抗深部真菌感染药物的研究进展及临床评价

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1、抗深部真菌感染药物的研究进展及临床评价【关键词】抗深部真菌感染药物研究进展临床评价近年来，由于广谱抗生素、肾上腺皮质激素、抗肿瘤药、免疫抑制剂等的广泛应用和侵袭性操作的开展，导致菌群失凋和机体对真菌的抵抗力降低，致使深部真菌病的发病率日趋增高，且真菌耐药菌株也不断增多，所以研发新型抗真菌药物及探索合理的抗真菌治疗方案引起了关注，现就有关抗深部真菌药的研究进展及合理应用综述如下。　　1多烯类抗真菌药该类药物具有广谱抗真菌作用，为杀菌剂。　　1.1两性霉素B（amphotericinB）及其脂类制剂两性霉素B一

2、直是治疗深部真菌感染的重要药物，但其肾毒性大、不良反应多（如静脉给药后寒颤、高热等即时反应以及贫血、低血钾等），限制了该药的广泛应用。为克服上述缺点，已先后研制了三种含脂类制剂，即两性霉素B硫酸胆甾醇酯（amphotericinBcolloidaldispersion，ABCD）、两性毒素B脂质体复合物（amphotericinBlipidplex，ABLC）和两性霉素B脂质体（liposomalamphotericinB，LAmB）。ABCD、ABLC、LAmB的抗菌谱和抗菌作用与常规制剂相同，但因它

3、们多分布在网状内皮组织丰富的器官（如肝、脾、肺组织中），减少了在肾组织中的分布，故降低了肾毒性。ABCD对曲霉病、念珠菌病、毛霉菌病的有效率分别为49%、70%、67%；ABLC对曲霉病、念珠菌病、镰刀菌病的有效率分别为42%、67%、82%；LAmB对的曲霉病、念珠菌病的有效率分别为66%、81%［1］。LAmB可作为HIV患者播散性组织胞浆菌病和隐球菌病的一线用药，可作为粒细胞减少伴持续高热患者经验性抗真菌治疗及侵袭性霉菌感染的二线用药；当可疑或已确诊接合菌病时，可使用大剂量的LAmB［10mg/

4、(kg·d)］，该药还用于内脏和皮肤利什曼原虫感染［2］。由于有动物实验显示LAmB肺内药物浓度在MIC以上可持续1周，在肾脏及脾脏可持续6周［3］，故有人提出新的给药方法，分别在1、3、6d给予10mg/kg、5mg/kg、5mg/kg治疗剂量，结果证明与3mg/（kg·d）治疗剂量有相同疗效。最新实验研究指出，在严重深部真菌感染患者的治疗中，LAmB大剂量［开始给予15mg/(kg·d)，3～4d后改为3mg/kg直到治疗结束］比常规剂量显著降低病死率，并且安全耐受，因此在真菌感染者，尤其合并有肿瘤

5、和免疫缺陷等的患者早期应用大剂量［10～15mg/（kg·d）］逐渐被认可，但大剂量的持续时间仍需进一步探讨［4］。　　有研究发现两性霉素B包含多种形式的多烯复合物，去除不同的组份制备成高纯度的两性霉素B（highpurityAmB，AmBHP），在感染念珠菌的小鼠模型上证明其疗效与两性霉素B常规制剂及脂类制剂相似，毒性更弱［5］，但有待于进一步研究。　　1.2制霉菌素（nystatin）及其脂质体口服胃肠道不吸收，注射用药肾毒性大，临床上仅限于局部应用，治疗口咽部、胃肠道及阴道真菌感染，为霉菌性肠炎的首选

6、药物。目前研制了脂质体制霉菌素注射剂（liposomalnystatin，LNys），该药在降低肾毒性的同时仍保留抗菌活性，鉴于其多分布于肾组织，对治疗泌尿系统真菌感染可能有优势。临床上采用4mg/(kg·d)治疗两性霉素B不能耐受或者顽固的侵袭性曲霉菌病已取得较好的疗效［6］。动物实验显示，在该药中加入免疫调节剂促吞噬肽，可增强制霉菌素的稳定性，延长血清持续时间，更有效的清除真菌［7］。　　2吡咯类抗真菌药吡咯类抗真菌药包括咪唑类（imidazoles）和三唑类（triazole）。咪唑类中有酮康唑、

7、克霉唑、咪康唑、益康唑等，后三者口服吸收差，治疗深部真菌感染疗效差，不良反应多见，目前仅作为局部用药，用于浅表真菌感染或皮肤粘膜念珠菌感染。　　2.1第一代三唑类抗真菌药：氟康唑和伊曲康唑三唑类以氟康唑临床应用最为广泛，是全身白色念珠菌感染的首选药物，常作为高危患者预防用药。但有报告提示我们预防应用氟康唑可能会导致多种药物的不敏感，进而影响治疗效果［8］。　　伊曲康唑对真菌的抗菌谱较氟康唑广，对多数曲霉和酵母菌有较好的体外抗菌活性。但胶囊剂口服吸收率差，而其口服液及注射液，以羟丙基环糊精为助溶剂，生物利用度

8、明显提高，适用于系统性真菌病。目前研究将由油类及表面活性物质组成的自乳化药物传递系统加入口服制剂中，可大大改善伊曲康唑水溶性及口服吸收率，有望成为一种口服新剂型［9］。注射液和口服液序贯疗法可用于确诊及拟诊侵袭性真菌感染的治疗［10］、粒细胞减低伴发热患者经验治疗［11］。不论注射给药还是口服给药，尿液或脑脊液中均无原形药物，故本药不宜用于治疗尿路和中枢神经系统感染。　　2.2第二代三唑类抗真菌药　　　　近年来氟