th17细胞的分化调控因素及在自身免疫性疾病中的作用

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1、Th17细胞的分化调控因素及在自身免疫性疾病中的作用【关键词】CD4阳性T淋巴细胞;辅助T细胞-17亚群;IL-17细胞因子;细胞分化　　[Abstract]Th17cells，aclassofCD4+Tcellsubsetsisattractedportantroleofpathologicalprocesses，suchaspsoriasis，rheumatoidarthritisandtransplantrejection.Asreported，IL-6,IL-21,IL-23,TGF-β,HIF，RA，an

2、dotherrelationalcytokinesinvolvedinthedifferentiateofinternalTh17cellshavealreadybeenidentified.TH17subsetsandcytokineslikeIL-17，IL-22，hasdiversifiedreceptors.Thesecytokineshavealsobeenreportedtoplaysgeneralrolesinreleaseofpro-inflammatorycytokineandgranulocyt

3、esraised.InvestigationsonthedifferentiationofTh17anditssecretionofcytokinesmunediseasesandtransplantrejection.　　[Keyphocytes;helpT-lymphocytes17;tinterleukin-17;celldifferentiation　　1Th17细胞分化的调控　　Th17和iTreg同Th1/Th2细胞亚群一样，是从共同的初始T细胞分化而来的。初始T细胞在TCR通路和细胞因子(主要是IL-

4、6、TGF-β)双通路的刺激下开始向Th-17亚群分化[1]，随后IL-21(主要由旁分泌和自分泌途径产生)促进Th-17细胞亚群增殖，IL-23则维持Th17亚群的活性并促使其分泌IL-17[2]产生促炎症反应。　　1.1IL-6和IL-21对Th17亚群分化的作用IL-6是最早发现的可诱导Th17分化并且作用最显著的细胞因子，IL-6分泌过剩可导致包括多发性硬化症(MS)、类风湿性关节炎(RA)在内的多种与Th17密切相关的自身免疫性疾病[3]，而在实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)和胶原诱导性关节炎(CIA)

5、等跟Th17密切相关的自身免疫性疾病模型中，IL-6基因敲除的老鼠的反应较野生型老鼠明显耐受，并且体内增生的Th17细胞较野生型明显减少[4，5]。IL-6是一种能由多种细胞产生的多效能的细胞因子，最初是作为B细胞分化因子而确定的，它可以由DC细胞、巨噬细胞、单核细胞、肝细胞或者活化的T细胞亚群分泌，在调节免疫反应、造血、急性排斥反应、炎症和骨髓肿瘤生长等方面发挥着重要作用[6]。幼稚T细胞表达的IL-6受体由IL-6R(IL-6receptor)和gp130两部分构成，当细胞膜外的IL-6R与IL-6结合，位于膜

6、内gp130的均二聚作用被活化，并表达络氨酸磷酸激酶的活性，可以活化包括MAPK通路、SHP-2通路在内的多条信号通路，并最终导致JAK/STAT通路的活化，RORtγ则通过STAT3通路和其他通路的共同作用而被激活[6，7]。IL-6在Treg细胞与Th17细胞分化的平衡中扮演着非常重要的角色。在使用由LPS激活的DC细胞和TGF-β诱导Th17细胞分化的试验中，加入IL-6的抗体，可以导致Th17细胞亚群的分化完全停止。而相对的，使用高剂量IL-6的培养实验中，可以明显观察到幼稚T细胞中TGF-β介导的Foxp

7、3基因表达降低和IL-17分泌的增加[1]。IL-6缺陷老鼠也明显表现出Th17细胞数量减少和Treg细胞的增加[3]。然而，在IL-6基因敲除小鼠模型的病程发展过程中，伴随着Treg细胞的减少，Th-17细胞亚群开始占优势，并且病症开始逐渐加重。这提示除了IL-6可能还有另一种细胞因子调控着Th17亚群,目前认为是IL-21。IL-21是一种主要由活化T细胞和NKT细胞产生的细胞因子，属于IL-2家族，它们共用一条γ链，并在NK细胞的分化、B细胞活化和免疫球蛋白亚型转换中发挥着重要作用。IL-21可以由Th17细

8、胞自身来大量分泌，作用于Th-17细胞的IL-6通过激动STAT3通路可以促使IL-21的自分泌。IL-21与TGF-β共同作用，使细胞分化向Th-17亚群偏移[8]。因此类似Th1、Th2亚群既分泌INFγ、IL-4，分化又能受其正调控并抑制另一亚群，IL-21很可能是Th-17自体信号放大环路的关键因子。但同时有研究发现，在IL21R(-/-)和IL21