抗乙型肝炎病毒非核苷类药物的研究进展

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1、抗乙型肝炎病毒非核苷类药物的研究进展【关键词】抗乙型肝炎病毒非核苷类药物乙型病毒性肝炎是由乙型肝炎病毒(HepatitisBvirus，HBV)感染引起的一种常见的世界性传染疾病。HBV一直严重危害人类健康，至今仍是世界性的医学难题。全世界大约有20亿乙型肝炎病毒(HepatitisBvirus，HBV)感染者，每年由于HBV感染而死亡的人数达100万［1］。目前，临床上应用的干扰素和核苷类抗HBV药物虽然在治疗乙肝病毒的过程中取得了一定的疗效，但免疫调节剂的低应答率和核苷类似药物耐药性病毒株的出现以

2、及停药反弹等因素使其应用受到了限制。非核苷类化合物种类繁多，结构不一［2］，抗HBV的作用机制不同于核苷类药物，且有许多具有较好的抗HBV活性。因此近年来，非核苷类抗HBV药物的研究已引起广泛关注，本文对它们的最新研究进展作一简单综述。1焦磷酸类似物膦甲酸钠是最常用的焦磷酸类似物。它是特异性DNA聚合酶的非竞争性抑制剂，对人类巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、EB病毒等均有抑制作用。膦甲酸钠能直接作用于核酸聚合酶的焦磷酸结合部位，抑制病毒特异DNA多聚酶和逆转录酶。有研究者给21例乙肝患者注射国产膦甲酸钠，每

3、天4.8g，分两次(每次间隔6h)静滴，注射前后同步检测HBV复制指标。治疗结束后HBeAg和HBV-DNA转阴率分别为35.2％和33.3％［3］。2γ-联苯双酯γ-联苯双酯(γ-DDB，4,4’-二甲氧基-5,6,5’,6’-双亚甲二氧基-2,2’-二羧酸甲酯联苯)为我国首创治疗慢性肝炎的药物。尽管该化合物有口服吸收率低的缺点，但活性很好。γ-联苯双酯具有肝脏保护作用，能使肝脏免受四氯化碳，D-半乳糖氨引起的肝损伤，降低血清GPT(谷氨酸丙酮酸转氨酶)和GOT(谷氨酸草酰乙酸转氨酶)，增强肝脏解毒

4、功能。初步试验表明［4］，单酯化合物较双酯化合物活性更强。3苯丙氨衍生物文献报道苯丙氨衍生物(E)-N-(1-溴-1-(2-甲氧苯基)-3-氧代-3-(哌啶-1-基)丙-1-烯-2-基)-4-硝基。苯甲酰胺(EC50=2.4μmol·L-1)对原生型和耐拉米夫定的HBV变种有较好的抑制作用。推断其通过抑制带有病毒壳体蛋白信息的RNA合成而发挥抗HBV作用［5］。42,5-吡啶羧酸衍生物Lee［6］等在非核苷类HIV逆转录酶抑制剂的研究基础上开发了一类新型HBV逆转录酶抑制剂，其中2,5-吡啶羧酸衍生物

5、N-(1-羟基-2-甲基丙基-2-基)-6-(4-(3-(异丁基氨基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧基)烟酰胺（IC50<0.01μmol·L-1，CC50>100μmol·L-1)的活性和选择性均优于核苷类似物。51,3,4-噁二唑类化合物早期研究表明，1,3,4-噁二唑类化合物具有抗RNA病毒的活性，可通过结合在微小核糖核酸病毒表面的疏水口袋上来抑制病毒附着到细胞上，并且抑制病毒的脱壳过程。之后，Tan等［7］合成了一系列此类化合物，并对其抗HBV活性和毒性进行了评价。发现化合物2-(2-

6、(4-苯基哌嗪-1-基)乙基硫代)-5-(1-(苯磺酰基)丙基)-1,3,4-噁二唑(EC50=1.63μmol·L-1，CC50>40μmol·L-1)具有良好的抗HBV活性，实验结果表明在病毒的增殖过程中该化合物并未改变病毒的转录，而细胞内病毒粒子却显著减少，推断其抗HBV活性可能作用于病毒转录后的某个过程。6苯并咪唑类化合物Li等筛选出化合物2-(2-(1-(4-硝基苯磺酰基)-1H-［d］苯并咪-2-基)乙基)-2H-茚-1,3-二酮［8］(IC50=14.2μmol·L-1，CC50=

7、200μmol·L-1)和化合物N-(2-氨基-1-(异丙磺酰基)-1H-［d］苯并脒-6-基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺［9］(IC50=4μmol·L-1，SI=27)均具有一定的抗HBV活性，分别以它们为先导化合物，合成了一系列具有苯并咪唑结构的化合物，并进行了抗HBV活性和毒性评价，在其中寻找到了一些活性更好且毒性更小的化合物，它们的结构与已知抗HBV化合物的结构差异很大，其具体作用机制的研究还在进行中。75-羟基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯类化合物研究表明，5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯类

8、化合物具有抗病毒作用，此外还可以提高免疫力。Zhao等［10］以Arbidol为先导化合物，合成了一系列此类化合物，并以HBV感染的HepG2.2.15细胞株对它们的抗HBV活性和毒性进行了评价。发现化合物5-羟基-1-甲基-2-((2-甲基呋喃-3-磺酰基)甲基)-4-(吡咯烷-1-甲基)-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(IC50=1.52mg·L-1，TC50=14.26mg·L-1，SI=9.38)具有很好的抗HBV活性和治疗指数，其活性是拉米夫定(IC