALF的组分。咳嗽、气管镜嵌顿不良可能导致灌洗液体从气管镜周围漏出，影响回吸收。患者的疾病状况、吸烟和年龄也影响回吸收量，当存在阻塞性气道疾病或肺气肿时，回吸收明显降低，甚至低于30%。当BAL的回吸率小于25%时，BALF结果通常不可靠。三、支气管肺泡灌洗的并发症BAL在局麻下通过纤维支气管镜进行，相对无创，患者容易耐 受，并发症的发生率低，为0—2.3%，也没有明显严重的副作用和死亡报道。与之相比，经支气管肺活检（TBLB）导致的并发症为7%,死亡率为0.2％，外科肺活检导致的并发症为13％，死亡率为1.8％。BAL的副作用列于表6--2。发热是BAL最常见的副作用，常于BAL几小时后出现，发生率为0-30%。灌洗后是否出现发热与灌洗总量有关，如果灌洗总量小于150ml,发热的发生率将小于3%。大量灌洗则增加发热的发生率到30%或更高。其他副作用包括一过性肺泡渗出和肺功能降低，以及偶尔出现于气道高反应患者的喘鸣和支气管痉挛。24小时后这些副作用大多消失，严重而持续的并发症极其罕见。表6—2BAL的副作用发生形式与时间发热BAL几小时后出现，发生率3%-30%，与灌洗总量有关肺泡渗出表现为段或亚段渗出，多于48小时内吸收消散肺功能损害FEV1、VC、PEF、PaO2的暂时性降低 爆裂音24小时内于灌洗相关肺野出现喘息，支气管痉挛〈1%，多于高敏患者，采用预热的生理盐水灌洗可以减少其发生肺水肿罕见，有心脏衰竭患者出血偶有报道，见于凝血功能异常或血小板低下患者局部炎症反应BALF的中性粒细胞计数增加，72小时内恢复导致副作用发生的危险因素包括严重的肺渗出性病变，明显的低氧血症（PaO2<60mmHg或SaO2<90%）,第1秒用力呼力容积（FEV1）〈1L或FEV1〈60%预计值，支气管高反应性，凝血酶原活动度〈50%，血小板计数〈20*10/L，明显异常的心电图及其他严重的并发症。副作用随着灌洗量及灌洗肺段的增加而增加，限制灌洗量到最小需要量，通常限制灌洗总量至100—200ml,可以减低副作用的发生。同时，注意仔细操作，严密监测，尤其对于存在危险因素的患者更应该注意监测，使并发症减少到最小程度。四、支气管肺泡灌洗液的实验室处理为了防止因为巨噬细胞的附壁以及细胞活性丧失或死亡，回收的液体必须收集在塑料或硅化的容器内，并尽可能快地送至实验室进行及时处理（室温保持最好不要超过1小时）。将所有回收的液体充分混匀（当每次使用20ml进行灌洗时，第一管回收的液体及细胞占总量比例很小，计入总量内，对结果影响不明显），观测性状（如BALF呈混浊奶白色，提示肺泡蛋白沉积症， 需进行PAS染色。如BAL液呈橘黄色，提示出血，需进行铁染色），测定液体量，然后经两层纱布过滤，移去黏液，离心1500rpm*10min.上清液保存于-80—-20度，待做生化成分分析，但是BALF可溶性成分分析的临床意义仍然不清楚。因此，到目前为止也没被推荐常规用于临床。细胞沉淀用2mlMBE（含BSA和EDTA的MEM）或Hank液（不含Ca2+,Mg2+）充分混匀后，等分装在两个Eppendof管内，分别用作细胞分类计数和细胞免疫分析。1、细胞总数遭到活性测定BALF经过离心沉淀制成细胞悬液，从中取样，通过血细胞计数器（Neubauer细胞计数板）计数BALF细胞数，BALF的细胞总数通常按所有灌洗回收液中的总细胞数1*10表示，或按每毫升灌洗回收液中的细胞数1*10/ml表示。细胞活性通过台盼蓝（typanblue）,染色进行评估，新鲜的BALF细胞活性通常在80%-95%。如果细胞活性小于50%，细胞形态及功能将明显地受影响。洗涤过程可能导致细胞总数减低，而细胞活性增加。