泛耐药菌

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泛耐药菌的预防与治疗王芳芳

1泛耐药菌泛耐药菌(panresistantbacteria)是指对除黏菌素外的所有临床上可获得抗生素均耐药的非发酵菌,包括假单胞菌属、不动杆菌属、窄食单胞菌属等。新的超广谱β-内酰胺酶及碳青霉烯酶的大量使用导致泛耐药菌逐渐增多。

2特点非发酵菌是指一大群不发酵葡萄糖或仅以氧化形式利用葡萄糖的需氧或兼性厌氧、无芽胞革兰阴性杆菌,广泛存在于自然界的土壤、水、物体表面、空气中,大多为条件致病菌,常引起机会性感染。

3铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌是非发酵革兰阴性杆菌中毒力最强者,是住院患者特别是危重患者最常见的定植及感染菌。2002～2006年美国进行的耐药监测显示大约16%临床分离的铜绿假单胞菌(pseudomonasaeruginosa)表现为对至少3种以上的主要抗铜绿假单胞菌药物(阿米卡星、头孢他啶、环丙沙星、庆大霉素、亚胺培南、哌拉西林)耐药,1%对所有的抗生素耐药。

4铜绿假单胞菌2008年~2009年深圳市第六人民医院进行铜绿假单胞菌耐药性分析，共分离538株铜绿假单胞菌，对阿米卡星和哌拉西林／他唑巴坦较为敏感，耐药率分别为18.40%和27.7O%；而对亚胺培南、美罗培南、头孢他啶及环丙沙星的耐药率较高，分别为69.52%、56.88%、45.91%和56.88%。检出泛耐药铜绿假单胞菌28株占5.20%。

5鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌(acinetobacterbaumannii)在既往接受抗生素治疗的危重感染患者中较常见,在非发酵革兰阴性杆菌中居于第2位。鲍氏不动杆菌在健康人群中其定植率>40%,而在住院患者中其定植率为75%。可在大多数环境表面存活较长时间,因此,可定植于所有实体表面,包括各种医疗设备、空调、湿化装置等。纽约最近一次暴发流行显示12%的鲍曼不动杆菌对所有抗生素耐药。深圳市第二人民医院2005年~20007年对鲍曼不动杆菌进行分析统计，全耐药、高耐药、泛耐药不动杆菌占15.6%。

6鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌的耐药机制极为复杂，该耐药株均产生多种β内酰胺酶：OXA一23碳青霉烯酶或IMP一8型金属酶、PER一1型ESBILs、质粒介导的AmpC酶和TEM1酶等。整合子含有携带氨基糖苷类抗生素、利福平、氯霉素的修饰酶。此外并可有外膜孔蛋白多个通道的缺失。以上多种因素共同介导多重耐药性或泛耐药性。

7嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌(stenotrophomonasmaltophilia)感染多见于免疫抑制宿主或全身衰竭的患者,且感染发生率逐年升高，列第3位。嗜麦芽窄食单胞菌对临床常用的多种抗生素天然耐药,并且出现高水平耐药的泛耐药株。嗜麦芽窄食单胞菌可产生许多诱导酶如L1锌指依赖的碳青霉烯酶及L2头孢菌素酶,可水解碳青霉烯及头孢菌素类抗生素。同时细菌外膜孔通道的改变及外排机制均可导致多重耐药的发生。

8嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌感染多数是在使用碳青酶烯类后被选择出来,其处理首先是停用此类药物。甲氧苄啶-磺胺甲恶唑(TMP-SMZ)可用于治疗嗜麦芽窄食单胞菌引起的感染,然而最近几年重症监护病房亦出现TMP-SMZ耐药的嗜麦芽窄食单胞菌。

9CHINET细菌耐药性监测2008年中国CHINET细菌耐药性监测，收集北京上海武汉等地多家医院临床菌株共36216株，不发酵革兰阴性杆菌10319株，占28.49%，各地区泛耐药菌的比率波动在0.6%~10.9%之间。

10危害由于对这些泛耐药病原体可以采取的手段有限,泛耐药菌的出现几乎成为一种灾难。泛耐药菌在医院特别是重症监护室(ICU)中的暴发流行时有报道,因此如何控制、减少及治疗泛耐药菌感染就成为临床关注的重要问题。

11药物选择

12多粘菌素由于耐多药革兰阴性菌院内感染在全世界广泛流行，目前尚无新的针对性抗菌药物被研发，所以多粘菌素B又被应用于临床。铜绿假单胞菌和鲍氏不动杆菌，包括大部分泛耐药的菌株对其高度敏感，嗜麦芽寡养单胞菌部分菌株对其耐药多黏菌素的毒性主要体现在肾毒性、神经毒性及过敏反应。多黏菌素主要有两种剂型:甲磺酸黏菌素钠及硫酸黏菌素,后者的毒性要高于前者。

