无菌工艺模拟试验

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1、无菌工艺模拟试验山东丹红制药有限公司王臣臣2016年4月1无菌工艺模拟试验：ProcessSimulationTesting（PST）采用微生物培养基替代产品对无菌工艺进行评估的验证技术。此模拟工艺称之为“培养基灌装”或“培养基模拟灌装试验”。挑战试验？非最终灭菌的无菌生产工艺必须进行，最终灭菌工艺没有强制要求。2培养基模拟灌装意味着什么？3什么是无菌?理论上：无菌＝没有任何活的微生物实际上：我们无法证明产品中没有活微生物存在无菌检查的局限性？4培养基模拟灌装试验就是一个非常特殊的生产，每个产品都是取样的样品。即批量即取样量。培养基模拟

2、灌装可认为是全部的无菌检查，更能体现污染率问题。5验证无菌生产工艺，对无菌工艺过程无菌保证水平的综合评估（设备、人员、操作、灭菌过程、环境…）即使所有与产品无菌性有关的设备部件、容器及原料都经过有效的灭菌处理，但当这些生产要素在实际工艺条件下组合在一起时，仍有可能因各种原因导致产品被污染，无菌性不能得到保证，因此对于无菌工艺无菌性的评估验证必须从工艺整体考虑对无菌操作人员进行资格确认确认进行重大变更后对无菌工艺的影响作为问题调查的手段6首次验证：每班次连续进行3次合格试验非首次验证：每半年每班次进行一次，每次至少一批所有日常操

3、作人员每年必须参加一次成功的培养基灌装试验7偏差调查时当发生偏差时，可以用培养基灌装来评估已生产批次的风险，如环境监控结果或趋势异常或最终产品无菌检查出现污染结果时，可通过培养基模拟灌装来验证工艺是否仍然受控。但需要注意，即使为了评估偏差情况而设计的培养基灌装结果符合要求，也不能因此将偏差或引起偏差的行为（带来风险）看作正常操作。8影响无菌灌装过程中无菌保证水平的重大变更需要进行培养基灌装，以评估整个工艺过程的无菌保证能力变化。设备或设施的改进：如灌装层流改造、容器胶塞系统变更、终端无菌过滤器位置改变生产线配置的变更人员的重要变

4、动停机时间的延长……9培养基灌装的数量应满足可以准确模拟正常生产操作的要求，足以保证评价的有效性。过程干扰动作人员配备水平换班更衣灌装时间10批量还应基于具体工艺的污染风险批量较小的产品，培养基灌装的数量应当至少等于产品的批量批次量<5000瓶，全批量批次量>5000瓶，通常5000～10000瓶手工灌装VS隔离器无菌生产工艺跨班次生产，大批量生产11原辅料称量、配制西林瓶清洗灭菌除菌过滤所有无菌工艺的组合及影响无菌的所有灌装器具清洗灭菌操作无菌服、无菌手套灌封消毒液除菌过滤半压塞胶塞清洗灭菌冻干、全压塞包装轧盖灯检

5、12同一生产线生产不同大小容器的灌装：最大规格和最小规格进行，除非其他不同规格容器的灌装工艺有很大差别首次验证：两次最大规格+一次最小规格周期性验证：每半年轮换，每次挑战一个规格13模拟灌装的时间点：厂房、生产设备确认已完成公用系统，如空调系统、水系统、压缩空气系统，确认已完成工艺验证之前141.培养基的选择应当根据产品的剂型、培养基的选择性、澄清度、浓度和灭菌的适用性选择培养基一般情况下，支持菌谱范围要宽：革兰氏阳性菌、阴性菌、酵母菌和霉菌的生长，通常选择TSB（胰酪大豆胨液体培养基）特殊情况下，厌氧培养基（如硫乙醇酸盐

6、液体培养基）促生长试验：•标准菌•环境分离菌152.灌装量不必和实际生产时完全一样容器大小和装量应能足够微生物生长和便于观察一般25～40%保证灌装后采用翻转等方式培养基可充分接触到内壁灌装容器应易观察（清晰透明或类似物理性质的容器）16B1B23.人员B3进入B级区人员：包括操作人员、QC、维修人员等B4连续3次更衣确认合格，且在有效期内B5所有实际生产中将在关键区域进行操作的人员应参加B6B7每次的培养基灌装培训B9B8•无菌操作•洁净室行为规范B10B11•培养基灌装方案174.最差条件挑战“最差条件”——培养基灌装

7、的关键、根本原则并非极端条件，而是工艺范围内最差条件（工艺允许的苛刻条件）不包括由于偏差引起的超出工艺要求的特殊情况18模拟工艺允许的最长时限培养基配制到除菌过滤最长时限，过滤后储存在储罐中的时间挑战最长工艺允许时间培养基灭菌方式其他操作按实际模拟，如取样、完整性测试等使用实际生产的管路和设备培养基除菌过滤前后微生物限度除菌过滤器最大压差和最多使用次数无菌服、内包材灭菌后最长放置时间19无菌部件，如灌注系统：灌针、陶瓷泵、硅胶管等灭菌后的最长储存时限最长允许灌装时间：对于非常大的批量或较长的生产过程，通常使用一些空白样

8、品（空的或者灌水）以维持模拟试验如果某些做法会带来污染的风险，则不允的动态环境。许用培养基灌封的结果为它的不合理性进洁净区环境清洁消毒或灭菌周期的最后阶段行辩护。