基于mapk信号转导网络的建模研究与弹性分析

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1、大连理工大学硕士学位论文MAPK信号转导网络的建模研究与弹性分析姓名：韩勇申请学位级别：硕士专业：化学工艺指导教师：张述伟;李燕20090601大连理工大学硕十学位论文摘要丝裂原活化蛋白激酶(mitogen．activatedproteinkinases，MAPK)信号转导通路是生物体内最重要的信号通路之一，是信号从细胞表面传导到细胞核内部的重要传递者。其中，Ras瓜a洲E科ERK信号转导通路是目前最重要和被广泛研究的信号转导通路。人类的许多疾病如：癌症、免疫疾病、炎症等的发生和调控都与MAPK的表达量或活性的

2、异常紧密相关。所以研究信号转导网络的内在激活机制，对于相关疾病的预防和治疗有着积极的作用。本文通过建立两个ERK信号转导网络数学模型，研究和分析了ERK信号转导网络的内在作用机制。本文的工作主要有以下几方面：1．首先构建了一个表皮生长因子受体(EGFR)激活的ERK信号转导网络的数学模型，经过模拟结果和实验结果的对比，证明了该模型的正确性。2．ERK信号转导网络中包括了三条通道(1、II、III)，这三条通道共同控制着下游蛋白的激活。模拟结果发现：通道I被切断后，ERK的激活类型由正常情况下的短暂型激活转变成持

3、续型激活；切断其它两条通道(通道II、III)ERK的激活类型和强度都没有明显的变化。因此，通道I对下游ERK信号转导途径的影响较为显著，是关键的影响因素；通道Il和III对ERK的激活影响非常小。3．在通道I中，两个连接蛋白(Grb2、Sos)共同影响Ras的表达。而且两个蛋白同时参与多个反应，我们分析了这两个蛋白参与的反应，发现R21和R22两个反应异常，则Ras的激活类型将由短暂型激活变为持续型激活，这两个反应异常都可能引发细胞的病变，有望成为治疗疾病的靶点。4．在本模型中，分析了表皮生长因子受体和GAP

4、对Ras激活的影响。结果表明较高的EGFR浓度和较低的GAP浓度都将改变Ras激活的类型，使Ras激活出现异常，从而引发细胞增殖能力的增强，使细胞发生癌变。所以EGFR和GAP对ERK信号转导网络有重要作用。5．对本模型中的42个酶动力学方程和40个组分做代谢控制分析，结果发现R16、R32和R42三个反应对于整个ERK信号转导网络的稳定状态信号的影响最大，这三个反应的微小变化都会对整个网络信号的传递和强度产生巨大的影响，所以这三个反应应当成为我们今后实验研究的重点。6．构建了一个包含三个反馈回路的ERK信号转

5、导网络的模型。研究发现：ERKPP的正反馈和负反馈对Raf、MEK激活型式有重要影响，它的存在可以稳定信号的振荡。若这三条反馈回路出现异常，则MEK磷酸化激活型式将变为持续型，ERK信号转导将出现异常。MAPK信号转导网络的建模研究与弹性分析总之，本文利用在复杂系统水平上所获得的实验信息，建立了两个ERK信号转导的数学模型，同时进行模拟分析，这对于理解这些复杂行为是极其有利的，尤其有助于我们更加清楚地理解ERIC信号转导网络的内在作用机制和相关疾病，如肿瘤的可能发生机理，为肿瘤的靶向治疗提供了一种新思路，同时对

6、生物细胞实验的设计和理论研究有一定的指导作用。关键词：ERK信号转导网络；计算机模型；代谢控制分析；反馈回路；肿瘤大连理T人学硕士学位论文ModelingandElasticityAnalysisoftheMAPKSignalTransductionNetworkAbstractThemitogen-activatedproteinkinases(MAPK)signaltransductionpathwayisoneoftheimportantsignalingpathwaysinvivo，asamaintra

7、nsmittertransiocatingsignalsfromthecytoplasmtothenucleus．AmongtheMAPKfamily，theRas／Raf／MEK／ERKsignalingpathwayisespeciallyessentialwhichisthemostimportantpathwayandhasbeenwidelystudiedinmolecularsignalnetwork．Occuranceandregulationofmanydiseasesofhuman，sucha

8、sthecancer，theimmunediseaseandinflammationiscloselyralatedwiththeexpressionandabnormalactivationofMAPK．Soitispositivelysignificantfortheprevetionandtherepyofrelatantdiseasestoresearchoninternala