2、细胞学分类BALF细胞悬液经过再次离心洗涤后，运用常规细胞涂片技术或细胞离心涂片技术【每张片（5-20）*10细胞】准备BALF细胞涂片至少3张，以备做特殊需要。细胞涂片空气干燥后，常规进行Wright或May-Grunwald-Giem-sa（MGG）染色后，于光学显微镜下观察，计数至少600个白细胞求分类百分比，以保证良好的重复性。进行细胞分类计数的同时，半定量估计上皮细胞、红细胞等，如果上皮细胞比例大于5%，提示BALF中有支气管成分的混入。除此 之外，还要观察细胞形态、巨噬细胞内吞噬体、尘埃颗粒、石棉小体、红细胞片段、细菌、真菌包括孢子菌、CMV包涵体、异形上皮及肿瘤细胞。如果临床或Wright/MGG染色涂片提示有结核、肺孢子菌感染或肺泡蛋白沉淀症、肺出血等，则需要进行抗酸染色、甲苯胺蓝色、PAS染色或铁染色等特殊染色，以进一步明确诊断。3、细胞免疫学分析BALF细胞先后采用MBE和MEM洗涤各3次，最后稀释至适当的细胞浓度，以作细胞免疫分析。如果是血性BALF，需先进行梯度离心分离淋巴细胞，再进行洗涤离心。通常使用的免疫细胞分析方法包括免疫细胞化学（如过氧化酶抗过氧化酶反应）、免疫荧光或流式细胞仪分析技术，采用这些技术结合克隆抗体技术对BALF淋巴细胞进行亚类分析。五、健康成人的BALF细胞分类与淋巴细胞亚群由于受样本量的限制及吸烟的影响，文献中报道的正常BALF细胞分类存在一定的差异。临床使用的非吸烟与吸烟正常成人的BALF细胞分类死于表6-3，免疫细胞表型列于表6-4。吸烟对BALF产生明显的影响，回收的灌洗液由于含有较多吞噬焦油的巨噬细胞使得外观呈现轻度褐色和混浊，巨噬细胞和细胞总数较非吸烟者呈现3-5倍有增加，肺泡巨噬细胞增大，胞浆内有煤焦油产物、脂质、脂质融合体的其他物质组成的包涵体（烟粒包涵体）（图6-1）。表6-3健康成人的BALF细胞计数与分类健康非吸烟者健康吸烟者 细胞总数*107+-323+-12巨噬细胞淋巴细胞%中性粒细胞%嗜酸性粒细胞%嗜酸性粒细胞%引自表6-4健康成人的BALF免疫细胞表型健康非吸烟者健康吸烟者淋巴细胞63-8363-83淋巴细胞40-7020-50淋巴细胞20-4030-70CD4/CD81.1-3.50.5-1.5NK细胞2-141-11HLA-DRIL2R（CD25）B-细胞朗格汉斯细胞（CD1）%（细胞计数）引自 六、支气管肺泡灌洗的临床诊断意义（一）支气管肺泡灌洗的特异性诊断一些以肺泡充盈为特征的疾病，因为积聚在肺泡的异常物质容易被灌洗出来，所以使得BALF表现具有疾病特异性。依据特征性的BALF结果通常可以做出特定的疾病诊断（表6-5），从而可以免除对肺活检的需要。1、机会性感染HIV感染或接受免疫抑制治疗所致的免疫缺陷患者容易发生各种机会性肺部感染。BALF可以直接或通过培养显示特征性病原体，，因此BALF对诊断这类机会性感染具有非常重要的意义。BALF诊断细菌性感染的敏感性为60%-90%，诊断结核分枝杆菌、真菌和多数病毒感染的敏感性为70%-95%，诊断PCP的敏感性为90%-95%或更高。对于PCP，BALF细胞涂片经Wright或MGG染色可以显示特征性的事囊状结构，这些囊呈空泡样颗粒，位于轻度嗜碱性无形物质之间。有时，这些囊内含数个（可以高达8个），它们是含DNA的滋养体。嗜银染色或改良的甲苯胺蓝染色可以显示囊壁，囊呈球形，并有特征性的黑线横过其表面，大小4-6UM，近似于红细胞大小（图6-2）。聚合酶链反应（PCR）技术对于PCP检测具有快速敏感的特点，也在临床中应用，但是其诊断特异性尚需要进一步研究证实。