13多粘菌素肾功能正常患者静脉注射多粘菌素B的推荐剂量为1．5～2．5mg·kg～·d～，分2次给予，每次滴注1h，或持续静脉滴注。肾功能受损的患者，建议减少每日给药剂量，延长给药间隔。由于资料缺乏，对于不同患者群体，需要更多药代动力学研究和临床研究的结果才可能得到多粘菌素B的准确推荐剂量。

14酶抑制剂β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦对鲍曼不动杆菌有内源性抗菌活性,药敏实验显示敏感性达66.15%～100%。且这种药物活性与抑制剂的浓度有关而并非与抑制剂和β-内酰胺酶的比例有关,表明其抗菌活性并非因其对β-内酰胺酶的抑制作用。回顾性研究结果显示与亚胺培南治疗耐药病原体感染疗效差异无显著性意义。

15联合用药对现有药物联合应用改善其抗菌活性也成为临床研究的目标之一。有研究联合多黏菌素及利福平治疗泛耐药铜绿假单胞菌感染的报道,结果显示,所有4例临床感染患者均成功治愈。多黏菌素作用于细菌细胞壁通过结合细胞壁脂质引起细胞溶解,可能利于利福平或其他抗生素进入细菌内,对于难治愈的泛耐药铜绿假单胞菌感染有一定作用。

16联合用药另有体外实验表明,联合多黏菌素、利福平或亚胺培南对多重耐药鲍曼不动杆菌有较好杀菌活性(8株中7株有效),联合治疗还可阻止抗生素耐药的出现。对于单药治疗耐药的危重感染患者可改善治疗结果。联合治疗的疗效尚有待于进一步动物实验及更大样本的临床实验证实。

17新的尝试替加环素(tigecycline)属甘氨酰环素类(glycylcy2cline),抗菌谱广,对肠杆菌及非发酵菌等革兰阴性杆菌有良好杀菌活性,对于多重耐药菌感染常能取得满意疗效,目前正进行Ⅲ级临床试验中。主要不良反应为恶心、呕吐、腹痛及肝功能异常。

18新的尝试CHINET研究结果显示，米诺环素对嗜麦芽窄食单胞菌和伯克霍尔德菌有良好抗菌活性，敏感率均>90%。建议米诺环素用于嗜麦芽窄食单胞菌的治疗。

19运用感染控制措施及抗生素干预策略,有效减少泛耐药株出现。

20抗生素干预措施限制头孢菌素类抗生素的应用可减少头孢菌素-头霉素-碳青霉烯对革兰阴性杆菌的耐药。监测抗生素的使用及在发展成耐药之前限制3、4代头孢菌素过量使用可阻止碳青霉烯耐药的发生。同时对于3代头孢菌素耐药的革兰阴性杆菌感染避免过多使用碳青霉烯类药物,严重后果之一是使对碳青霉烯耐药的铜绿假单胞菌出现。

21感染的控制措施感染的控制措施包括研究更综合的方法发现多重耐药的病原体及监测干预措施。对临床出现的病原体进行耐药监测,尽早发现多重耐药株甚至泛耐药株是非常重要的措施。纽约皇后医院进行的如何降低甚至消除亚胺培南耐药的临床研究中,采取了一系列有效的干预措施,包括每天监测所有临床分离耐药菌株的药物敏感性;强调接触预防以减少耐药菌株的传播;应用多黏菌素B进行局部定植菌的脱污染(包括吸入治疗肺部定植菌);监测医务人员、医疗设备及环境的污染;应用分子生物学方法明确耐药株的分子特点;坚持不懈对医务人员进行教育等。通过这些教育措施加上限制亚胺培南的使用、对所选患者应用阿莫西林-舒巴坦治疗、使用多黏菌素B进行伤口消毒等措施使该医院未发生亚胺培南耐药的鲍曼不动杆菌感染的时间超过5年。

22预防许多研究表明,多重耐药革兰阴性杆菌的定植是发生真正感染的重要原因,其储存库和感染源主要是医院环境和物件以及住院患者,主要传播途径为接触传播。并且研究发现某病房内暴发流行的耐药菌均为染色体单克隆型,表明是人为传播所致。因此,通过适当的洗手、无菌手套、消毒洗手液等措施有效预防泛耐药菌感染,对于已有泛耐药株出现的病房要采用标准的防止耐药措施及隔离措施。对于临床诊断一旦建立甚至仅属于高度可疑肺部感染的患者,应及早开始经验性治疗,要覆盖肺炎类型中所有可能的病原体,如VAP的最初经验性治疗的抗生素方案应覆盖铜绿假单胞菌、不动杆菌及耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。经验治疗时选择最强效的抗生素也能明显减少耐药菌的出现。

23谢谢