一个前瞻性研究性通过对80例ILD患者的BALF进行PCR检测，发现ILD患者中肺孢子菌寄植的阳性率是33.8%。表6-5具有诊断意义的BALF特征 BAL特征肺孢子菌GMV包涵体BALF牛奶样外观，显微镜下背景脏乱，无形细胞残体，泡沫样巨噬细胞，PAS染色阳性含铁血黄素沉着的巨噬细胞，吞噬红细胞片段的巨噬细胞，游离红细胞肿瘤细胞巨噬细胞内尘埃颗粒石棉小体嗜酸性粒细胞25%（铍）淋巴细胞转化试验阳性CD1+细胞增加超过BALF细胞总数的4%异形肺泡型上皮增生诊断肺孢子菌肺炎巨细胞病毒性肺炎肺泡蛋白沉积症肺泡出血综合征恶性肿瘤尘埃暴露石棉沉着病嗜酸性粒细胞性肺疾病慢性铍病朗格汉斯细胞组织细胞细胞增生症弥漫性肺泡损坏，药物毒性损伤30%--50%的CMV肺炎病例的BALF细胞内有CMV转染的特征性细胞（鹰眼细胞）伴典型的核和胞浆包涵体（图6-3）。后者诊断CNV肺炎的特异性高，但是敏感性较低。2、肺泡蛋白沉积症BALF呈混浊牛奶样外观是肺泡蛋白沉淀症的特征性表现，以至于在支气管镜检查当时就被考虑之。BALF 细胞涂片在光学显微镜下表现为脏乱的背景下大量的无形细胞碎片（代表多层结构的髓磷脂样物质和板层体），特征性的非细胞性卵圆体（由表面活性物质形成的脂蛋白组成）MGG染色呈现为蓝色，PAS染色阳性，少数泡沫样巨噬细胞（图6-4）。具有这些特点及与之相应的临床及影像学表现符合，肺泡蛋白沉淀症的诊断可以确定，没有必要进行电镜检查证实之，虽然肺泡蛋白沉淀也可有淋巴细胞增加及CD4/CD8比值增加，但是无特异性。3、弥漫性肺泡出血弥漫性肺出血导致BALF中有大量游离红细胞、含有红细胞片段的巨噬细胞以及含铁血黄素沉着的巨噬细胞，使得BALF呈现血性或粉红色到橘红色样外观（图6-5）。特征性表现是随着灌洗的继续，回收的液体颜色逐渐加深。如果出血来自中心大气道，则是随着灌洗的进行，颜色逐渐变淡。依据BALF的这些特点足以诊断弥漫性肺泡出血，甚至隐性肺泡出血。急性肺泡出血发生后的BALF细胞演变过程如下，开始几小时内，BALF中有大量红细胞，巨噬细胞正常，48小时内，巨噬细胞内出现黄棕色的圆形红细胞片段，48-72小时内，巨噬细胞出现含铁血黄素，铁染色形成蓝色。含铁血黄素沉着的巨噬细胞在出血48小时后才可能出现。严重Golde评分可以对出血进行严重度分级（表6-6）。最高分是400分，正常低于20分，20-100分提示轻度出血，100-300分提示中度出血，300-400分提示严重出血。表6-6肺泡出血的Golde评分含铁血黄素评分巨噬细胞胞浆蓝染程度 0正常，无蓝色1浅蓝2胞浆呈中度蓝色，或少部分胞浆呈厚重蓝色3大部分胞浆深蓝色4胞浆均一的蓝黑*计数200-300个肺泡巨噬细胞，并按照上述方法进行含铁血黄素评分，计算100个细胞的平均分数。如果所有细胞的含铁血黄素评分都是4分，这样，最高分就是400分内源性出血形成的铁染色阳性必须与外源性铁尘吸入所致的铁沉着病相鉴别，后者的巨噬细胞内一会有圆形的红细胞片段，而是含有不规则形成的尘埃。4、嗜酸性粒细胞肺炎在嗜酸性粒细胞渗出性肺疾病，BALF细胞分类通常显示嗜酸性粒细胞大于25%。无论急性或慢性嗜酸性粒细胞肺炎，嗜酸性粒细胞的比例都在20%-90%，平均值是46%+-22%，总是高于中性粒细胞计数。淋巴细胞呈现轻到中度增加，可见少数浆细胞。Ghurg-strass综合征的BALF也表现类似的嗜酸性粒细胞增加。因此，正常的BALF细胞分类通常可以排除嗜酸性粒细胞肺炎和Ghurg-strass综合征。高比例的嗜酸性粒细胞偶见于支气管肺典霉病、 特发性肺纤维化、闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎、肺朗格汉斯细胞组织增生症、韦格纳肉芽肿的支气管哮喘。嗜酸性粒细胞肺疾病是一组疾病，BALF发现与相应的临床象征结合起来可以提供足够的诊断线索，免除很多病例对外科肺活检的需要。5、肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症因为肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症与吸烟关系明显，所以BALF显示典型的吸烟者的BALF组成，如细胞总数增加，巨噬细胞内烟粒包涵体，轻度中性粒细胞和嗜酸性粒细胞增加。特征性异常发现是肺朗格汉斯组织细胞（CD1+）增多，占BALF细胞总数的4%以上。CD1+细胞增多诊断肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症的特异性很高，但是敏感性较低，只有50%。6、慢性吸入性肺炎在反复发作的肺炎或非典型肺渗出疾病的鉴别诊断中经常需要考虑胃食管反流性吸入的可能。胃食管反流性吸入的BALF细胞分类显示淋巴细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞增加的混合性改变。苏丹染色阳性证实这些空泡的脂肪滴。这样BALF中大量的含脂质体的巨噬细胞高度提示慢性吸入引起的脂质性肺炎。7、肺尘埃沉着病BALF巨噬细胞含尘埃吞噬颗粒证实有矿物质粉尘的暴露史（图6-6）。BAL检查对于粉尘吸入导致的弥漫性肺疾病的诊断具有重要的提示作用，但是只有1/3的石棉暴露者的BALF中可以检测到石棉小体，因此BAl单独不能做出肺尘沉着病的诊断，需要与相应的影像学和（或）肺功能改变结合起来诊断肺尘埃沉着病。 （二）支气管肺泡灌洗的辅助性诊断BAL检查发现大多数ILD都表现为不同比例组成的淋巴细胞增加、中性粒细胞增加、嗜酸性粒细胞增加或混合细胞性改变。纤维化性肺疾病以中性粒细胞和（或）嗜酸性粒细胞增加为特征，肉芽肿性疾病或药物诱发肺疾病以淋巴细胞增加为特征。淋巴细胞增加伴CD4/CD&匕值降低可能提示急性外源性过敏肺泡炎、某些药物诱发肺疾病的肺疾病、硅沉着病、HIV感染和BOOP伴CD4/CD8t匕值正常可能提示结核或Hodgkin病，伴CD4/CD8t匕值增加并大于3.5则支持结节病的诊断。因此，BALF正常可以除外下列疾病，如活动性结节病、外源性过敏性肺泡炎、铍肺、嗜酸性粒细胞肺炎、肺泡蛋白沉积症及肺泡出血综合症。BALF淋巴细胞分类正常可以除外活动性结节病和外源性过敏性肺泡炎。BALF嗜酸性粒细胞正常除外嗜酸性粒细胞肺炎。尽管BAL检查对于绝大多数ILD都不具有特异性，但是BAL作为一种相对无创的诊断工具，有助于缩小鉴别诊断范围，当与临床征象、HRCT特征和肺生理功能结合起来时，即使没有肺活检，做出诊断也是可能的。表6-7和表6-8和表6-9分别列出了几种典型ILD的BALF细胞分类异常特征与CD4/CD8t匕值异常对疾病的提示意义。1、结节病90%的结节病患者4的BSL显示淋巴细胞性肺泡炎。通常活动性结节患者的淋巴细胞匕例高，高达50%，非活动性结节病患者的淋巴细胞约30%。有些胸外结节病台虹膜睫状体炎、虽然胸部影像学正常，但是BAL提示肺部累及。事实上，仅有55%勺结节病患者显示了特征性的CD4/CD&匕值增加，15%勺患者在诊断时，CD4/CD8的比值低于1.由于CD4/CD8 的比值变化很大，因此对其在结节病的诊断价值的一些争论。对于CD4/CD8比值增高对结节病的诊断的敏感性和特异性，有三个独立小组几乎得出一致的结论：虽然敏感性低，只有55%，但是特异性高达95%其中的一个研究显示CD4/CD8比值增高对结节病诊断的特异性甚至高于TBLB这样，大约50%勺结节病患者显示特征性增高的CD4/CD8比值（＞3.5）,当与相应的临床征象和典型的胸部影像异常学结合起来，就可以诊断结节病，从而可以免除这些患者的活检需要。在Lofgren综合症或结节病的急性阶段，CD4/CD8比值增高更明显，在非活动性结节病，CD4/CD8的比值常在正常范围。在进展或晚期结节病，还可以见到中性料细胞和肥大细胞增加，但是对于BALF中性粒细胞增加是否提示结节病患者病情进展，还需要进一步研究证实。2、外源性过敏性肺泡炎在各种质性肺疾病中，外源性过敏性肺泡炎是BALF中淋巴细胞增多最显著的一种疾病，淋巴细胞通常占总数的50%以上，平均50%--70%,CD4和CD8细胞计数都增加，但是以CD8增加为主，这样导致CD4/CD8比值降低。其他异常包括中性粒细胞、嗜酸细胞和肥大细胞轻度增高，浆细胞以及HLA-DW日性表达的T淋巴细胞增多。形态学异常有淋巴细胞的核皱折和胞浆增多，呈激活状态，巨噬细胞泡沫样改变。正常的BALF细胞分类或单独的中性粒细胞或嗜酸性粒细胞增加具有很大的排除意义。值得注意的是BAL不能区别疾病患者和健康的暴露者。 多数研究显示CD4/CD8比值降低，平均0.5-1.0，但是边界（1.3-1.5）或正常（2.0）或增高（＞3.5）的CD4/CD8也有报道。对CD4/CD&匕值的这种差异变化的原因还不了解，可能与疾病的表现形式（急性或慢性）、BALF距离最后一次的暴露时间等有关。如有研究报道急性一EAA的CD4/CD&匕值较慢性EAA的CD4/CD8比值高，暴露后早期（24小时内）的CD4/CD8比值最高，暴露后7-30天期间，CD4/CD&匕值最低。抗原的形式（农民肺抗原、鸟类抗原等）似乎对CD4/CD&匕值无影响。急性发作的EAA肺的中性粒细胞渗出可以持续达1周，此后，BALF细胞变为淋巴细胞增加为主。如果随访发现BALF细胞异常持续存在，提示抗原脱离不完全。一些环境抗原暴露者虽然无症状，也无影像学或肺功能异常，但是他们的血清沉淀抗体阳性，BALF显示淋巴细胞性肺泡炎。这种亚临床性肺泡炎的BALF淋巴细胞低于有症状者CD4/CD8匕值较有症状者似乎偏高。跟踪观察发现虽然淋巴细胞性肺泡炎持续存在，但没有人发展为有临床表现的农民肺。3、药物性肺炎许多药物都可以通过毒性损伤或免疫反应引起肺泡上皮损伤和肺部的间质反应性炎症。BAL检查可以显示不同形式的肺泡炎（淋巴细胞性、中性粒细胞性、嗜酸性粒细胞性或混合细胞性）以及弥漫性肺泡出血，最常见的BALF表现是淋巴细胞性肺泡炎伴明显的CD8细胞增多，与外源性过敏性肺泡炎相似。胺碘酮产生特征的泡沫样巨噬细胞，与磷脂质病相一致。这种改变也见于胺碘酮治疗， 但是没有临床肺部累及的患者。因此，如果BALF没有显示泡沫样巨噬细胞，则可以排除胺碘酮性肺炎。表6-10列出了不同药物性肺疾病的BALF改变，从中可以看出许多药物可以引起相同的BALF改变，同一种药物可以引起不同形式的病理或改变。因此，BALF对于很多药物性肺炎不具有特异性，确定诊断需要结合其他临床资料。4、特发性肺纤维化IPF是特发性间质肺炎(idiopathicinterstitialpneumonias,IIPs)中最常见的一种类型。IPF的BALF改变通常是中性粒细胞呈中度增加，占10%-20%，伴有或不伴有嗜酸性粒细胞增加，中性粒细胞增加是嗜酸性粒细胞的2倍。中性粒细胞增加见于70&-90%的IPF患者，伴嗜酸性粒细胞增加见于40%-60%的IPF患者，伴淋巴细胞增加见于10%-20%的IPF患者。由此看来，IPF的BALF表现也变化不定。不仅如此，其他许多纤维化肺疾病都可以有这种改变。因此，BALF检查对于IPF不具有特异性。但是BALF检查结果可以提示或除外其他疾病，如恶性肿瘤、嗜酸性粒细胞肺炎等。如果将BALF检查结果与相应的临床征象、影像学和肺生理功能改变特征结合起来，也可以比较明确地进行IPF诊断。因此，在ATS/ERA以及我国制定的IPF诊治指南中，BAL都被推荐为常规使用的临床辅助诊断方法。由于只有不到10%勺IPF患者在BALF检查中显示单一的 淋巴细胞显著增加，因此，当临床遇到这种情况时，必须首先排除其他以淋巴细胞增多为主的疾病，如肉芽肿性疾病、结节病、外源性过敏性肺泡炎、BOO或NSIP等。随着近年来对特发性间质性肺炎的临床-病理类型认识的不断深入，也有了少数几个关于非IPF的IIPs的BALF研究。有限的资料显示细胞型NSIP的BALF细胞分类以淋巴细胞增加为主，伴有轻度中性粒细胞和嗜酸性粒细胞增加，纤维化型NSIP的BALF细胞分类与IPF/UIP无明显差异，以中性粒细胞和嗜酸性粒细胞增加为主（表6-11）。BOO啲BALF细胞改变具有混合细胞性特点，通常是淋巴细胞增加，伴中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和肥大细胞中度增加。其他可能的异常包括泡沫样巨噬细胞，CD4/CD8比值降低和激活（HLA-DR+的T淋巴细胞增加。BOO啲嗜酸性粒细胞增高程度小于慢性嗜酸性粒细胞肺炎和BALF嗜酸性粒细胞增加，后者通常超过25%。急性间质性肺炎（AIP）则以中性粒细胞明显增加为特征，偶见淋巴细胞增加。脱屑间质性肺炎（AIP）和呼吸性细支气管炎性间质性肺疾病（RBILD）的BALF细胞分类正常，但是有很多内含烟粒包涵体的巨噬细胞。BOOP勺BALF改变与细胞型NSIP相似，淋巴细胞增多较明显，对糖皮质激素的治疗反应与预后相对较好。相比较而言，IPF 是以中性粒细胞增加伴有或不伴有嗜酸性粒细胞增加为特征，急性间质性肺炎（acuteinterstitialpneumoniaAIP）则以过度中性粒细胞增加为主，这类IIPsrBALF中淋巴细胞都不高，他们的预后也不好。1、结缔组织疾病结缔组织疾病（connectivetissuediseasesCTD的肺部改变有多种形式，包括UIP、NSIP、0P等。结缔组织疾病相关间质性肺疾病（CTD-ILP）的BALF改变也有多种形式，通常是中性粒细胞增加，伴有或不伴有嗜酸性粒细胞增加，但与IPF比较，这类疾病的淋巴细胞增加更常见。虽然CTD-ILP的BALF改变非常不特异，不具有诊断意义，但是BAL可以提示或除外其他疾病（如药物性肺毒性损伤、感染、血管炎相关的肺出血和恶性肿瘤），具有比较重要的鉴别诊断意义。另外，对于无影像学和肺功能异常证据的CTDBALF异常可能是CTD-ILP的首要提示，因此BAL可以发现CTD相关的亚临床性肺泡炎。对于有临床症状的CTD-ILP,BALF中淋巴细胞的增加提示预后好，而中性粒细胞或嗜酸细胞或嗜酸性粒细胞增加可能提示疾病进展,然而,目前还不清楚这种亚临床性肺泡炎是否需要治疗,也不清楚这种亚临床表现的中性粒细胞性肺泡炎或淋巴细胞性肺泡炎能否反映预后。（三）BAL对疾病活动性与预后评价的意义关于BAL能否评价疾病活动性一直存在争议。没有依据证 明BAL能够监测疾病过程并指导治疗。一般认为BALF中淋巴细胞增加预示对糖皮质激素有较好的反应，预后较好，如NSIP、BOOP等，中性粒细胞和（或）嗜酸性粒细胞增加预示对糖皮质激素的治疗反应差，如IPF/UIP。在结节病，虽然活动性与非活动性结节病的BALF有些不同，但是也存在相互重叠的现象，目前还没有研究显示BAL检查能够足够可靠地提示预后。总之，目前对于系列的BAL检查是否能更好地评价疾病的活动性与自然病程还不清楚，需要大规模的前瞻性研究来证实。表6-7典型ILD的BALF细胞分类细胞总数*10%巨噬细胞%淋巴细胞%中性粒细胞%结节病16+-1755+-2141+-213+-5EAA34+-2218+-1078+-102+-2IPF14+-1166+-2315+-1514+-16BOOP14+-939+-1944+-910+-13CEP18+-2227+-1822+-186+-6嗜酸性粒细胞肥大细胞浆细胞泡沫样巨噬细胞*10%%%%结节病1+-10.4+-0.5--EAA1+-10.9+-0.90.8+-0.922+-17IPF5+-50.3+-0.7-14+-13BOOP6+-81.4+-0.4-25+-10CEP44+-221+-0.90.7+-0.46+-11 表6-8BALF细胞分类特征与疾病的关系淋巴细胞增多中性粒细胞增多+-嗜酸性料细胞增多嗜酸性粒细胞增多混合性细胞增多空泡沫巨噬细胞外源性过敏性肺泡炎IPF嗜酸性粒细胞肺炎BOOPBOOP结节病急性间质性肺炎Churg-Strauss综合症非特异性间质性肺炎外源性过敏性肺炎铍肺脱屑性间质性肺炎嗜酸性粒细胞增多综合症结缔组织疾病胺碘酮肺损伤结核ARDS过敏性支气管肺曲霉菌病药物反应吸入性肺炎结缔组织疾病结缔组织疾病IPF肺尘埃沉着病药物性肺泡炎支气管肺部感染药物性肺泡炎淋巴细胞性间质性石棉沉着病支气管哮喘肺炎病毒性肺炎韦格纳肉芽肿HIV感染弥漫性泛细支气管炎淋巴瘤特发性闭塞性细支气管炎癌症淋巴管炎药物反应早期石棉沉着病硅沉着病肺泡蛋白深沉症Crohn病原发性胆汁性肝硬化表6-9BALF的CD4/CD8比值变化与疾病的关系CD4/CD8增高CD4/CD8降低CD4/CD8正常结节病外源性过敏性肺泡炎正常铍肺BOOP结核石棉沉着病HIV癌性淋巴管炎结缔组织疾病硅沉着病Hodgkin病Crohn病药物性肺泡炎表6-10药物性间质性肺疾病的BALF改变A．淋巴细胞增多a甲氨蝶呤b硫唑嘌呤C环磷酰胺d博来霉素e白消胺f长春新碱g呋喃妥因h米诺环素 I水杨酸偶氮磺胺吡啶K胺碘酮L醋丁酰心胺M阿替洛尔N塞利洛尔O普萘洛尔P氟卡尼Q苯妥因R尼鲁米特B中性粒细胞增多a博来霉素b白消胺c米诺环素d胺碘酮C嗜酸性粒细胞增多a博来霉素b呋喃妥因c复方增效磺胺d青霉素e水杨酸偶氮磺胺吡啶f阿莫西林g四环素h乙胺嘧啶—氨苯风复合剂I米诺环素J左旋色氨酸D出血aD-青霉胺b两性霉素c细胞毒性药物E细胞毒性反应a博来霉素b甲氨蝶呤c环磷酰胺白消胺e亚硝基脲 表6-11特发性间质性肺炎的BALF细胞学特点特发性NSIP细胞型纤维化型合计特发性BOOPIPF/UIP细胞总数*10/ML3.17+-2.655.89+-9.844.41+-6.863.52+-2.541.87+-0.87巨噬细胞%51.8+-20.642.3+-27.347.4+-5.245.5+-7.183.1+-14.7淋巴细胞%40.0+-19.234.3+-27.337.3+-5.244.4+-7.37.2+-7.4中性粒细胞%2.5+-3.913.9+-18.48.0+-2.86.4+-3.75.9+-9.8嗜酸几天粒细胞%5.7+-12.75.4+-7.45.5+-7.12.2+-3.13.3+-5.1CD4/CD80.3+-0.171.2+-1.630.63+-1.080.97+-1.351.65+-1.71